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267 TRABAJO PRÁCTICO N° 13 I. Conceptos básicos de fisiología renal. II. Función de la nefrona. III. Trastornos de la función renal. IV. Examen fisicoquímico de muestras de orina. V. Efecto de diversas situaciones sobre la función renal. VI. Problemas de aplicación. 268 OBJETIVOS 1. Enumerar los principales procesos renales, localizándolos en los diferentes segmentos de las nefronas. Localizar cada estructura como cortical o medular. 2. Ilustrar el papel de los riñones en la regulación de la composición del medio interno. 3. Analizar el efecto de diversas situaciones funcionales sobre la actividad de la función renal. 4. Explicar por qué en un sujeto sano los valores fisiológicos se refieren a orina de 24 horas, mientras que en una persona portadora de sonda vesical los valores se refieren a la excreción en cada hora. 5. A partir de los datos de un análisis bioquímico de orina, distinguir si los valores de los siguientes parámetros están dentro o fuera del rango de normalidad, identificando el proceso renal o el mecanismo para su regulación que pueda estar alterado: a. Diuresis. b. Presencia de células. c. Albúmina. d. Glucosa. e. Sodio, cloruro y potasio. f. Bicarbonato. g. Calcio y fosfato. h. pH urinario. i. Urea y Creatinina. k. Osmolalidad urinaria y Densidad urinaria. 6. A partir de un conjunto de valores para la diuresis y las concentraciones plasmática y urinaria de las sustancias pertinentes, calcular los siguientes aclaramientos, evaluando si la función renal es normal e identificando los procesos renales y sus mecanismos de regulación que estén implicados: a. Aclaramientos de inulina y creatinina. b. Aclaramiento de PAH. c. Aclaramiento osmolar, agua libre y ligada. 7. Relacionar el balance de agua y de sodio con la presión arterial, el hematocrito, la osmolalidad plasmática y urinaria y las concentraciones plasmática y urinaria de sodio, y de potasio. 8. Comprobar los cambios producidos por variaciones en el volumen y composición de los líquidos corporales sobre la cantidad y calidad de la orina formada. 9. Observar algunas características organolépticas de la orina. 269 I. CONCEPTOS BÁSICOS DE FISIOLOGÍA RENAL Los riñones son los órganos que desempeñan diversas funciones fundamentales para el mantenimiento de la vida del individuo; es decir, la homeostasis del medio interno. Mantenimiento del equilibrio hídrico, mediante la ADH que es regulado por la osmolaridad plasmática y el volumen circulante efectivo. Mantenimiento de sodio corporal total, que a su vez se encuentra en estrecha relación con el volumen del líquido extracelular y que son regulados por la tasa de filtración glomerular, la reabsorción de sodio, hormonas como la aldosterona y el factor natriurético atrial. Mantenimiento del potasio corporal total, mediante la aldosterona. Mantenimiento del metabolismo fosfocálcico, mediante la síntesis de la 1,25- vitamina D y su interrelación con la parathormona (PTH) Mantenimiento del equilibrio ácido-base, mediante la secreción de protones y la producción de amonio. Mantenimiento del hematocrito normal, mediante la síntesis y secreción de eritropoyetina. Eliminación de los productos finales del metabolismo proteico. Eliminación de otras sustancias del cuerpo. Regulación de la tensión arterial. El riñón, al estabilizar el volumen y las constantes físico-químicas del líquido extracelular, también mantiene el equilibrio intracelular de forma indirecta a través de la formación de la orina. Esto se realiza mediante la conservación de agua y los osmoles presentes normalmente en el organismo. La orina es el resultado de una serie de procesos que comprende a la filtración glomerular, resorción de sustancias y secreción de otras a lo largo de los túbulos renales con la consiguiente excreción. El glomérulo renal produce un enorme volumen de ultrafiltrado, sin proteínas, que representa unos 180 litros por día para ambos riñones, en el sujeto normal. Este ultrafiltrado se forma simplemente por ultrafiltración a través de la pared de los capilares glomerulares y tiene igual concentración de cristaloides en la fase acuosa del plasma. Los túbulos renales tienen a su cargo el procesamiento selectivo de este filtrado, conservando un 99% del agua filtrada y excretando solo 1 a 2 litros diarios. Los cristaloides son selectivamente concentrados o excretados mediante la resorción de las sustancias que resultan útiles al organismo y la secreción y eliminación posterior, a la luz tubular, de aquellas que deben eliminarse. Basta conocer el funcionamiento de una nefrona para comprender la función del riñón en su totalidad. 270 Anatomía y fisiología renal Los riñones son un par de órganos localizados contra la pared abdominal posterior, justo debajo del diafragma y detrás del peritoneo. Están revestidos por una cápsula fibrosa y presentan una zona cortical (inmediatamente debajo de la cápsula fibrosa) y la zona medular. La zona cortical, de color rojo oscuro, envuelve a la sustancia medular que penetra profundamente en ella dando lugar a unas formaciones radiadas llamadas pirámides de Ferrein o radios medulares de Ludwig. La zona medular, de color más claro, está formada por 8 a 14 masas piramidales denominadas pirámides de Malpighi, cuyo vértice se abre en cavidades en forma de copa llamadas cálices renales que convergen en el uréter. Entre las pirámides de Malpighi, se encuentran unas prolongaciones de la sustancia cortical que reciben el nombre de columnas de Bertin. Cada riñón posee numerosos ovillos microscópicos de capilares sanguíneos arteriales denominados glomérulos, los cuales reciben sangre de una arteriola aferente y la vierte en otra arteriola eferente de calibre más pequeño. El glomérulo está envuelto por una membrana de doble pared que da lugar a la cápsula de Bowman, que se repliega en el lugar en donde confluyen las arteriolas aferente y eferente. Por el extremo opuesto, la membrana de la cápsula de Bowman continúa por un delgado tubo de curso tortuoso denominado túbulo renal. El conjunto de glomérulo y cápsula de Bowman se denominan corpúsculo de Malpighi. El túbulo renal que sale de la cápsula de Bowman se denomina túbulo contorneado proximal (TCP) y se continúa con un segmento en forma de U denominado asa de Henle. Finalmente, al asa de Henle, sigue el túbulo contorneado distal (TCD) que desemboca en un túbulo colector. La orina formada en la nefrona se recoge en los túbulos colectores, que representan los conductos en los que desembocan los túbulos contorneados distales. Los túbulos colectores van confluyendo entre sí a distintos niveles y van aumentando su calibre a medidas que se adentran en la zona medular. Finalizan en grandes conductos (conductos de Bellini) que se abren directamente en los cálices renales. La nefrona El conjunto de glomérulo, cápsula renal y túbulos renales compone la unidad funcional del riñón denominado nefrona. Se estima que el riñón humano contiene alrededor de 1 a 1 millón y medio de nefronas. La mayor parte de la nefrona se encuentra situada en la zona cortical y solo la porción de la nefrona constituida por el asa de Henle se encuentra en la zona medular. Las nefronas, aunque son esencialmente similares entre sí, difieren en su longitud. Las más cortas tienen sus corpúsculos en las capas más superficiales de la corteza y las asas de Henle se extienden solamente hasta la mitad de la médula. Los glomérulos de estas nefronas reciben el nombre de glomérulos corticales, mientras que, las nefronas largas comienzan junto a la médula y sus asas pueden llegar hasta casi alcanzar la papila. Los glomérulos de estas nefronas se denominan glomérulos yuxtamedulares. El glomérulo(o corpúsculo renal) consta de una red capilar revestida por una capa de células endoteliales, una región central formada por células mesangiales, células epiteliales 271 con una membrana basal asociada que forman la capa visceral y, finalmente una capa parietal de células epiteliales que forman la cápsula de Bowman. Permite que el plasma se filtre a través de la membrana filtrante fenestrada compuesta por una membrana basal glomerular periférica y por unas células epiteliales viscerales especiales denominados podocitos. Entre las dos capas epiteliales (capa visceral y capa parietal) se extiende una cavidad estrecha llamada espacio de Bowman. Las células mesangiales son células de forma irregular, con un núcleo denso y unas prolongaciones citoplasmáticas alargadas. Además, contienen grandes cantidades de microfilamentos formados por actina, -actinina y miosina, que les confieren muchas de las propiedades funcionales de las células del musculo liso. Además de proporcionar un soporte estructural para las asas capilares glomerulares, las células mesangiales intervienen en la regulación de la filtración dado que sustancias vasoactivas como la angiotensina II, vasopresina, noradrenalina, y otros, provocan su contracción mientras que son relajadas por la PGE2, el péptido natriurético auricular (PNA) y la dopamina (DA). Los capilares glomerulares están revestidos de una capa de endotelio fenestrado, tienen la función de sintetizar óxido nítrico (NO) y en su superficie se encuentran receptores para el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que es un importante regulador de la permeabilidad vascular. Las células endoteliales constituyen la barrera inicial ante el paso de los componentes de la sangre desde la luz capilar hasta el espacio de Bowman. Las células epiteliales viscerales, también llamadas podocitos son las mayores del glomérulo. Poseen largas prolongaciones citoplasmáticas que se extienden desde el cuerpo celular principal y lo dividen en apéndices llamados pedicelos. Circulación renal Los riñones están irrigados por las arterias renales, ramas de la aorta abdominal. Son muy cortas y se dividen entre las pirámides de Malpighi, dando origen a las arterias interlobulares. De estas a su vez a nivel de la zona corticomedular, nacen las arterias arciformes, las cuales se continúan en las arterias interlobulillares que formarán finalmente las arteriolas aferentes de los glomérulos. La sangre arterial que llega al riñón por la arteria renal fluye por las arterias interlobulares, arciformes e interlobulillares, arteriola aferente, capilares glomerulares, arteriola eferente y capilares peritubulares (los verdaderos capilares que aportan al riñón el oxígeno y nutrientes necesarios para su función). Estos capilares se continúan con las venas interlobulares, arciformes, interlobulillares para luego finalizar en la vena renal que vierte la sangre a la vena cava inferior. Debido a que la función de los riñones, de eliminar productos de desecho a través de la orina, recibe gran cantidad de sangre por gramo de peso. Una forma de expresar el flujo de sangre renal es considerando la fracción renal o fracción del gasto cardíaco que pasa por los riñones. Por ejemplo, en un sujeto de unos 60 kg de peso, el gasto cardíaco es de unos 6 litros/minutos, suponiendo la fracción renal el 20% (1,6 litros/min) de este volumen. Dividiendo este volumen por el peso de ambos riñones, se obtiene un flujo de sangre de 420 ml/min/100 g de tejido, flujo sustancialmente mayor que el del hígado, o del músculo en reposo. 272 La regulación del flujo sanguíneo en los glomérulos se consigue mediante tres formaciones: el cojinete polar, las células de Goormaghtigh y la mácula densa. El cojinete polar consiste en un engrosamiento de la pared de la arteriola aferente antes de que esta entre en el glomérulo renal. La arteriola pierde su membrana elástica, el endotelio de vuelve discontinuo y la túnica media se dispone en dos capas, formadas por células secretoras que producen la renina. Las células de Goormaghtigh, se disponen en el ángulo comprendido entre las arteriolas aferente y eferente, y se reúnen en pequeñas columnas muy relacionadas con las células del cojinete polar. Entre ambas formaciones se encuentra la mácula densa (o de Zimmerman) que está en contacto con el túbulo distal y la arteriola aferente justo antes de que esta penetre en el glomérulo. Estas tres formaciones en conjunto (cojinete polar, células de Goormaghtigh y mácula densa) constituyen el aparato yuxtaglomerular que es el que regula el flujo de sangre en el glomérulo mediante el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular. Retroalimentación tubuloglomerular. Sistema renina-angiotensina El aparato yuxtaglomerular (AYG) comprende anatómicamente: a) la zona próxima al glomérulo del vaso aferente (con células granulares de inervación simpática que contienen renina) y del vaso eferente; b) las denominadas células de la mácula densa de la porción ascendente gruesa del asa de Henle de la misma nefrona, y c) las células del mesangio extraglomerular (almohadilla). El AYG participa en el acopiamiento (retroalimentación) tubuloglomerular (RTG) local de la misma nefrona mediante la angiotensina II (ATII), y la síntesis sistémica de ATII [sistema renina-angiotensina (SRA)]. Como la IFG diaria tiene un volumen 10 veces mayor que todo el volumen extracelular, hay que adaptar de forma precisa la excreción de agua y sal con la ingesta. Numerosas causas pueden modificar de forma aguda la IFG de una nefrona concreta y la cantidad de NaCl filtrada por unidad de tiempo en ella. Si el cambio fuera muy importante, existiría riesgo de que los mecanismos de reabsorción de NaCl distales se sobrepasaran, con una pérdida excesiva de H2O y NaCl en la orina. Por el contrario, si la filtración fuera muy escasa, se retendrían estas sustancias. La medida de la reabsorción de H2O y NaCl en el túbulo proximal se corresponde con la velocidad de flujo de la orina por el asa de Henle. Cuanto menor sea la reabsorción, más rápido es el flujo por la porción ascendente gruesa del asa de Henle y la orina se diluye menos y aumenta la concentración de NaCl en la mácula densa. Si este aumento fuera muy importante, se produciría una reducción e inversión de la IFG de esa nefrona en unos 10 s por la vasoconstricción del vaso aferente (retroalimentación negativa). Si existiera un acoplamiento fijo entre la IFG de una nefrona y la concentración de NaCl en la mácula densa mediante el AYG, podría resultar fatal cuando se produjeran modificaciones por alteraciones crónicas del contenido en NaCl y del volumen del líquido extracelular (LEC). Un aumento sostenido del LEC reduciría la reabsorción proximal de NaCl, con el consiguiente aumento de concentración de NaCl en la mácula densa, que reduciría la IFG y podría aumentar aún más el LEC. Lo contrario sucedería en caso de deficiencia del LEC. 273 Si la presión renal media disminuye de forma aguda por debajo de 90 mm Hg, aumenta la liberación de renina y su concentración sistémica a través de los barorreceptores renales. La renina es una peptidasa que degrada el angiotensinógeno producido en el hígado para liberar angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA), presente a nivel pulmonar, quita dos aminoácidos a la angiotensina I con producción de AT II (unos 30-60 min después de la caída de la presión arterial). Los receptores 1-adrenérgicos permiten ampliar las variaciones de presión arterial, que aumentan la secreción de renina y los receptores adrenérgicos de tipo 1 aumentan su secreción basal. Los dos efectores fundamentales del SRA son ATII y aldosterona, cuya secreción en la glándula suprarrenal es estimulada por la ATII. Ambas hormonas regulan de forma directa (y rápida) o indirecta (lenta) la elevaciónde la presión arterial, lo que normaliza la liberación de renina, de forma que la ATII y la aldosterona inhiben la liberación de renina (retroalimentación negativa). Cuando la presión arterial media sólo disminuye en un riñón (cuando se estenosa la correspondiente arteria renal), éste libera más renina, lo que produce la denominada hipertensión renal. II. FUNCIÓN DE LA NEFRONA La función básica de la nefrona es la de depurar el plasma sanguíneo de catabolitos no utilizables. Las sustancias eliminadas son predominantemente productos finales del metabolismo, como urea, creatinina, ácido úrico, sulfatos y fenoles. Además, materiales no metabolizables que se acumulan en cantidades excesivas en el organismo como iones de sodio, de potasio o de cloruro. La depuración se lleva a cabo mediante un mecanismo en el cuál aproximadamente la quinta parte del plasma que pasa por los glomérulos se filtra por la membrana de ultrafiltración, el líquido filtrado pasa a los túbulos en los que las sustancias que el organismo puede utilizar retornan a la sangre de los capilares peritubulares como la glucosa, los aminoácidos, el agua y muchos electrólitos; mientras que las sustancias que no sirven no se reabsorben. Esto se lleva a cabo gracias a la existencia de una reabsorción tubular selectiva. La filtración glomerular es totalmente pasiva, mientras que la reabsorción es en, su mayor parte, un proceso activo. El mecanismo de filtración del líquido desde los capilares glomerulares hacia el espacio de la cápsula de Bowman, es similar al que rige el intercambio a través de la membrana capilar en el resto del organismo. Las presiones que tienden a expulsar líquido de los capilares son mayores que las que tienden a retenerlo, por lo cual filtra líquido a través de las paredes capilares glomerulares, hacia la cápsula de Bowman. Estas fuerzas, aunadas a la permeabilidad hidráulica y el área de superficie de la membrana de los capilares glomerulares, determinan el flujo neto de líquido, llamado índice de filtración glomerular (IFG). 274 Las ecuaciones siguientes expresan todas las fuerzas que participan en la determinación del IFG. IFG = (coeficiente de ultrafiltración) (fuerzas que se oponen a la filtración y la favorecen) IFG = (coeficiente de ultrafiltración) [(fuerzas que favorecen la filtración) – (fuerzas que se oponen a la filtración)] IFG = Kf x [(Pc + b) – (g + Pb)] IFG = Kf x (Pc - g – Pb) Kf = coeficiente de ultrafiltración, o sea el producto de la permeabilidad hidráulica (Lp) por el área de superficie (AS) de la membrana de los capilares glomerulares. Pc = presión hidrostática de los capilares glomerulares. g = presión oncótica de los capilares glomerulares Pb = presión hidrostática del espacio de Bowman. b = presión oncótica del espacio de Bowman. Las presiones que favorecen la filtración y las que se oponen a ella son: Presión hidrostática de los capilares glomerulares (Pc): la Pc promedia casi 60 mmHg en el extremo aferente de los capilares glomerulares y cae a 58 mmHg en el extremo eferente de dichos capilares. Presión oncótica del espacio de Bowman (b): en condiciones normales esta fuerza es insignificante, dado que se filtran cantidades mínimas de proteínas. Presión hidrostática del espacio de Bowman (Pb): es aproximadamente de 20 mmHg y permanece constante del extremo aferente al eferente de los capilares glomerulares. Presión oncótica de los capilares glomerulares (c): la c promedia 25 mmHg en el extremo aferente de los capilares glomerulares. El líquido se filtra hacia fuera del plasma en los capilares glomerulares, mientras que las proteínas plasmáticas se quedan en la sangre de modo que la concentración de dichas proteínas y la presión oncótica aumentan conforme la sangre circula del extremo aferente al eferente de los capilares mencionados. El cambio de la g tiene efecto importante en la fuerza neta para la filtración glomerular. En el comienzo (extremo aferente) de dichos capilares, la suma de las fuerzas para la filtración glomerular favorece considerablemente la filtración neta. La presión neta a favor de la ultrafiltración glomerular (Puf) se puede calcular como sigue: Puf = [(Pg + b) – (g +Pb)] = [(60 + 0) – (25 + 18)] = 17 mmHg. En el extremo distal (eferente) de los capilares, la del plasma aumenta hasta 15 mmHg, lo cual modifica en forma notable las fuerzas para la filtración: Puf = [(Pg + b) – (g +Pb)] = [(58 + 0) – (40 + 18)] = 0 mmHg. Por lo tanto, la concentración de proteínas en la sangre glomerular tiene efecto considerable en las fuerzas que operan a favor de la filtración glomerular. Los valores de las presiones son ciertos si la presión arterial media en la arteria renal es 100 mmHg. 275 Debido a que la presión efectiva de filtración en el riñón es sustancialmente superior a la presión de filtración capilar en otras partes del organismo, la velocidad de filtración renal es muy alta. La mayor presión hidrostática de los capilares glomerulares está condicionada por algunas particularidades de la circulación renal. Primero, a la reducida longitud y gran diámetro de las arterias renales. Estas nacen en ángulo recto, directamente de la aorta, lo que explica la pequeña diferencia de presión entre la aorta y los capilares renales. Segundo, a la alta resistencia que encuentra el flujo de sangre en los capilares del glomérulo. Esta se debe, por una parte, a que el diámetro de la arteriola eferente es menor que el de la aferente; por otra parte, a que la arteriola eferente se ramifica en una segunda red capilar que representa una resistencia adicional. Es por ello que la sangre circula por los riñones a alta presión y, en relación a su peso, son los órganos de más intensa irrigación del cuerpo humano, ya que pasa por ellos aproximadamente la cuarta parte del volumen-minuto. Esto significa que en 24 horas fluye por los riñones, cuyo peso conjunto no sobrepasa los 300 g unos 1728 litros de sangre. De los 1200 ml de sangre que pasan en cada minuto por los riñones, alrededor de 650 ml corresponden a plasma y 550 ml a los elementos formes. Como sólo el plasma participa en la formación de la orina, para calcular el volumen total del líquido filtrado, la cantidad de los elementos formes carece de interés. De los 1200 ml de plasma, filtran hacia la cápsula de Bowman aproximadamente 125 ml de líquido por minuto, o sea, cerca de 180 litros en 24 horas. Esto permite a los riñones actuar rápida y eficazmente sobre la composición del LEC y regular así constantemente su volumen y composición. Un factor de gran importancia en la filtración, es la permeabilidad de la membrana filtrante la cual consta de varias capas. La membrana filtrante está formada por dos tipos de células: las células endoteliales de la pared capilar y las células epiteliales de la pared de la cápsula de Bowman, que se adosa a los capilares en toda su extensión. Entre ambas capas de células se encuentra la membrana basal o lámina densa, que representa en realidad el verdadero filtro. Esta lámina, que es la que realmente selecciona las sustancias que pasarán por el filtro, posee poros (orificios) funcionales de un diámetro de unos 80 A. Estos poros sólo permiten el paso de moléculas de agua y de aquellas substancias cuyo diámetro molecular no es mayor que 80 A (como la glucosa, urea, etc.) y retiene todas aquellas sustancias que tienen un diámetro molecular mayor. Los elementos formes de la sangre no pueden pasar por los poros de la lámina densa, como tampoco las proteínas, especialmente aquellas cuyo peso molecular es elevado (seroalbúminas). Por lo tanto, la composición del filtrado glomerular es idéntica a la del plasma, a excepción de los elementos formes y proteínas. Cuando un líquido que contiene proteínas pasa por un filtro en tal forma que el filtrado resultante carece de proteínas,estamos frente a un proceso llamado ultrafiltración. Se puede, por consiguiente, definir el líquido en la cápsula de Bowman, como un ultrafiltrado del plasma. Intensidad de filtración glomerular (IFG) y su determinación El volumen del filtrado depende del volumen y de la presión de la sangre que pasa por los riñones. El volumen del ultrafiltrado producido por los riñones en 24 horas y, en condicionas fisiológicas, es constante como resultado de mecanismos de autorregulación que permiten a 276 la irrigación de los riñones variar independientemente de los cambios en la circulación sanguínea del resto del organismo. La autonomía de la circulación glomerular resulta principalmente del ajuste de los diámetros de las arteriolas aferentes y eferentes, o sea, de la regulación del volumen de sangre que entra y sale de los glomérulos. Normalmente el diámetro de la arteriola aferente es superior al de la eferente, lo que contribuye a crear una alta presión en el interior del glomérulo. Si por alguna razón el flujo sanguíneo en el organismo disminuye o la presión arterial desciende, las arteriolas aumentan sus diámetros mediante los mecanismos de autorregulación, pero se mantiene la diferencia entre el diámetro de las arteriolas aferentes y eferentes, la que asegura en los capilares glomerulares la presión hidrostática necesaria y una filtración cuantitativamente adecuada. Cuando la presión arterial o el volumen de sangre circulante son elevados, el ajuste se realiza en sentido opuesto. En condiciones fisiológicas los mecanismos de autorregulación actúan rápidamente, asegurando un volumen uniforme de filtrado, siempre que las variaciones de la irrigación y de la presión no sobrepasen ciertos límites. Cuando esta autorregulación deja de ser efectiva, disminuye el volumen de sangre que pasa por los glomérulos y consecutivamente la cantidad del filtrado. En estas condiciones la producción de orina decrece y en casos extremos puede hasta suspenderse por completo llevando a una anuria isquémica. En general, se estudia la función renal mediante un método indirecto denominado depuración o aclaramiento (clearance), el cual permite calcular no sólo el volumen de líquido filtrado en los glomérulos, sino también la reabsorción y excreción tubular de ciertas sustancias, procesos que condicionan el volumen y composición final de la orina. La depuración es el volumen hipotético de plasma del cual los riñones extraen completamente una sustancia por unidad de tiempo. La depuración de la sustancia X (Cx) puede calcularse al multiplicar la relación de concentraciones urinaria versus la plasmática de la sustancia X por la velocidad de flujo de orina: Cx = Vf x (Ux/Px) Ux = concentración urinaria del compuesto x (mg/dl) Vf = velocidad de flujo urinario (ml/min.) Px = concentración plasmática del compuesto x (mg/dl) Las concentraciones urinaria y plasmática de la sustancia X deben expresarse en las mismas unidades, de modo que el valor de depuración tenga las mismas dimensiones (es decir, volumen/tiempo) que la velocidad del flujo de orina. En teoría las sustancias que se filtran libremente en los glomérulos y que los túbulos renales no absorben ni secretan son los marcadores ideales para medir la filtración glomerular. Una sustancia de uso común para tal medición en situaciones experimentales es la inulina, polisacárido (PM = 5500) que se infunde por vía IV que es fisiológicamente inerte y atóxica. Los riñones extraen la inulina del cuerpo por filtración y no la secretan, ni reabsorben, ni metabolizan, de modo que la depuración de la inulina (Cinulina): IFG = Cinulina = Vf x Uinulina / Pinulina 277 Cinulina = depuración de inulina. Vf = velocidad del flujo de orina. Uinulina = concentración urinaria de inulina. Pinulina = concentración plasmática de inulina. En esta ecuación, las concentraciones plasmáticas y urinarias de inulina deben expresarse en las mismas unidades (mg/dl) y se cancela mutuamente en el cálculo. Las unidades del IFG son las mismas que las de la Vf (ml/min.) Así, por ejemplo, si 100 ml de plasma contienen 0,1 g de una sustancia que filtra libremente en los glomérulos y no se reabsorbe, ni se excreta en los túbulos renales, y en la orina formada en un minuto hay 0,1 g de la misma sustancia, en un minuto filtran 100 ml de plasma en los glomérulos. Se podría definir, por lo tanto, el concepto del índice de depuración o clearance plasmático, como el volumen de plasma depurado de sustancias por los riñones en la unidad de tiempo. Repetidas mediciones han permitido establecer que el valor promedio del índice de depuración de la inulina en el hombre es de 125 ml/minuto para un adulto normal de 70 kg de peso y 1,73 m2 de superficie corporal. De esta cifra se deduce que diariamente filtran aproximadamente 180 litros de plasma. Esta cantidad equivaldría a 16 veces del volumen del líquido extracelular total y significa que el volumen total del plasma (que representa el 4,5% del peso corporal) filtra 58 veces al día y que cada 25 minutos se depura la totalidad del plasma circulante. Depuración o clearance de creatinina endógena (DCE) La creatinina es una sustancia que deriva del metabolismo muscular endógeno. Es la forma en que se elimina la creatina de la cual deriva por deshidratación. La creatininuria es el reflejo de la actividad muscular y por tanto no depende de la ingesta de proteínas de la dieta. Su tenor en orina es prácticamente constante y casi no varía de día en día, Normalmente se excreta en condiciones fisiológicas entre 1 y 2 g/24 h en hombres, y entre 0,6 y 1,5 g/24 h en mujeres. Estos valores fluctúan con la masa muscular y la actividad, así como también con el grado de funcionalismo renal. La creatinina, es un compuesto sumamente difusible cuya eliminación del organismo se efectúa a través del riñón y casi exclusivamente por filtración. Por este motivo, el clearance de creatinina endógena es uno de los métodos más frecuentemente utilizados como medida de la filtración glomerular. PROCEDIMIENTO Se determina la superficie corporal (S) mediante la tabla de Dubois. Se recolecta orina de 24 h. La toma de sangre puede efectuarse en cualquier momento de la prueba. Se determina creatinina en suero (P) y en orina (O). 278 Ccreatinina = Vf x (Ucreatinina / Pcreatinina) x 1,73/S Valores de referencia: 80 - 140 ml/min por 1,73 m2 con un valor promedio de 125 ml/min, en adultos hasta 60 años. Debido a los problemas prácticos inherentes a la determinación de clearance como el de los valores obtenidos en oligurias, se puede usar la determinación de creatinina sérica como índice de funcionalismo renal, y se puede utilizar la fórmula de Crockroft – Gault: DCE = (140 – Edad) x Peso/kg 72 x Creatinina sérica (mg/dl) En mujeres se multiplica por 0,85 que es la corrección para la superficie corporal. Esta fórmula se debe utilizar en pacientes entre los 15 y 50 años de edad, aunque puede ser un referente para pacientes de mayor edad, tomando en cuenta que a partir de la quinta década de la vida se pierde unos 0,25 ml/min/año. Procesos tubulares El túbulo renal consta de tres segmentos histológica y funcionalmente diferentes. En el primer segmento, denominado túbulo proximal, se efectúa la reabsorción activa de los solutos filtrados. El segundo segmento (asa de Henle) es largo y delgado y posee un rol importante en el control del volumen urinario y del líquido corporal. Posteriormente, en el tercer segmento o túbulo distal, se realiza la reabsorción selectiva del sodio y la acidificación de la orina. Varios túbulos dístales desembocan en un túbulo colector y varios de estos túbulos colectores forman una papila renal. Las papilas renales confluyen para constituir la pelvis renal, que se continúa con el uréter, elcual conduce la orina a la vejiga. El túbulo colector participa activa en la reabsorción del agua y en el manejo de los electrólitos. El proceso principal que se realiza en los tres segmentos de los túbulos renales es la reabsorción, que afecta tanto al agua como a los solutos. El mecanismo de absorción varía en cada segmento. En el túbulo proximal, por ejemplo, se reabsorben pasivamente agua y 279 solutos, mientras que en el asa de Henle y en el túbulo colector, por la acción de la hormona antidiurética, se reabsorbe activamente el agua. En el túbulo proximal se reabsorben principalmente los solutos, junto con un volumen considerable de agua. La reabsorción del agua es totalmente pasiva mediante la osmosis y es sólo la consecuencia de la reabsorción de los solutos. Contribuye a la mantención de la osmolaridad del filtrado. La capacidad del túbulo proximal para reabsorber líquido es casi ilimitada, si se considera que, a su nivel, de los 180 litros filtrados en 24 horas, el 80-85% (alrededor de 150 litros) vuelve a la circulación. La reabsorción en el túbulo proximal, mediante procesos activos y muchas veces selectivos, cambia fundamentalmente la composición del ultrafiltrado, por lo cual, el líquido que pasa del túbulo proximal al asa de Henle es de composición diferente. Los 30 litros de líquido que fluyen en 24 horas por el asa de Henle (de los 180 litros filtrados, 150 se reabsorben en los túbulos proximales), tienen la misma osmolaridad que el plasma sanguíneo, pero carecen de glucosa y contienen sólo cantidades insignificantes de bicarbonato, de fosfatos y de aminoácidos. Aproximadamente un 80-85% del Na+ y Cl-, la totalidad del K+, Ca2+ y Mg2+, el 50% de la urea y del ácido úrico filtrado en el glomérulo, han sido reabsorbidos en el túbulo proximal. La concentración de algunas sustancias (ácido hipúrico, urocromo, algunos fosfatos) es superior en el líquido del asa de Henle que el ultrafiltrado glomerular, a pesar de que la reabsorción en el túbulo proximal se efectúa en forma isoosmolar con el ultrafiltrado. La reabsorción tubular se realiza mediante mecanismos similares a los que utilizan las membranas biológicas en general, o sea, mediante transporte activo o pasivo. Entre las sustancias reabsorbidas activamente son especialmente importantes la glucosa, fosfatos, ácido úrico, aminoácidos, vitaminas C y B12. La capacidad de transporte activo de los túbulos es limitada y cuando la cantidad de una sustancia por reabsorber sobrepasa esta capacidad, el exceso es eliminado por la orina. La cantidad máxima de una sustancia que las células tubulares son capaces de transportar del túbulo a la sangre, es designada como Tm (transporte máximo) y es diferente para cada sustancia. La concentración de glucosa en la sangre, y por lo tanto en el filtrado glomerular, es normalmente alrededor de 100 mg/ml. En condiciones fisiológicas, la glucosa es completamente reabsorbida en el túbulo proximal y, por lo tanto, la orina no contiene glucosa. En ciertas enfermedades como la diabetes o debido a una ingestión excesiva de glucosa, su nivel en la sangre, y por lo tanto en el ultrafiltrado, puede elevarse en tal forma que sobrepasa el Tm de las células tubulares. Una parte de la glucosa filtrada no será absorbida, sino eliminada por la orina dando lugar a la glucosuria. El Na+, el Cl-, el HCO3 - y parcialmente el K+, se reabsorben sin limitación alguna, pero de forma tal de que el líquido intratubular conserve su electroneutralidad. Así, por ejemplo, en el caso del NaCl, los iones Na+ se transportan en forma activa pero el Cl- sigue pasivamente al sodio y se mantiene así constante la electroneutralidad del líquido reabsorbido y la del remanente en los túbulos. El 60-70% del Na+ filtrado en los glomérulos, se reabsorbe obligatoriamente en el túbulo proximal independientemente de las necesidades del organismo. Existe una estrecha relación entre la reabsorción de Na+ y de agua. El agua sigue al NaCl de acuerdo con el gradiente osmótico creado por la reabsorción de este último. 280 Aproximadamente siete octavas partes del agua filtrada se reabsorben en esta forma. La reabsorción es, por consiguiente, obligada, totalmente pasiva y se realiza por simple ósmosis. De los bicarbonatos filtrados, aproximadamente un 99% se reabsorbe en forma activa. Esta reabsorción está regulada por el pH en el interior de las células tubulares. Normalmente casi la totalidad del K+ filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal. Las células del túbulo distal excretan K+ en una cantidad que alcanza alrededor de 50 mEq/24 horas. Entre las sustancias que se reabsorben pasivamente, la urea tiene particular importancia ya que difunde libremente a través de la membrana de todas las células del organismo y se encuentra, por lo tanto, distribuido uniformemente en todos los líquidos corporales. La reabsorción activa de la glucosa y de algunos electrólitos arrastra agua, junto con la cual difunde la urea desde el lumen tubular hacia los capilares peritubulares. La difusión de la urea depende principalmente de la calidad y volumen del ultrafiltrado glomerular y de la orina excretada. Si el ultrafiltrado es escaso (caso en el cual el volumen de orina eliminada también lo es), puede reabsorberse hasta el 70% de la urea filtrada, en tanto que, si la ultrafiltración es abundante, la reabsorción no sobrepasa el 40%. Las proteínas pueden pasar la barrera de filtración en pequeñas cantidades, siendo éstas de menor tamaño a 80 A, o sea, menor que el diámetro de los poros de la membrana filtrante. De las proteínas plasmáticas filtran pequeñas cantidades de albúmina (peso molecular 72.000), pero no lo hacen las globulinas, cuyos pesos moleculares son altos. Se ha determinado que en el filtrado glomerular hay alrededor de 10 mg% de proteínas. Por consiguiente, los 180 litros filtrados en 24 horas, contendrían 18 g de proteínas. Sin embargo, no se excretan por la orina más de 0,07 g de proteínas por litro, o sea, aproximadamente, 0,11 g en 24 horas (teniendo en cuenta una diuresis diaria normal de aproximadamente 1,5 l), lo que indica que la mayor parte de las proteínas filtradas es reabsorbida en los túbulos mediante pinocitosis y es degradado a sus aminoácidos componentes para pasar a los capilares peritubulares. Normalmente se secretan diversos iones, especialmente por el túbulo distal. La secreción de hidrogeniones por el túbulo distal es de gran importancia, dado el papel que estos juegan en la regulación de la constancia del medio interno. Una cantidad elevada de iones H+, producidos en el metabolismo celular, es excretada en la orina. Las células tubulares dístales secretan también iones NH4 +, secreción que no es activa como en el caso del K+, sino un simple proceso de difusión pasiva, cuya intensidad depende del gradiente de concentración osmótico entre líquido tubular y sangre. A través de la excreción de iones H+ y NH4 +, el túbulo distal cumple un papel importante en la regulación del pH de la orina. Aparte de las sustancias normalmente excretadas por el riñón, hay una serie de otras, extrañas al organismo, que al ser suministradas son eliminadas a nivel tubular. Entre estas se encuentran algunas sustancias que circulan en la sangre unida a proteínas y que por su gran tamaño molecular no filtran en el glomérulo como el ácido para-amino-hipúrico (PAH), el ácido hipúrico, compuestos yodados, algunos antibióticos como la penicilina, etc. Estas y todas las sustancias extrañas al organismo son excretadas por el túbulo proximal y no por el túbulo distal, como es el caso del K+, el H+ y el NH4 +. 281 En el túbulo distal se reabsorben Na+ por acción de la aldosterona y H2O por la acción de la ADH. Se excretan en el túbulo distal los iones K+ + y NH4 +. El balance acuoso es mantenido por la excreción de una orina osmóticamente diluida(proceso de dilución o diuresis hídrica), o bien, por una orina osmóticamente concentrada (proceso de concentración o de antidiuresis). Normalmente prevalece el segundo proceso, pues la adaptación de la vida fuera del medio acuoso obliga al organismo a ahorrar constantemente agua. El mecanismo de dilución prevalece sólo cuando se ingiere líquido en exceso. Ambos procesos regulan también el balance osmolar, de acuerdo con la necesidad de eliminar o ahorrar osmoles (solutos). El principal soluto, para los efectos de la presión osmótica, es el Na+. De acuerdo con las necesidades del organismo, el riñón es capaz de eliminar orina cuya osmolaridad fluctúa entre 50 mOsm/l y 1200 mOsm/l. Por lo tanto, suponiendo que la ingestión de alimentos sea adecuada, cuali-cuantitativamente, la menor ingestión de agua se compensa mediante la concentración de la orina y la sobrehidratación por eliminación de una orina diluida. Nuestros conocimientos acerca de los mecanismos que regulan la concentración y dilución de la orina, han variado fundamentalmente con la introducción de la llamada teoría de contracorriente. El mecanismo de contracorriente se produce gracias a la peculiar arquitectura de la médula renal, en la que tanto el asa de Henle como los vasos, siguen recorridos en horquilla. Para comprender el fundamento del mecanismo en contracorriente y la regulación de la concentración y dilución de la orina, es necesario conocer que: 1) tanto la rama ascendente, como descendente del asa de Henle son impermeables para el agua, en ausencia de la hormona antidiurética (ADH), 2) la acción de la ADH consiste en permeabilizar estas estructuras al paso del agua y, 3) en el túbulo proximal se absorben en forma obligada las 7/8 partes del agua y del sodio filtrados en el glomérulo (de los 180 litros de agua filtrados se reabsorben 150 litros, de manera que sólo 30 litros llegan al asa de Henle). Como la reabsorción en el túbulo proximal se realiza en forma isoosmótica, sólo estos 30 litros participan en los procesos de dilución y concentración. Depuración o clearance de urea (du) Como forma de evaluar reabsorción tubular parcial, puede medirse la depuración de urea, aunque actualmente suele prescindirse de ésta determinándose en su lugar solamente la uremia (urea plasmática). También todavía suele solicitarse por separado la concentración de urea en orina en micciones al azar, a pesar de su escaso valor clínico; en todo caso es mejor la determinación en orinas de 24 h. La eliminación de urea está sujeta a grandes variaciones dependientes de la dieta. Por término medio, y con una dieta mixta corriente, se excretan unos 30 g/24 h (20 a 40 g/24h). El clearance de urea no guarda relación con el filtrado glomerular ya que se reabsorbe, en parte en los túbulos renales, y es por ello que se utiliza como índice de reabsorción tubular. Además, varía con la diuresis de modo que con diuresis por debajo de 2 ml/min., se ha convenido en utilizar √V (raíz cuadrada de V), en lugar de V en el cálculo, pero aun así los resultados son engañosos en las oligurias. 282 PROCEDIMIENTO Es similar al clearance de creatinina. Valores de referencia: en adultos 64 a 99 ml/min., por 1,73 m2 y en niños 41 a 65 ml/min., por 1,73 m2 Mecanismo de concentración de la orina El Na+ que ingresa de la luz tubular, mediante el cotransportador Na+-K+-2Cl-, es transportado hacia el espacio intersticial de la médula renal, mediante la bomba de Na+/K+ ATPasa, a través de la pared de la rama ascendente gruesa del asa de Henle, que es impermeable al agua debido a la densa capa de glucocálix. La electroneutralidad se mantiene porque el Cl- sigue al Na+. El líquido intersticial se torna, así, hiperosmótico con respecto al líquido intratubular. Consecutivamente sale agua (a través de la pared) de la rama descendente del Asa de Henle hacia le intersticio por efecto osmótico y aumenta la osmolaridad del filtrado a medida que avanza por el asa. Debido a esto se establece un gradiente osmótico en dirección de la papila renal y el líquido intratubular en la corteza está más diluido que en las regiones más profundas, cercanas a la médula. La diferencia de osmolaridad entre el líquido intratubular y el del intersticio es insignificante cualquiera sea el nivel en que se analice ya que la presión osmótica intersticial se modifica paralelamente con la intratubular. Por el contrario, la diferencia es considerable si se compara el líquido del túbulo proximal (isoosmótica respecto al plasma) con el del asa de Henle (marcadamente hiperosmótico). La osmolaridad del líquido en los túbulos proximal es de 300 mOsm/l, mientras que en el túbulo distal es hipoosmótico (100 mOsm/l) debido a la reabsorción activa de solutos en el asa ascendente gruesa de Henle. En la conservación de la hiperosmolaridad medular-papilar participan los vasos rectos (vasa recta), que funcionan como otro de los elementos del sistema de contracorriente. En efecto, a medida que la sangre fluye hacia la profundidad de la médula, capta Na+ y Cl- y entrega H2O al intersticio, por diferencia de osmolaridad, haciéndose así progresivamente hiperosmótica. Pero al retornar el vaso recto hacia la capa externa de la corteza, la sangre recorre un tejido renal cuyo líquido intersticial es pobre en solutos, por lo cual pierde Na+ y Cl- hacia el intersticio y absorbe agua, disminuyendo gradualmente su osmolaridad. En esta instancia el líquido en el túbulo distal no sólo no se ha concentrado, sino que se ha hecho ligeramente hipoosmótico. La concentración del líquido intratubular requiere la presencia de la hormona antidiurética (ADH) la cual hace permeable para el H2O las paredes del túbulo distal y del túbulo colector. A este nivel pasa agua del líquido intratubular al intersticio hasta que ambos se hacen isoosmóticos al final del túbulo distal, para tornarse progresivamente hiperosmóticos en el túbulo colector hasta alcanzar un máximo a nivel de la papila renal. Como resultado final de estos procesos iniciados por la ultrafiltración glomerular, se ha formado la orina, cuya cantidad, en relación con el volumen de ultrafiltrado glomerular, es escasa, pero cuya concentración es considerablemente mayor. Es importante notar que el exceso de agua en el compartimiento extracelular, inhibe la secreción de ADH. Debido a esto se elimina una orina abundante, pobre en solutos, o sea, 283 diluida. Contribuye a este efecto el hecho de que, a pesar que en los túbulos distal y colector disminuye la reabsorción de H2O, por la acción de la aldosterona, se mantiene la reabsorción de Na+, con la consiguiente reducción de los solutos. MEDIDA DE LA CAPACIDAD DE CONCENTRACIÓN Y DILUCIÓN URINARIA La capacidad del riñón de concentrar o diluir la orina puede evaluarse por la osmolaridad urinaria o por la relación entre osmolaridad plasmática y urinaria (UOsm/POsm). Sin embargo, es posible evaluar el volumen de agua libre de solutos que se reabsorbe por los túbulos cuando el riñón está concentrando, o el volumen de agua retenido en la orina cuando éste está diluyendo. Esto se lleva a cabo mediante la medición del clearance osmolar que corresponde al volumen de plasma que se libera de sustancias osmóticamente activas en la unidad de tiempo. UOsm y POsm son la osmolaridad de la orina y el plasma, respectivamente, y V, el flujo urinario. Si la osmolaridad de la orina es igual a la del plasma (UOsm = POsm) tendremos que COSM = V, donde el COSM será el flujo urinario para el que la osmolaridad de la orina es igual a la del plasma. Asimismo, si V es mayor a COSM, la orina elimina más agua de la necesaria para que su osmolaridad sea igual a la del plasma. La diferencia V – COSM es el clearance de agua libre (CH2O), que corresponde al volumen de agua libre de solutos que se elimina en la orina en la unidad de tiempo. Elagua libre de solutos se formó en los dos segmentos de dilución del nefrón (asa ascendente gruesa de Henle y el túbulo distal), en los que se reabsorben solutos sin reabsorción paralela de agua. Los solutos se retiran hacia el espacio intersticial y lo concentran. Esta situación en la que la secreción de ADH está inhibida y se produce una orina diluida es la diuresis acuosa. La capacidad de dilución de la orina estará disminuida cuando se inhiba la reabsorción de solutos en el asa de Henle o cuando llegue menos líquido como ocurre en la disminución del volumen extracelular. Si el COSM es mayor a V, el riñón elabora una orina concentrada; o sea, se retira agua pura del volumen de orina en la que tiene la misma concentración osmótica del plasma. La diferencia COSM – V es el TcH20, que corresponde al agua reabsorbida en el túbulo colector en la unidad de tiempo en presencia de ADH para igualar la osmolaridad del intersticio. Esta agua libre de solutos retorna al líquido extracelular que se diluye y la osmolaridad de la orina es mayor que la del plasma. La capacidad de concentración de la orina estará disminuida por deficiencia en la liberación de ADH, por reducción de la respuesta del epitelio a la hormona o por deficiencia en el funcionamiento del sistema contracorriente multiplicador. PRUEBA DE DILUCIÓN La ingestión y absorción de líquidos, da a lugar a una dilución de la sangre que es detectada por los osmorreceptores provocando una reducción en la cantidad de ADH liberada por la hipófisis. En respuesta a esta disminución de ADH, los riñones reabsorben menor cantidad COSM = UOSM x V POSM 284 de agua y, en consecuencia, aumenta el volumen de orina excretada por unidad de tiempo con una densidad baja. PROCEDIMIENTO Dejar de ingerir alimentos o bebidas por lo menos 2 horas antes de iniciar la prueba. Evacuar la vejiga, desechando esta orina. Ingerir 1 litro de agua en 30 minutos. A partir de este momento, se recoge la orina cada 30 minutos en recipientes separados, marcando la hora de obtención de cada uno, durante 2 horas. (El alumno deberá tener 4 frascos conteniendo las distintas muestras) Se mide la densidad y el volumen de cada muestra. Los resultados obtenidos se colocan en la tabla más abajo. PRUEBA DE CONCENTRACIÓN Cuando se ingieren disoluciones hipertónicas o alimentos ricos en sal, los osmorreceptores son estimulados intensamente y, a través de un incremento en la secreción de ADH, se reabsorbe mayor cantidad de agua en el riñón y se elimina menor volumen de orina, con densidad elevada. PROCEDIMIENTO Dejar de ingerir alimentos o bebidas por lo menos 2 horas antes de iniciar la prueba. Ingerir un alimento rico en sal; por ejemplo, papas fritas. (Evitar frutas y verduras). Evacuar la vejiga, desechando esta orina. A partir de este momento, se recoge la orina cada 30 minutos en recipientes separados, marcando la hora de obtención de cada uno, durante 2 horas evitando la ingesta de comida o bebidas hasta finalizada la prueba. (El alumno deberá tener 4 frascos conteniendo las distintas muestras) Se mide la densidad y el volumen de cada muestra. Los resultados obtenidos se colocan en la tabla más abajo. Función de la ADH La hormona antidiurética (ADH) o Arginina-Vasopresina (AVP) tiene dos funciones fisiológicas principales: la primera y más importante es la retención de agua en el riñón y la segunda es la contracción del músculo liso vascular. Mantiene el volumen del líquido corporal, así como su osmolaridad, dentro de estrechos límites compatibles con el adecuado funcionamiento del organismo. Cuando la osmolaridad de la sangre aumenta 1 %, se incrementa la secreción de ADH y el riñón reabsorbe mayor cantidad de agua; como 285 consecuencia, la osmolaridad del plasma disminuye y el volumen de orina excretada se reduce. La ingesta de una gran cantidad de agua da lugar a la hemodilución, con la consiguiente disminución de la osmolaridad, lo cual disminuye la secreción de ADH. Por lo tanto, el riñón reabsorbe menor cantidad de líquido, corrigiéndose la dilución del plasma, y el individuo excreto un mayor volumen de orina, de menor osmolaridad (densidad o peso específico). Los osmorreceptores están localizados en el hipotálamo anterior, y en los individuos normales el “osmostato” parece estar ajustado de forma que la secreción de ADH se suprime cuando la osmolaridad del plasma baja a niveles de 280 mOsm. Por encima de esta concentración, la secreción de ADH aumenta en proporción directa con la osmolaridad, ejerciendo una antidiuresis máxima a una osmolaridad del plasma de 295 mOsm/Kg. de agua. La concentración de sodio en el líquido extracelular determina casi por completo la osmolaridad de los líquidos extracelulares. Esto se debe a que el sodio es el catión más abundante del líquido extracelular y representa más del 90% de estos iones. Dado que el sodio y sus aniones contribuyen normalmente en un 90% de la osmolaridad del plasma, los osmorreceptores funcionan principalmente en la detección de cambios en la osmolaridad (concentración de sodio). El centro de la sed, localizado en la región anterolateral del hipotálamo, se trata de centros distintos de los osmorreceptores. La sed está regulada fundamentalmente por el aumento de la osmolaridad plasmática y por la disminución del volumen extracelular. Por otra parte, la disminución del volumen extracelular es capaz de estimula la sed aún en ausencia de cambios de la osmolaridad plasmática como en las hemorragias. En estas circunstancias la Angiotensina II, generada por la activación de la renina, parece ser al menos parcialmente responsable. La hiposecreción o déficit absoluto de la ADH produce un cuadro clínico denominado “diabetes insípida”. Este trastorno se caracteriza por poliuria, polidipsia y tendencia a la hiperosmolaridad plasmática. Por otra parte, la secreción inapropiada de ADH (SIADH), entidad clínica que se caracteriza por una hipersecreción de ADH, tiende a producir hipoosmolaridad plasmática también denominado intoxicación acuosa. Fisiología de la micción La orina llega por los uréteres a la vejiga. Las contracciones rítmicas de la musculatura lisa de los cálices renales, expulsan la orina hacia los uréteres, cuyos movimientos peristálticos la impulsan rítmicamente hasta la vejiga. La vejiga es un reservorio cuyas paredes tienen musculatura lisa dispuesta en 3 capas superpuestas, que forman alrededor del orificio uretral un anillo muscular que constituye el esfínter interno. En condiciones normales su capacidad es de 500-600 ml. Desde la vejiga la orina llega al exterior a través de la uretra. Existe además un esfínter externo, de musculatura estriada, ubicado alrededor de la uretra, inmediatamente por debajo de la vejiga. 286 Es importante mencionar que la vejiga no es un simple receptáculo, ya que es capaz de absorber tanto agua como ciertos solutos. Su musculatura conserva cierto grado de tono aun cuando está vacía. Este tono depende de impulsos generados en el músculo liso mismo (tono miógeno), pero la micción está regulada por un centro medular. Además, la vejiga se adapta continuamente, mediante cambios del tono de su musculatura, a los cambios de su contenido. Así, la presión intravesical sólo aumenta en grado insignificante al incrementarse su contenido. La presión se incrementa, sin embargo, durante la micción, lo que facilita el paso de la orina a la uretra y luego al exterior. La contracción de la vejiga se produce por mecanismos nerviosos reflejos inducidos por la distensión de sus paredes. La contracción se acompaña de relajación refleja del esfínter interno. El esfínter externo, controlado por la voluntad, se relaja y la orina fluye por la uretra hacia el exterior. El esfínter externo, en condiciones normales, puedecontraerse voluntaria y simultáneamente con la contracción de la musculatura vesical y con la relajación del esfínter interno, e impedir, dentro de ciertos límites, el vaciamiento. El vaciamiento de la vejiga es, por lo tanto, un fenómeno voluntario que se inicia con la contracción refleja de su musculatura y relajación del esfínter interno; luego aumenta la presión intraabdominal, por contracción de los músculos del abdomen, y se relaja voluntariamente el esfínter externo. La vejiga tiene doble inervación, simpática y parasimpática, cuyas fibras se distribuyen profusamente en la musculatura vesical. El sistema parasimpático, representado por los nervios pélvicos, formados por fibras parasimpáticas sacras, produce la contracción de la musculatura de la pared vesical y relajación del esfínter interno. El simpático, por su parte, disminuye el tono de la musculatura de la vejiga e incrementa el tono del esfínter interno. El esfínter externo está inervado por fibras nerviosas motoras somáticas, provenientes de la médula sacra. Por lo tanto, el vago estimula y el simpático inhibe el vaciamiento de la vejiga. La influencia del simpático es de escasa importancia. El centro nervioso que controla el vaciamiento vesical está ubicado en la médula sacra. En condiciones fisiológicas el vaciamiento no se inicia por el aumento de la presión intravesical, sino por la distensión de sus paredes, la que estimula receptores allí ubicados. Estos receptores emiten impulsos hacia el centro medular, desde el cual se transmiten impulsos por las vías eferentes simpática y parasimpática, que van a producir el vaciamiento. A pesar de que al evacuarse la orina disminuye la distensión vesical, no cesa el vaciamiento, lo que se debe a la estimulación, por el flujo de orina, de receptores situados en la uretra. Estos receptores mantienen, por vía refleja, la contracción de la musculatura de la vejiga y la relajación de los esfínteres tanto interno como externo. La destrucción del centro reflejo sacro produce retención de orina y aumento de la presión intravesical. En esta condición la vejiga no se distiende, por no producirse la disminución del tono que, como ya se ha señalado, ocurre normalmente al aumentar su contenido. En este caso el vaciamiento se hace por rebalse y en el momento en que la presión intravesical vence la resistencia ofrecida por el esfínter externo (incontinencia pasiva). Al prolongarse esta situación, la elevada presión intravesical repercute sobre los uréteres, la pelvis renal y el riñón mismo, produciendo hidronefrosis que altera el funcionamiento renal. Si se seccionan las raíces posteriores sacras, interrumpiéndose así las fibras aferentes que transmiten los impulsos generados por la distensión de la vejiga y que van hacia el centro sacro, desaparece el vaciamiento reflejo, pero se conserva el voluntario. En este caso la 287 micción puede realizarse de manera dificultosa, aunque ésta mejora progresiva y substancialmente con el tiempo. Conjuntamente con el centro medular sacro, ciertos centros superiores, situados principalmente en la región bulbo-protuberancial, ejercen influencia sobre el vaciamiento vesical. Diuresis y diuréticos Diuresis significa una mayor excreción de orina y puede asociarse con: Diuresis acuosa. La disminución de la osmolalidad plasmática y/o el aumento del volumen de sangre disminuyen los niveles de ADH y determinan la excreción de la denominada agua libre. Diuresis osmótica. Se produce cuando aumenta la cantidad de sustancias no reabsorbibles filtradas en el túbulo (a nivel terapéutico, manitol). Estas sustancias retienen el agua por mecanismos osmóticos. Un mecanismo parecido se produce cuando algunas sustancias reabsorbibles, como la glucosa, supera la capacidad de reabsorción del túbulo por un aumento de su concentración plasmática (hiperglucemia). La glucosuria asociada a la diabetes se acompaña de diuresis y, de forma secundaria, de sed. Un fenómeno parecido se produce para la bicarbonaturia. Diuresis por presión. Se produce por aumento de la osmolalidad medular cuando aumenta su circulación, sobre todo como consecuencia de la hipertensión arterial. Diuréticos. Son medicamentos que provocan diuresis. Actúan inhibiendo la reabsorción de NaCl, con la excepción de los diuréticos osmóticos, lo que se acompaña de forma secundaria de una menor reabsorción de agua. El objetivo terapéutico de estas sustancias en los pacientes con edema o hipertensión arterial es reducir el volumen extracelular (LEC). Aunque los diuréticos inhiben principalmente el transporte de NaCl en todo el cuerpo, su importante “especificidad” renal se debe a que a nivel tubular se produce su secreción y un aumento de la concentración por la reabsorción de agua tubular. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (como la acetazolamida) reducen el intercambio de Na*/H* en el túbulo proximal y la reabsorción de HCO3 -. La diuresis obtenida es algo menor, porque los segmentos distales del túbulo reabsorben el exceso de NaCl y reducen la IFG por la retroalimentación tubuloglomerular. Además, el aumento de excreción de HCO3 - produce una acidosis metabólica. Los diuréticos más eficaces son los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, ácido etacrínico), que inhiben el cotransporte de Na+- 2Cl--K+ en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, lo que no sólo impide la reabsorción de NaCl, sino que al tiempo paraliza el “motor” del mecanismo de concentración. De este modo disminuye el potencial transepitelial, lo que dificulta la reabsorción paracelular de Ca2+ y Mg2+. Como se produce una mayor llegada del Na+ no reabsorbido al conducto colector y a este nivel también se produce reabsorción, aumenta la secreción acoplada a la misma de K+ el cual se pierde, lo que determina, por la pérdida simultánea de H+, una alcalosis hipopotasémica. La inhibición del TSB de la mácula densa por los diuréticos de asa hace que la orina que llega al aparato yuxtaglomerular esté libre de NaCl, lo que aumenta la IFG a través de la retroalimentación tubuloglomerular, mejorando así la diuresis. Las tiacidas inhiben la reabsorción de NaCl 288 en el túbulo distal y provocan, igual que los diuréticos de asa, una pérdida de K+ y H+ en el sentido de la corriente por la mayor reabsorción de Na+ resultante. La amilorida bloquea los canales de Na+ de las células principales del túbulo conectar y el conducto colector, reduciendo la excreción de K+, por lo que se le denomina “diurético ahorrador de potasio”. Este efecto también lo presentan los antagonistas de la aldosterona (como la espironolactona), que ocupan el receptor de aldosterona citoplasmático. III. TRASTORNOS EN LA FUNCIÓN RENAL Las funciones principales de la diuresis son la eliminación de sustancias del metabolismo (que de acumularse producirían toxicidad y disfunción de órganos) y el mantenimiento de la calidad y cantidad adecuada de líquidos corporales. El síndrome urémico es el generado por el daño de los productos tóxicos del metabolismo acumulado como consecuencia de la disfunción renal grave. En el organismo y en relación con la dieta se producen 600 mOsm/día de estos metabolitos. La capacidad máxima de concentración de la orina con ambos riñones normofuncionantes es de 1200 mOsm/L, por lo que podemos decir que como mínimo un individuo debe eliminar 500 ml de orina para no retener estas sustancias y evitar su toxicidad. La oliguria se define como la disminución en la diuresis de 24 h del nivel crítico, expresando la posible acumulación de sustancias tóxicas derivadas del metabolismo (al inicio esto puede acompañarse con aumentos de urea y creatinina o no). Cuando el nivel de funcionamiento renal no alcanza para eliminar estos productos que se acumulan día a día, la situación de ser irreversible, se torna incompatible con la vida, por lo que debe recurrirse aun riñón artificial (diálisis). El ritmo diurético normal oscila alrededor de 50 ml/h en un paciente adulto normohidratado y 1 ml/Kg/h en el niño. La disminución del ritmo diurético es el primer indicador de hipoperfusión renal. Tanto la reducción del ritmo diurético como la oliguria pueden deberse a trastornos en la perfusión renal (de cualquier etiología), a alguna enfermedad que afecte el parénquima renal o bien a obstrucciones en el nivel tubular o de la vía urinaria. Tendremos entonces afecciones prerrenales, renales o postrenales. En la falla aguda del sistema (insuficiencia renal aguda) estos procesos que no pueden realizarse amenazan la vida en forma inmediata y constituyen hasta un 5% de las interconsultas nefrológicas en los hospitales. La falla crónica produce una incapacidad de mantener la homeostasis del medio interno que requiere medios artificiales (diálisis) o del trasplante renal para vivir. La falla aguda del sistema renal provoca los siguientes cuadros: Sobrecarga de volumen. Hiperpotasemia. Acidosis metabólica. Aumento de metabolitos tóxicos. 289 IV. EXAMEN FISICOQUÍMICO DE MUESTRAS DE ORINA La técnica de recolección de la muestra de orina varía según el tipo de investigación a realizarse. Para el examen de rutina se recogerá por micción espontánea en recipientes de vidrio o plástico limpios y secos. Se indica la recolección de la primera orina de la mañana que estará en condiciones óptimas de concentración y elementos formes. Para la recolección de orina en niños, existen colectores de orinas (para ambos sexos) de polietileno transparente plegable estériles y no estériles. La bolsa se dobla y cierra para su transporte. Para determinaciones cuantitativas se recomienda la recolección de orina de 24 h a una hora determinada (por ej. 8 h de la mañana), orinando a fondo y desechando esa orina. A continuación, se recolecta toda la orina eliminada desde ese momento hasta la misma hora de la tarde (20 h). Este volumen se envasa en frasco limpio rotulado como muestra Nº 1 o muestra diurna. A partir de ese momento (20 h) toda la orina eliminada hasta la mañana siguiente a la misma hora que comenzó la recolección (8 h), se envasa en un segundo frasco rotulado muestra Nº 2 o muestra nocturna. Para la conservación de la orina, en general es suficiente el frío, pero pueden utilizarse conservadores químicos como formol (solución de formaldehido al 40%), el cual se usa en la proporción de 10 ml para el volumen de 24 h; timol, ácido bórico, tolueno. Examen físico de la orina CANTIDAD. La cantidad de orina eliminada en 24 h está sujeta a diversas influencias como la edad, el peso, la dieta, etc. La diuresis normal suele encontrase entre 1200 a 1800 ml en 24 h en adultos. ASPECTO. Recién emitida es límpida y transparente. Al poco tiempo de estar estacionada aparecen enturbiamientos que originan un sedimento compuesto por mucus, células epiteliales, leucocitos, etc. El aspecto de la orina se califica como límpido, ligeramente turbio o turbio. OLOR. La orina normal tiene un olor ligeramente aromático de origen indeterminado ("sui generis"). COLOR. Normalmente es de color amarillo, de tonalidad variable entre el ámbar y el amarillo oro. Está dado por la presencia de pigmentos como urocromo, uroeritrina, hematoporfirinas, etc. Si la orina normal se agita levemente, la espuma es blanca, abundante y fugaz. DENSIDAD. Puede variar de 1,001 a 1,035. Normalmente los valores se encuentran entre 1,010 y 1,030 mg/l. Para su medición se coloca la orina en una probeta de capacidad suficiente (100 ml), procurando no formar espuma. Se introduce el urinómetro tomándolo de la parte superior y comunicándole un suave movimiento de rotación, que no debe rozar las paredes y el fondo de la probeta. La lectura se hará en el menisco inferior que forma el urinómetro en contacto con la orina. Se deberá sumar o restar a la lectura leída del urinómetro, 0,001 por cada 3° C de temperatura por encima o por debajo 290 de aquella para la cual el instrumento ha sido calibrado (generalmente calibrados a 15° C) para su corrección. También se puede medir la densidad utilizando tiras reactivas. El área reactiva utiliza polielectrolitos y un indicador de pH, lo cual permite, al sumergir la tira en la muestra de orina, que se produzca la reacción, observada como un cambio de color (éste indica el cambio de los polielectrolitos en relación con la concentración iónica de la orina) Examen químico La composición de la orina humana normal, con emisión de 1 litro en 24 h, se muestra en la siguiente tabla. Usos de tiras reactivas Las tiras reactivas contienen zonas de test con reactivos necesarios en forma estandarizada y estabilizada para la determinación de parámetros en orina en número variable, desde 1 hasta 9 o 10 determinaciones. Se utilizan para exámenes de rutina, control de terapéutica y recidiva. La muestra de orina debe ser fresca; es decir, recientemente emitida de no menos de 4 h de retención, bien mezclada y sin centrifugar. Examen microscópico del sedimento de orina El examen microscópico del sedimento de orina tiene un extraordinario valor clínico, ya que permite al médico orientarse acerca de la posible existencia de una lesión anatómica en actividad. PROCEDIMIENTO Se homogeniza la muestra por rotación sobre la mesada y luego se separa 10 ml de la orina, que se introducen en un tubo cónico de centrifugación. Centrifugar a 2000 rpm por 5 minutos y luego volcar el sobrenadante límpido dejando solo el sedimento. Homogenizar por golpes suaves laterales con los dedos y tomar una gota de la suspensión la cual se deposita sobre el centro de un portaobjetos y colocándole un cubreobjetos. Glucosa 0 (0,1 g/L) Proteínas 0 (0,5 g/L) Cuerpos cetónicos 0 (< de 0,05 g/L) Hemoglobina, nitritos, bilirrubina 0 (vestigios) Urobilinógeno 1 mg/l Urea 20 a 40 g/L Creatinina 1 a 2 g/L Ácido úrico 0,5 g/L Fósforo 1 g/L Cloruro 170 mEq/L Amoníaco 40 mEq/L Na+ 140 mEq/L Ca2+ 15 mEq/L Reacción (pH) 6 (4,5 A 8) 291 Observar al microscopio a 10X y 40X anotando lo observado. PROTOCOLO DE EXAMEN DE ORINA NOMBRE Y APELLIDO: EDAD: TALLA: PESO: EXAMEN FÍSICO EXAMEN QUÍMICO Volumen: pH: Color: Proteínas: Aspecto: Glucosa: Sedimento macroscópico: Cuerpos cetónicos: Olor: Pigmentos biliares: Espuma: Urobilina: Densidad Sangre / hemoglobina: Nitritos: EXAMEN MICROSCÓPICO DEL SEDIMENTO Células epiteliales: Leucocitos: Hematíes: Cilindros: Cristales: Parásitos: Filamentos de mucus: Observaciones: 292 V. EFECTO DE DIVERSAS SITUACIONES SOBRE LA FUNCIÓN RENAL Efecto del alcohol El etanol inhibe la secreción de ADH, por lo que la ingesta de bebidas alcohólicas da lugar a un notable aumento de la diuresis. PROCEDIMIENTO Dejar de ingerir alimentos o bebidas por lo menos 2 horas antes de iniciar la prueba. Evacuar la vejiga, desechando esta orina. Ingerir 10 ml de agua por cada Kg de peso y además 50 ml de whisky. A partir de este momento, se recoge la orina cada 30 minutos en recipientes separados, marcando la hora de obtención de cada uno, durante 2 horas evitando la ingesta de comida o bebidas hasta finalizada la prueba. (El alumno deberá tener 4 frascos conteniendo las distintas muestras) Se mide la densidad y el volumen de cada muestra. Los resultados obtenidos se colocan en la tabla más abajo. Efecto de la nicotina Diversas sustancias, entre las que se encuentran la nicotina, favorecen la liberación de ADH; por esta razón, después de fumar dos o tres cigarrillos se observa una importante reducción en el volumen de orina excretado. PROCEDIMIENTO Dejar de ingerir alimentos o bebidas por lo menos 2 horas antes deiniciar la prueba. Evacuar la vejiga, desechando esta orina. Ingerir 10 ml de agua por cada Kg de peso y después fumar un cigarrillo. A partir de este momento, se recoge la orina a los 30 minutos y se fuma otro cigarrillo. Se repite la operación cada 30 minutos hasta completar la prueba a las 2 horas. (El alumno deberá tener 4 frascos conteniendo las distintas muestras) Se mide la densidad y el volumen de cada muestra. Los resultados obtenidos se colocan en la tabla más abajo. 293 Efecto del ejercicio Durante el ejercicio muscular, un 50 % o más del flujo renal son desviados hacia el músculo y la piel, con objeto de disipar el exceso de calor. La pérdida de líquidos por la transpiración se acompaña de una disminución de la diuresis. PROCEDIMIENTO Dejar de ingerir alimentos o bebidas por lo menos 2 horas antes de iniciar la prueba. Evacuar la vejiga, desechando esta orina. Realizar un ejercicio intenso durante 15 minutos como mínimo (por ejemplo, subir y bajar las escaleras a la máxima velocidad posible). A partir de este momento, se recoge la orina cada 30 minutos en recipientes separados, marcando la hora de obtención de cada uno, durante 2 horas evitando la ingesta de comida o bebidas hasta finalizada la prueba. (El alumno deberá tener 4 frascos conteniendo las distintas muestras) Se mide la densidad y el volumen de cada muestra. Los resultados obtenidos se colocan en la tabla más abajo. Evaluación de las muestras de orina En cada muestra de orina se determinan los siguientes parámetros: Volumen de orina. Transferir la orina recogida en cada período a una probeta graduada y medir el volumen de líquido excretado. Densidad. Mediante la utilización de tiras reactivas o urinómetro. Osmolaridad de la orina. Valores de referencia 70 - 1200 mOsm/L. Si la densidad urinaria es conocida se puede calcular la osmolaridad a partir de la siguiente ecuación: Osmolaridad urinaria (mOsm/L) = (D orina - 1) x 35000 Depuración de agua libre: CH20 = V - COSM V = volumen minuto. Valores de referencia: 1 ml/minuto COSM = clearance o depuración osmolar (la fórmula de la depuración osmolar es similar a la de cualquier depuración urinaria) Depuración negativa de agua libre: TH20 = COSM - V 294 VI. PROBLEMAS DE APLICACIÓN 1. ¿Qué fuerza produce la filtración glomerular? a) gravedad b) presión arterial c) presión en la cápsula glomerular d) no se requiere de ninguna fuerza para la filtración 2. ¿Qué presión es regulada por la autorregulación renal? a) presión hidrostática capilar glomerular b) presión hidrostática en la cápsula de Bowman c) presión oncótica capilar glomerular d) presión oncótica en la cápsula de Bowman 3. ¿Qué presión es afectada por el bloqueo de la arteriola aferente (AA)? a) presión hidrostática capilar glomerular b) presión hidrostática en la cápsula de Bowman c) presión oncótica capilar glomerular d) presión oncótica en la cápsula de Bowman. 4. ¿Cómo se altera el filtrado glomerular si hay un daño o destrucción de la barrera de filtración? a) se reduce el volumen filtrado b) aumentan las proteínas filtradas (proteinuria) c) aumenta la glucosa filtrada (glucosuria) d) presencia de hematíes (hematuria) Nombre: Disolución ingerida: Volumen: Peso corporal: Muestra Volumen de orina Flujo de orina (ml/min.) Densidad Color CH2O Volumen total de orina excretada: 295 5. Completar con las siguientes palabras: CONCENTRA, DILUYE, REABSORBE, SECRETA, PERMANECE 6. ¿Cómo actúa el diurético furosemida? a) inhibe a la enzima anhidrasa carbónica en el TCP b) bloquea el cotransporte de Na+-K+-2Cl- en el AAGH c) inhibe de forma competitiva a los receptores de la aldosterona d) inhibe a la bomba de Na+-K+ ATPasa en el TCP 7. Aplicaciones clínicas: Paciente de sexo masculino de 45 años de edad, que cursa su primer día de internación en el Servicio de Clínica Médica, presenta un cuadro de shock hipovolémico debido a una insuficiencia cardiaca descompensada. Su FC es de 120/min.; PA de 100/60 y Tº de 36° C; mide 1,75 metros y pesa 91,5 Kg. Se comprueba una caída del ritmo diurético por debajo de 20 ml/h. Laboratorio: Hematocrito: 22% pH: 7,111 pO2: 61 mmHg pCO2: 44,4 mmHg HCO3-: 14,3 mEq/L SatO2: 82 % Lactato: 12,6 mmol/l (V.R: 0,6 a 2,4 mmol/l) Uremia: 0,45 g/L Creatininemia: 1 mg/dl Natremia: 138,2 mEq/l Kalemia: 5,31 mEq/l Cloremia: 101,5 mEq/l Na+ urinario: 40 mEq/día (V.R: 85 – 260 mEq/día) a) ¿Cuál es la causa de disminución de la diuresis? (prerrenal, renal o postrenal) b) ¿Cuáles son los mecanismos fisiopatológicos posibles que provocan la caída de la diuresis? c) ¿Cuál es el clearance de creatinina? ¿Tiene alguna utilidad en este momento? Veinticuatro horas más tarde, se observa una diuresis de 40 ml/h, con una uremia de 0,7 g/L, creatininemia de 2,4 mg/dl y Na+ urinario de 88 mEq/día. d) De acuerdo con los valores obtenidos: ¿Qué está sucediendo? ¿Cuál es el mecanismo? (prerrenal, renal o postrenal) e) ¿Cómo está el clearance de creatinina en este momento? f) ¿Qué trastorno se producirá a nivel del medio interno del paciente? g) ¿Cuál sería el tratamiento a llevar a cabo? ¿Utilizaría diuréticos? ¿Cuáles? h) ¿Cuál es la alteración hidroelectrolítica y ácido-base de la paciente? NaCl AGUA FILTRADO ADDH AAGH
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