Mecanismo de acción

Vista previa del material en texto

Mecanismo de acción
Situaciones en las cuales el compuesto produce toxicidad:
· El compuesto se distribuye y ejerce efecto tóxico sin actuar con ninguna molécula blanco o receptor. Aquí lo determinante es la distribución.
· El compuesto se distribuye, interacciona con una molécula blanco y produce un daño que no es reparable.
· El compuesto se distribuye, interacciona con una molécula blanco y produce una disfunción o injuria celular, pero el organismo puede reparar ese daño producido. En estos casos la toxicidad se produce cuando la reparación es anómala o cuando la misma reparación origina problemas.
Primero, el tóxico se distribuye hasta su lugar o lugares de acción (primer paso), donde interacciona con las moléculas diana endógenas (paso 2a) para alterar la función o la estructura celular, o ambas cosas (tercer paso). Esta perturbación pone en marcha los mecanismos moleculares, celulares y tisulares de la reparación (cuarto paso).
Primer paso: Administración: Desde el lugar de exposición hasta el lugar de acción. La intensidad de un efecto tóxico depende de la concentración y persistencia del producto tóxico final en su lugar de acción. La administración y la concentración del tóxico en la molécula diana, dependen de la eficacia de los procesos que aumentan (izquierda del esquema) o disminuyen (derecha del esquema) su concentración en el lugar de acción.
· Absorción frente a eliminación presistémica
· Absorción: La absorción es la transferencia de una sustancia química desde el lugar de exposición, habi- tualmente una superficie corporal externa o interna, hasta la circulación general. Diversos factores infiu- ycn en la absorción (p. ej., concentración, superficie de exposición y características de la capa epitelial a través de la cual se absorbe el producto tóxico); la liposolubilidad suele ser el más importante, porque las moléculas liposolubles se absorben más fácilmente hacia el interior de las células.
· Eliminación presistemica: Durante la transferencia desde el lugar de exposición hasta la circulación general es posible que los p«xiuctos tóxicos sean eliminados. Esto ocurre a menudo con las sustancias químicas que se absorben en el tubo digestivo, ya que deben atravesar las células de la mucosa digestiva, el hígado y los pulmones antes de ser distribuidas al resto del organismo mediante la circulación general. Durante el trayecto a su través, la mucosa digestiva y el hígado eliminan una fracción importante del tóxico. En general, la eliminación presistemica o de primer paso disminuye los efectos tóxicos de las sustancias químicas que alcanzan sus lugares de acción a través de la circulación mayor, pero puede contribuir a la lesión de la mucosa digestiva, del hígado y de los pulmones, ya que estos procesos favorecen la distribución del tóxico hasta dichas estructuras.
· Distribución hacia el lugar de acción frente a la no distribución: Durante la fase de distribución, las sustancias tóxicas abandonan la sangre, penetran en el espacio extracelular y alcanzan su lugar o lugares de acción, normalmente una macromolécula presente bien en la superficie o bien en el interior de un determinado tipo de célula. Algunas se distribuyen hacia sus puntos de bioactivación, habitualmente una enzima intracelular, donde se forma el producto tóxico final.
· Mecanismos que facilitan la distribución hasta el lugar de acción
· Porosidad del endotelio capilar: Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos y de los capilares perilubulares renales delimitan amplias aberturas (entre 50 y 150 nm de diámetro) que permiten el paso incluso a los xenobióticos unidos a proteínas. Esto favorece la acumulación de las sustancias químicas en el hígado y los riñones.
· Transporte especializado a través de la membrana plasmática: Los canales iónicos especializados y los transportadores de membrana contribuyen a la llegada de los productos tóxicos hasta sus objetivos intracelu- lares. La bomba de ATPasa de sodio y potasio, los canales de calcio con puerta de voltaje, la fijación a un transportador, la endocitosis y la reconversión de la membrana facilitan la entrada de las sustancias tóxicas hacia el interior de determinadas células, convirtiéndolas en dianas.
· Acumulación en los organelas celulares: Los xenobióticos anfipáticos con un grupo amino protonable y carácter lipófilo se acumulan en los lisosomas y también en las mitocondrias. La acumulación en los lisosomas se produce mediante una trampa de pH. La amina no protonada difunde hacia el medio ácido del orgánulo, donde se protona. Una vez transformada, la amina no puede salir y de este modo altera la degradación de los fosfolípidos. 1^ acumulación en las mitocondrias se produce por eicctroforesis. La amina se protona en el espacio intermembranoso y a continuación es succionada por el intenso potencial negativo (-220 mV) de la matriz, donde puede alterar la ^-oxidación y la fosforilación oxidaliva.
· Unión intracelular reversible: Las sustancias como los cationes orgánicos e inorgánicos y los hidrocarburos aromáticos policíclicos se acumulan en las células que contienen melanina mediante su unión a ésta.
· Mecanismos que se oponen a la distribución hacia el lugar de acción
· Unión a proteínas plasmáticas: Para abandonar la sangre y penetrar en las células, la mayoría de los xenobióticos deben disociarse de las proteínas. Por lo tanto, una fijación fuerte a las proteínas plasmáticas retrasa y prolonga los efectos y la eliminación de los tóxicos.
· Barreras especializadas: Los capilares cerebrales carecen de aberturas y sus células están ensambladas tan herméticamente que impiden el acce.so de las sustancias hidrófilas al cerebro, el cual sólo puede llevarse a cabo mediante transporte activo. Las esperma- togonias están rodeadas por células de Sertoli que, unidas firmemente, forman la barrera hematotesticular. La transferencia de los productos tóxicos hidrófilos a través de la placenta también está limitada. No obstante, ninguna de estas barreras es eficaz contra las sustancias lipófilas.
· Distribución hacia los lugares de depósito: Algunas sustancias químicas se acumulan en tejidos (depósitos) donde no ejercen efectos significativos. Esto disminuye la disponibilidad del tóxico en los lugares de acción.
· Unión a proteínas intracelulares: La unión a proteínas intracelulares que no son el objetivo, como la metalotioneína, disminuye transitoriamente la concentración del tóxico en el lugar de acción.
· Liberación desde las células: Las sustancias tóxicas intracelulares pueden ser transportadas de nuevo al espacio extracelular. Un transportador de membrana dependiente del ATP conocido como proteína de la mullirrcsisleiicia a fármacos (mdr, de multidrug resis- umce) extrae las sustancias químicas del interior de las células.
· Excreción frente a reabsorción
· Excreción: La excreción abarca la extracción de los xenobióticos de la sangre y su retomo al ambiente externo. A diferencia de la biotransformación, que es un mecanismo químico para eliminar la sustancia tóxica, la excreción es un mecanismo físico. La vía y la velocidad de la excreción dependen en gran medida de las propiedades fisicoquímicas del tóxico. El riñón y el hígado, los órganos excretores principales, eliminan eficazmente las sustancias que son muy hidrófilas, como los ácidos y las bases orgánicas. No existen mecanismos de eliminación eficientes para las sustancias químicas intensamente lipófilas que no son volátiles. Si son resistentes a la biotransformación, dichas sustancias se eliminarán muy lentamente y tras exposiciones repetidas se acumularán en el organismo. Para eliminar estos productos químicos existen tres procesos bastante ineficientes: excreción por la leche materna, excreción por la bilis y excreción hacia el lumen intestinal de.sde la sangre. Los tóxicos volátiles arreactivos como los gases y los líquidos volátiles difunden desde los capilares pulmonares hacia los alvéolos y se exhalan.
· Reabsorción: Las sustancias tóxicas que alcanzan los túbulos renales pueden difundir en sentido inversoa través de las células tubulares y hacia los capilares peritu- bulares. Esta reab.sorción de líquido tubular aumenta la concentración intratubular así como el tiempo de permanencia de la .sustancia química, pues lentifica el flujo de orina. La reabsorción por difusión depende de la li- posolubilidad de la sustancia química y está inversamente relacionada con la magnitud de la ionización. Las sustancias tóxicas que alcanzan el tubo digestivo a través de la excreción biliar, gástrica e intestinal. así como de la secreción de las glándulas salivales y del páncreas exocrino. se reabsorben por difusión a través de la mucosa intestinal. La reabsorción de los compuestos excretados por la bilis sólo es posible si éstos son suficientemente lipófilos o si se transforman en sustancias más liposolubles dentro del lumen intestinal.
· Bioactivación frente a bioinactivación
· Bioactivación. Este proceso origina xenobioticos reactivos:
1) Electrófilos: sustancias químicas deficientes en e- y con carga positiva que reaccionan fácilmente con los nucleófilos (epóxidos, aldehídos)
2) Radicales libres: sustancias químicas con e- desapareados de gran reactividad (anion superoxido y radical hidroxilo)
· Cuando el compuesto acepta un e-
· Cuando el compuesto (nucleófilo) cede un e-
· Cuando un compuesto recibe un e-y luego se escinde formando un radical libre, o sea por clivaje homolítico de compuestos covalentes
3) Nucleófilos: compuestos con carga negativa que reaccionan con los electrófilos
4) Sustancias oxido-reductoras: compuestos que pueden donar y aceptar e-
· Bioinactivación. Este proceso elimina el tóxico final o evita su formación
1) Electrófilos: por conjugación con glutatión.
2) Radicales libres: 
· Eliminar el anión superóxido y evitar la formación del radical hidroxilo. Las superóxido dismutasas (SOD) pre.sentcs en el citoplasma (Cu, Zn-SOD) y en la mitocondria (Mn- SOD) convierten el supcróxido en peróxido de hidrógeno (HOOH). Posteriormente, el peróxido de hidrógeno se reduce a agua mediante la glutatión peroxidasa citoplásmica o la catalasa de los peroxisomas
· Eliminar el compuesto que cedió un e- mediante una transferencia de e- desde el glutatión: Los radicales libres que generan las peroxidasas se eliminan mediante una transferencia de electrones desde el glutatión. Esto da lugar a la oxidación del glutatión, una reacción reversible por medio de la glutatión reductasa dependiente del NADPH
3) Nucleófilos: por conjugación con ác. glucurónico, sulfato, etc.
4) Sustancias que carecer de grupos funcionales: se inactivan en dos fases. Primero .se introduce en la molécula un grupo funcional como el hidroxilo o el carboxilo, y a continuación se añade a éste, mediante una transferasa, un ácido endógeno como el ácido glucurónico, el ácido sulfúrico o un aminoácido.
Segundo paso: Reacción del producto tóxico final con la molécula diana. Cuando el tóxico reacciona con la molécula diana (DNA, proteínas, membranas) se produce una serie de acontecimientos bioquímicos secundarios que llevan a una lesión o disfunción celular. Para que esta reacción sea importante, la molécula blanco tiene que ser suficientemente reactiva, tiene que tener fácil acceso y debe tener una función crítica.
· Tipos de reacciones
· Unión no covalente: Unión electrostática reversible porque la energía del enlace es relativamente baja. Se producen en la interacción de las sustancias tóxicas con los receptores de membrana, los receptores intracelulares, los canales iónicos y algunas enzimas.
· Unión covalente: Es prácticamente irreversible. Los electrófilos y los radicales libres neutros se unen de manera covalente a las biomoléculas.
· Sustracción de hidrógeno: Los radicales libres neutros pueden sustraer átomos de H de los comp. endógenos que se convierten en radicales libres.
· Transferencia de electrones: Las sustancias qcas. pueden intercambiar e-para oxidar o reducir otras moléculas (N-hidroxiderivado de anilina oxidan el Fe+2de la Hb a Fe+3).
· Reacciones enzimáticas: Pocas toxinas actúan enzimáticamente sobre determinadas proteínas. Por ej. insecticidas OP que inhiben en forma irreversible la acetilcolinesterasa, tb el Pb reacciona con diversas enzimas.
· Efectos de los tóxicos sobre las moléculas diana
· Disfunción de las moléculas diana: Con mayor frecuencia las sustancias quimicas inhiben la función de las moléculas diana mediante el bloqueo de los receptores del neurotransmisor o de los canales iónicos.
· Destrucción de las moléculas diana: Las sust. tóxicas alteran la estructura de las moléculas endógenas produciendo la fragmentación.
Peroxidacion lipídica: peroxitriclorometilo e hidroxilo pueden causarlo, sustraen electrones de AG, destruyendo los lípidos de las membranas celulares y produciendo además electrófilos y radicales lipídicos endógenos que dañan el ADN.
· Formación de nuevos antígenos: La unión covalente de los xenobióticos o de sus metabolitos a las proteínas puede provocar una respuesta inmunitaria
Tercer paso: Disfunción celular y efectos tóxicos resultantes
· Trastorno de la regulación de la expresión de los genes: Alteración de los responsables de la transcripción, de los componentes de la transducción de la señal intracelular, y de la síntesis, almacenamiento o liberación de las moléculas que actúan como señales extracelulares.
· Trastorno de la regulación de la transcripción: Los xenobioticos pueden interaccionar con los factores de transcripción (FT) produciendo una activación anómala de los mismos.
· Trastorno de la regulación de la transducción de señales: Las moléculas extracelulares de señalización pueden activar los FT a través de los receptores de la superficie celular y de los circuitos intracelulares de transducción de la señal. Las sustancias químicas alteran la transducción de señales gralmente al alterar la fosforilación de las proteínas. Si facilitan la fosforilación por activación de protein kinasas, a menudo fomentan la mitosis y la formación de tumores. Tambien pueden producir una disminución de la defosforilación por parte de las fosfatasas. La inhibición de una señal mitógena normal produce la apoptosis.
· Trastorno de la regulación de la producción de la señal extracelular: Las hormonas de la hipófisis ejercen sus efectos mitógenos sobre las glándulas endócrinas periféricas a través de los receptores de la superficie celular. Una alteración de este circuito afecta a la secreción de las hormonas hipofisarias y a su vez a las glándulas periféricas.
· Trastorno de la regulación de la actividad celular continua
· Regulación anómala de las células eléctricamente excitables: Muchos xenobioticos influyen en la actividad de las células excitables (neuronas y cél. musculares), produciendo diversos efectos. Esto se produce porque alteran la concentración de los neurotransmisores en las sinapsis, la función del receptor, la transducción de la señal intracelular o bien los procesos de finalización de la señal.
· Regulación anómala de la actividad de otras células. Cuando alteran la transmisión de la señal sobre células no excitables
· Deterioro del mantenimiento del medio celular interno
· Disminución de ATP
· Elevación del ión Ca dentro de la célula: Las sust. Tóxicas pueden facilitar la entrada de Ca al citoplasma o inhibir su salida. La elevación mantenida del Ca intracelular puede producir:
1) Inhibición de la síntesis de ATP porque aumenta la captación de Ca por la mitocondria y disipa el potencial negativo de membrana;
2) Disfunción de los microfilamentos porque provoca disociación entre los filamentos de actina y α-actinina;
3) Activación de enzimas hidrolíticas;
4) Formación de ERO y ERN (especies reactivas de oxígeno y nitrógeno).
· Hiperproducción de ERO y ERN
· Necrosis y Apoptosis: El grado de agresión a las mitocondrias va a determinar la producción de necrosis o apoptosis de la célula. La disponibilidad de ATP determina la forma de muerte celular
· Deterioro del mantenimiento del medio celular externo: Cuando afecta la función de sistemas integrados.
Cuarto paso: reparación anómala
· Reparaciónmolecular
· Reparación de las proteínas: La oxidación de los grupos tiol se invierte mediante una reducción enzimática (tiorredoxina y glutarredoxina).
· Reparación de los lípidos: Los lípidos peroxidados se reparan mediante reductores, glutatión peroxidasa y glutatión reductasa.
· Reparación del ADN:
· Reparación directa (ADNfotoliasa)
· Reparación por escisión: Por escisión de bases y de nucleótidos se eliminan las bases dañadas del ADN.
· Reparación por recombinación (o posreplicación): Se produce cuando no se logra escindir un aducto voluminoso antes de que empiece la replicación del ADN.
· Reparación celular: Ocurre en diversas células. En neuronas es posible la regeneración del axón dañado
· Reparación tisular: En los tejidos el daño se invierte mediante la apoptosis y la proliferación (células o material extracelular), permitiendo su regeneración.
· Apoptosis: Consumo activo de las células dañadas. Puede considerarse una reparación tisular en aquellos tejidos en los cuales las células apoptóticas son fácilmente sustituidas. La apoptosis puede evitar neoplasias al eliminar células que presentan anomalías potencialmente mutágenas en el ADN
· Proliferación: Regeneración del tejido.
· Sustitución de las células perdidas por mitosis. Después de producida la lesión, las células próximas a la zona dañada entran en el ciclo de la división celular. La regeneración probablemente es desencadenada por la liberación de mediadores químicos procedentes de las células dañadas.
· Sustitución de la matriz extracelular. Las células estrelladas se activan por factores de crecimiento liberados por las plaquetas que se acumulan en los focos de lesión, los cuales tb estimulan la producción de componentes de la matriz extracelular.
· Fracaso de la reparación
· Cuando el daño supera los mecanismos de reparación (se agotan las enzimas o cofactores necesarios)
· Algunos tipos de lesiones son imposibles de reparar eficazmente (unión covalente de los xenobioticos con las proteínas)
· Cuando la reparación contribuye a la toxicidad: cuando la polimerasa consume mucho NAD+ para reparar el ADN o cuando se consume mucho NADH o NADPH para reparar las proteínas oxidadas; en ambos casos se afecta la fosforilación oxidativa
· Cuando la reparación desencadena una proliferación incontrolada de células en lugar de la remodelación del tejido, originando una neoplasia. O bien una fibrosis cuando ocasiona sobre producción de matriz celular
· Toxicidad resultante de una reparación anómala
· Necrosis tisular: Cuando el daño molecular no es reversible o los mecanismos de reparación son ineficaces.
· Fibrosis: Se caracteriza por un depósito excesivo de matriz extracelular de composición anormal (aumento desproporcionado de colágeno y laminina) producida por la reparación anómala del tejido lesionado.
· Carcinogénesis: En la carcinogénesis por sust. Químicas contribuye la ineficiencia de diversos mecanismos de reparación: la reparación del ADN, la apoptosis y la finalización de la proliferación celular.
Conclusión
· La toxicidad no es una consecuencia inevitable de la exposición a un tóxico
· Existen mecanismos que permiten impedir (bioinactivación), invertir (reparación) o compensar las disfunciones a través de respuestas de adaptación
· Los efectos tóxicos aparecen si el tóxico agota o deteriora los mecanismos protectores o supera la capacidad de adaptación del sistema biológico