27- Malaria

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Apicomplexa 
· Se caracterizan por la presencia de un complejo apical, compuesto por 3 tipos de organelos secretores conocidos como micronemas , roptrias y gránulos densos, 1 o 2 anillos polares compuestos de microtúbulos y, en algunas especies, un conoide dentro de los anillos polares
· Son un grupo de protozoos parasitarios que se caracterizan por presentar formas invasivas. Hay más de 6.000 sp
· Las formas móviles se desplazan principalmente por deslizamiento, «gateo», aunque hay otros mecanismos.
· Sus ciclos de vida son complejos, presentan reproducción asexual (esquizogonia , merogonia ) y sexual gametogonia , esporogonia).
· Algunos son heteroxenos (por ej. Plasmodium , Babesia ) y otros son monoxenos , con desarrollo asexual y sexual en un solo hospedador (ej . Cryptosporidium)
Fisión múltiple o esquizogonia o merogonia (Reproducción asexual)
MALARIA
Enfermedad parasitaria producida por protozoarios del género Plasmodium, caracterizada por fiebre, esplenomegalia y anemia; transmitida en la naturaleza por mosquitos hembra del género Anopheles.
Taxonomía
· Reino: Protista
· Subreino: Protozooa
· Phylum: Apicomplexa: ápice complejo. formas intracelulares
· Clase: Aporozoa: móviles y alargados
· Subclase: Coccidia
· Orden: Eucoccidia: verdaderas merogonias
· Suborden: Haemosporinos: macro y microgametocitos independientes, esporozoito en sangre
· Familia: Plasmodiidae
· Género: Plasmodium > 175 sp. Parásitas de primates, aves y reptiles. 5 especies parasitan al hombre
· Especies que parasitan al hombre: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale, P. knowlesi (5° especie de malaria humana)
P. falciparum es el parásito del paludismo más prevalente en el África subsahariana, representando el 99,7% de los casos estimados de paludismo en 2017. Fuera de África, P. vivax es el parásito predominante en las Américas, representa el 74% de los casos de paludismo. 
La ocurrencia de malaria depende principalmente de factores climáticos como la temperatura, la humedad y las lluvias.
Argentina obtuvo la certificación tras demostrar la interrupción local de la trasmisión, contar con un sistema de vigilancia adecuado y asegurar el diagnóstico y tratamiento si aparecen casos importados. Si aparece un caso debe reportarse, es una enfermedad de reporte obligatorio.
Anopheles: vector de la malaria
· El promedio de vida: 2-3 semanas o más y en condiciones ideales.
· Ovipostura: 30 a 150 huevos, cada 2-3 días y necesita sangre.
· Los huevos desarrollan en agua dulce y en una semana hay adultos
· Hematofagia nocturna, principalmente
· Endofilia (domiciliario)
· Antropofilia: se alimentan de sangre humana
· Las hembras son las que se alimentan de sangre, para completar la fertilización de los huevos.
Factores que condicionan la capacidad vectorial de Anopheles
Ciclo biológico
Mosquitos Anopheles Esporogonia: reproducción sexuada
Humanos Esquizogonia: reproducción asexuada. Esquizogonia hepática y esquizogonia hemática
Cuando anopheles pica para alimentarse nos va a inocular los esporozoitos (la forma infectiva del parásito) va a
inocular de 100 a 200 esporozoitos. Es una forma fusiforme alargada con un núcleo central. Van rápidamente al hígado por circulación sanguinea o linfática y también se sabe que puede atravesar células. En menos de 30 minutos se calcula que están todos en el hígado lo que van a hacer es invadir los hepatocitos una vez que han infectado los hepatocitos lo que va a suceder es que comienzan a dividirse y comienza la esquizogonia hepática, es decir comienzan a dividir su núcleo n veces hasta que se forman merozoitos hijos. Esa esquizogonia va evolucionando dentro del hepatocitos en el término de 7 a 14 días el hepatocito estalla es decir se rompe y los merozoitos se liberan. Una vez que la esquízogonia hepatica termina se sabe que esos merozoitos no se liberan en forma individual y aislada sino que van en una especie de sacos o merosomas que van por circulación a los capilares alveolares allí se rompen los merosomas se liberan los merozoitos e invaden que hematies para iniciar la esquizogonia hemática. En plasmodium vivax y ovale puedo ocurrir que algunos esquizontes no terminen la esquizogonia y se queden en una forma latente (hipnozoitos), es decir que se guardan en el hígado en ese estado y muchos años después pueden reiniciar esa esquizogonia y reiniciar el cuadro de malaria como si el paciente estuviera en área endémica. Esta etapa hepática es absolutamente silenciosa no hay ni síntomas ni signos que se pueden asociar este daño. Los merozoitos cuando invaden el glóbulo rojo la primera etapa se llama trofozoito que tiene una forma vacuola con un punto de cromatina como un anillo con una perla. Ese trofozoito va a comenzar la división celular se va a ver ese anillo con una división es decir con dos puntos de cromatina (trofozoito precozmente dividido o trofozoito joven). Luego ocurren n divisiones nucleares y después al final se van a ir rodeando el citoplasma entonces vamos a tener esquízontes en distintos estados de maduración hasta que la esquizogonia termina y se rompe el hematíe, se liberan números merozoitos que invaden nuevos glóbulos rojos. Cada vez que ocurre esta ruptura de los hematíes el paciente tiene fiebre ocurre el pico febril. Esa vuelta de esquizogonia hemática dura unas 48/36 horas en casi todas las especies excepto en malariae que dura 72 horas entonces el paciente tiene fiebre. Durante toda la reproducción en la sangre el parásito va a consumir la hemoglobina la va a utilizar para apropiarse de aminoácidos en ese proceso de consumo de la hemoglobina la transforma en un residuo que se llama hemosoína y que nosotros lo vamos a ver en el microscopio. La cantidad de merozoitos varía en las especies se puede decir que en promedio hay 10, cuando hay más de 12 podemos pensar en P. vivax. Una vez que se ha iniciado la esquízogonia hematica algunos merozoitos entran a glóbulos rojos y en lugar de seguir la esquizogonia hemática lo que hacen es convertirse en células sexuales, se diferencian en gametocitos (micro y macro osea gametos masculinos y femeninos). En todas las especies estos gametocitos son de aspecto ovoide glóboso en cambio en plasmodium falciparum como tienen forma de banana. El paciente infectado tiene un ciclo de de esquízogonia hepática y después rondas de esquízogonias hemáticas y cada vez que termina el esquízogonia hay un pico febril. En la sangre de ese paciente se puede ver todas las formas del ciclo. 
Cuando anopheles pica a una persona infectada se lleva todas las formas, pero la infectante son los gametocitos que en su intestino medio maduran a macrogameta y microgameta, la microgameta genera esperamotzoides que fertilizan a la macrogameta dando un cigoto oocineto que sale del intestino medio y se inmoviliza entre la pared del sistema digestivo y la cubierta externa y se forma el ooquiste que empieza a dividir su nucelo n veces dando esporozoitos que se dirigen a las grandulas salivales para ser inoculadas en el momento que la hembra pique. Dentro del mosquito la reproducción requiere de temperatura mayor a 18°, a mayor temperatura mas rápido se da.
Preferencia por los eritrocitos
· P. vivax y P. ovale prefieren reticulocitos (eritrocitos inmaduros)
· P. malariae prefiere eritrocitos senescentes
· P. falciparum no muestra preferencia. Dentro del glóbulo rojo produce proteínas (knobs) que las exporta a la memebrana del GR provocando citoadherencia con el endotelio, con otros GR, formando trombos.
Tipos de fiebre (Se produce fiebre cuando se liberan los merozoitos):
· Cada 36 a 48hs (tersas o tersianas): P. vivax, P. ovale, P. falciparum. 
· Cada 72hs (cuarta o cuartana): P malariae
· Cada 24hs: P. knowlesi
P. falciparum: formas hemáticas
· GR normocíticos normocrómicos.
· Anillos finos y delicados.
· Puede haber varios en un GR
· Algunos anillos pueden tener dos puntos de cromatina.
· Presencia de formas marginales
· Es infrecuente ver formas en desarrollo en frotis de sangre periférica. Rosáceas pequeñas.
· Gametocitoscon forma de banana (es dx de certeza). Generalmente no aparecen en la sangre antes de las primeras cuatro semanas de la infección.
· Los puntos de Maurer pueden estar presentes.
P. vivax: formas hemáticas
· GR macrocíticos hipocrómicos
· Los puntos de Schüffner frecuentemente presentes
· Las formas de anillo maduras tienden a ser grandes y gruesas. El citoplasma suele ser ameboide
· Las formas en desarrollo están presentes con frecuencia. Rosáceas grandes. 
P. malariae: formas hemáticas
· GR normocíticos normocrómicos
· Las formas de anillo suelen tener un aspecto cuadrado o de cesto de basket o de ojo de pájaro
· Las formas en banda son características de esta especie.
· Los esquizontes maduros pueden tener un aspecto típico de margarita con hasta diez merozoitos. Rosáceas grandes
· El punto de cromatina puede estar en la superficie interna del anillo. 
P. ovale: formas hemáticas
· Encontrado solamente en África.
· GR macrocíticos normocrómicos de contorno irregular (fimbrias), ovales
· Formas de cometa son comunes (ver arriba y a la derecha).
· Anillos grandes y gruesos. 
· Los puntos de Schüffner, cuando aparecen, son prominentes.
· Los esquizontes maduros son similares a los de P. malariae pero más grandes y más gruesos. Rosáceas pequeñas.
Plasmodium knowlesi
· Los trofozoítos jóvenes o tempranos de P knowlesi son anulares y con características indistinguibles de los de P. falciparum, tales como hematíes multiparasitados, doble punto de cromatina y formas marginales
· Los trofozoítos maduros, esquizontes y gametocitos de P. knowlesi son indistinguibles de los de P malariae, excepto por la presencia de un citoplasma muy ameboide
· Morfológicamente y dependiendo de la etapa de desarrollo del parásito circulante, no es posible identificar al microscopio óptico, diferencias morfológicas robustas que permitan distinguir entre P knowlesi y P malariae o P falciparum
 
Patogenia y patología
La fisiopatología resulta de alteraciones y destruccion de GR, liberacion de los parasitos y reaccion del hospedador.
El periodo de incubación de la malaria depende de la especie de Plasmodium
· P. falciparum: 10 12 días,
· P. vivax y ovale : 14 días (8 30 días)
· P. malariae: 18 40 días
· P. knowlesi: 11 días, aproximadamente.
Fisiopatologia
· Alteraciones del eritrocito: perdida de la elasticidad, aumento de la fragilidad, disminución del transporte de oxigeno, liberación de toxinas y antígenos
· Alteraciones posteriores al daño eritrocitario: hemolisis, bloqueo capilar (en P. falciparum), vasodilatación y aumento de la permeabilidad, defectos de la coagulación
· Las glicoproteínas del parasito son similares a endotoxinas bacterianas, inducen una respuesta inmune con interacción de macrófagos, monocitos, endotelio, activación de citoquinas (TNF, IL1) y linfocitos
Factores que contribuyen a la mayor parasitemia en P. falciparum:
· Gran número de merozoitos por esquizonte 40.000 mz/ez vs 10.000 mz/ez en otras sp
· La falta de preferencia por los eritrocitos hospedadores
· Evasión inmune (evitar el bazo) proporcionada por el secuestro.
Patología
· Signos prodrómicos imprecisos: tipo gripal
· Acceso malárico o paroxismo febril:
· Frío: ½ h 1 h. Náuseas
· Calor: 2-5 h Hasta 41ºC
· Sudoración
· Compromiso sistémico con P.f: cerebro, corazón, pulmón, riñones, bazo, médula ósea, etc.
Los síntomas y signos comunes en todas las especies son crisis palúdicas (escalofríos, fiebre, sudoración), dolor de cabeza, mialgias, cansancio, síntomas digestivos, anemia, esplenomegalia, hepatomegalia.
En paludismo grave (P. falciparum): hemolisis más marcada, mecanismos de adhesión, citoquinas, permeablidada vascular.
 Un dato relevante para la sospecha de malaria complicada es la presencia de leucocitosis que no es habitual en la malaria no complicada
En viajeros: más probable la infección si:
· El paciente no tomó precauciones contra las picaduras de mosquitos
· No tomó los medicamentos profilácticos
· Lo hizo de forma inadecuada
Formas de contraer malaria
· Vectorial
· Transfusión: Las personas que han tenido malaria pueden permanecer con formas infectantes en su sangre por mucho tiempo, por lo tanto, aquellos que han sufrido de malaria no deben donar sangre durante al menos 3 años después de convertirse en asintomáticos, y si la malaria fue a P malariae no deben ser donantes
· Agujas contaminadas
· Trasplante de órganos
· Vertical
· Accidentes de laboratorio
Diagnostico
· Epidemiologia: anamesis de procedencia de una zona geográfica endémica
· Cuadro clínico
· Métodos complementarios
El paludismo es una emergencia médica, es altamente recomendable disponer del resultado de forma urgente (menos de 3 h tras la extracción)
Los métodos diagnósticos deben establecer la presencia o ausencia de infección, cuantificar la parasitemia y cuando es posible, determinar la especie de Plasmodium
Sólo se recomienda el inicio de tratamiento antimalárico empírico si la probabilidad de malaria es alta y el paciente está grave y no es posible realizar el diagnóstico de laboratorio
Directo: sangre digital o venosa
Los extendidos deben realizarse en menos de 30 minutos desde la extracción para evitar cambios en la morfología parasitaria.
Observación microscópica de parásitos en sangre: Sacar sangre «ya», si da (-) sacar cada 8 a 12 h (4 a 6 muestras) adicionales. La no observación de parásitos en una muestra no descarta la parasitosis. Si en tres determinaciones el resultado es negativo, se puede descartar el diagnóstico (CDC, 2013). Por supuesto, siempre y cuando la observación microscópica haya sido realizada por un microscopista entrenado y respetando condiciones.
Gota gruesa: Giemsa diluido (3 %). Extendido aceptable cuando haya de 15 a 20 glóbulos blancos por campo. Se considera negativo una vez que se hayan examinado atentamente 100 campos en busca de parasitos.
Frotis: Giemsa se recomienda pH 7.2 (un colorante ácido puede que no muestre los parásitos). Se considera negativo una vez que se hayan examinado atentamente 800 campos
Tener en cuenta:
• Cantidad de sangre
• Limpieza y calidad de los portaobjetos
• Ubicación de la gota gruesa
• Se pueden hacer por separado: Frotis y Gota gruesa
Pruebas de Diagnóstico Rápido: “tiras reactivas”
Las pruebas de diagnóstico rápido o RDT en inglés Rapid Diagnostic Tests ofrecen por primera vez la posibilidad de proporcionar un resultado diagnóstico a todas las poblaciones vulnerables, alcanzando a aquellas que no tienen acceso a servicios de microscopia de calidad. Detectan Ags específicos expresados por los parásitos mediante captura con Acs.
Detectan proteina rica en histidina II (HRP II, se expresa en la memebrana del hematíe parasitado por P.f ); enzima lactato dehidrogenasa (pLDH isoenzima) específica de sp; Ag panmalárico (aldolasa)
Tratamiento: el objetivo es curarlo y evitar que siga transmitiendo la enfermedad. Hay tratamientos para el ciclo hemático, ciclo hepático si se sospecha hipnozoitos y tratamiento contra gametocitos.
· Transfusión: compensa anemia. 
· Eritrocitaféresis: recambio aislado de hematíes
· Exanguineotransfusión: extraer lentamente sangre del paciente y reemplazarla con sangre o plasma fresco de un donante.
Recomendación OMS: Que se utilicen combinaciones que contengan derivados de la artemisinina junto con otros fármacos antipalúdicos eficaces. Estas combinaciones reciben el nombre de terapias combinadas basadas en la artemisinina TCA en inglés ACTs (artemisinin based combination therapies). Se recomienda debido a la generación de resistencias.
Inmunidad
· Natural
· Resistencia a la malaria aviaria
· GR Duffy negativos (Refractarios a P. v)
· Hemoglobinopatías y desórdenes de los hematíes (Refractarios a P. f) 
Hb S; Hb C; Hb F; Talasemia; Hb.E ; Esferocitosis y Ovalocitocis
· Adquirida
· Activa: adquirida como consecuencia de la infección
· Tolerancia: inquilinismo, síntomas leves
· Premunición: inquilinismo sin síntomas
· Inmunoprofilaxis: aún no hay vacuna totalmente eficaz
Vacuna
RTS,S/AS02A (de GlaxoSmithKline Biologicals
Contra estadio preeritrocíticodel Plasmodium falciparum
Antígeno de superficie de esporozoitos de P. falciparum con la proteína S del virus de la Hepatitis B ( Inducción de células T y B).
Es el candidato a vacuna contra la malaria más avanzado
La OMS inició su aplicación en regiones en 2018
Prevención de malaria en el viajero
· A (Awareness of the risk): ser consciente del riesgo, los síntomas de la malaria y la gravedad de la misma.
· B (Bite prevention): evitar la picadura de mosquitos,
· C (Chemoprophylaxis): emplear quimioprofilaxis cuando sea apropiado y exactamente como es prescripta
· D (Diaganosis and treatment): buscar atención médica inmediata para realizar un diagnóstico correcto e iniciar tratamiento si aparece fiebre durante o después del viaje