3- Sistema nervioso autónomo

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Sistema nervioso autónomo
SNA colinérgico
El sistema nervioso está dividido en el sistema nervioso central compuesto por el cerebro y el tallo espinal y el sistema nervioso periférico el cual incluye neuronas localizadas fuera del sistema nervioso central.
La conducción nerviosa periférica controla el sistema nervioso autónomo que regule las funciones involuntarias y el sistema somático muscular regulan las funciones voluntarias como la contracción del músculo esquelético. Del SNC parten las órdenes a través de las neuronas preganglionares, en las cuales el cuerpo está localizado dentro del sistema nervioso central. Esas neuronas llegan a los ganglios y allí se encuentran los cuerpos neuronales localizados en SNP. Esos ganglios funcionan como estaciones de relevo entre la neurona preganglionar y postganglionar. La neurona postganglionar tiene su cuerpo en el ganglio. La estimulación de los receptores de los ganglios originan una nueva emisión de impulsos eléctricos a través de las fibras postganglionares que van a interactuar con los efectores de los distintos órganos. En los ganglio hay transmision colinérgica mediada por receptores nicotínicos, la medula adrenal recibe las fibras preganglionares del sistema nervioso simpático que hace sinapsis con receptores nicotínicos. Al estimular estos receptores la medula adrenal va a liberar adrenalina a la sangre. A nivel postganglionar tenemos transmisión adrenérgica en el sistema simpático, va a liberar noradrenalina que va a interactuar con los receptores adrenérgicos. Y la transmisión colinérgica en el sistema parasimpático va a hacer sinapsis con receptores muscarínicos, se va a liberar Ach que va a interactuar con receptores muscarinicos. En el sistema somático la orden parte del cerebro y no tienen ningún ganglio en el medio, la orden llega directo sobre el receptor nicotínico que está en la placa motora neural, liberando Ach. El receptor nicotínico de la placa motora es distinto de los nicotínicos a nivel ganglionar, hay agonistas y bloqueantes de los mismos que actúan en forma específica con dosis bajas, a dosis altas se empieza a perder especificad y pueden actuar en ambos receptores nicotínicos.
Mecanismo celular de distintos receptores:
· Receptor acoplado a canales iónicos como los colinérgicos nicotínicos y gabaergicos. La unión del neurotrasmisior al receptor va a producir la apertura de canales ionicos que van a cambiar el potencial de membrana o la concentración ionica dentro de la célula y como consecuencia se va a producir el efecto intracelular.
· Receptor acoplado a adenil cyclasa como los beta y alfa2. La unión del neuro transmisión al receptor va a modificar la actividad de dicha enzima que si la estimula va a producir la formación de AMPc estimulando la fosforilacion de proteínas y como consecuencia se va a producir el efecto intracelular.
· Receptor acoplado a diacilglicerol e inositol trifosfato como los alfa1 y colinegicos muscarinicos. La unión del neurotransmisor al receptor va a producir diaacilglirol o inisitol trifosfato que van a provocar la fosforilacion de proteínas e incrementar los niveles de calcio intracelular y como consecuencia se va a producir el efecto intracelular.
Estimulación del SNS y SNP: según la estimulación que recibimos se va a activar el sistema simpático o parasimpático. Si estamos en una situación de peligro recibimos un estímulo para el combate, para la huida en este caso va a actuar el simpático, se va a estimular esta via del simpático produciendo una acción difusa a lo largo de todo el organismo. Para el descanso la digestión se estimula el parasimpático produciendo una acción discreta en determinados órganos. La mayoría de los órganos son inervados por ambos sistemas que tienen la acción opuesta, pero usualmente un sistema es el que predomina en controlar la actividad de cada órgano. Algunos órganos como médula adrenal, riñón, músculos y los motores reciben inervación solo de simpático. El control de la presión arterial también depende casi exclusivamente del sistema simpático.
Transmisión colinérgica
La acetilcolina liberada de la neurona preganglionar va a interactuar con el receptor nicotínico de la médula adrenal y de los receptores nicotínicos también de los ganglios simpático y parasimpático. El ganglio parasimpático va a liberar acetilcolina que ve interactúa con los receptores mecánicos de los órganos efectores. Mientras que el sistema somático las neuronas colinérgicas van inervar músculos voluntarios liberando acetilcolina que va a interactuar con el receptor nicotínico del músculo estriado. En el sistema nervioso central el cerebro encontramos receptores nicotínicos y muscarinicos
Sintesis y liberación de Ach de la neurona colinérgica: todo comienza con la recaptación de colina que viene del hidrólisis de la acetilcolina. Esa colina re captada por la neurona utilizando un sistema que cotransporta sodio y utilizada para sintetizar acetilcolina junto con acétil coA, esta reacción es catalizada por conlinactetil transferasa. El N-colinio inhibe el transporte de la colina, osea ven y vivir la recaptación de la colina y al no haber colina no se puede sintetizar acetil colina. Se va a producir como consecuencia una depresión y parálisis del sistema colinérgico. Una vez sintetizador acetilcolina se va a almacenar en vesículas para protegerla de la degradación. Cuando llegue el potencial de acción va a ingresar calcio la vesícula se va a fusionar con la membrana de la neurona y se libera acetilcolina al espacio sináptico. La toxina botulínica impide la liberación de acetilcolina produciendo una parálisis fláccida ya que no hay liberación de acetilcolina en la placa motora y la personas a morir por depresión respiratoria por asfixia debido a la parálisis de los músculos que participan en la respiración. El veneno de la araña de la viuda negra va a producir liberación de acetilcolina estimulando la neurotransmisión colinérgica. cuando se libera la acetilcolina esta va a interactuar con los receptores postsinapticos nicotínico o muscarinicos activandolos y también se va a unir a los receptores presinápticos de la terminal nerviosa. Al estimular ese receptor presináptico se va a producir un feedback negativo disminuyendo la liberación de acetilcolina, de esa forma se autocontrola la estimulación colinérgica. A nivel sináptico en la Ach también va a ser degradada rápidamente por la acetil colinesterasa en el espacio sináptico. Ante la presencia de inhibidores de la acetil colinesterasa como los insecticidas órganofosforados la acetilcolina no es degradada y va a producir una estimulación constante sobre el receptor postsinaptico. Si es un receptor nicotínico de la placa motora va a producir una despolarización constante que va a provocar una estimulación inicial pero luego va a producir parálisis porque para transmitir el impulso nervioso necesitamos potenciales de acción repetitivos y en este caso no es posible la repolarización. Al estimular los receptores muscarinicos, exceso de Ach va a producir una estimulación permanente colinérgica en los diferentes órganos. Una vez que es degradada Ach en colinacetato, la colina proveniente de la degradación de acetilcolina va a ser recaptada por la neurona para la síntesis de un Ach.
Agonistas colinérgicos:
· De acción directa: son compuestos similares a la acetilcolina que se van a unir al receptor y van a producir efectos similares a la acetilcolina 
· Indirectos reversibles: inhiben a la acetilcolinesterasa durante un tiempo, luego se hidrolizan y pierdan el efecto, por eso tienen acción reversible. La neostigmina tiene un nitrógeno cuaternario por lo que actua solo a nivel periférico, como tiene carga positiva no puede atravesar la BHE y no tiene acción a nivel central. La fisostigmina tiene un nitrógeno terciario y puede entrar a SNC por no estar cargada.
· Indirectos irreversibles: inhiben la acetilcolinesterasa en forma irreversible. Por ejemplo los insecticidas órganofosforados
Reactivadores de acetilcolinestereasa: son las oximas, las cuales sise las usa a tiempo pueden revertir la unión del órganofosforado a la enzima
Efectos adversos de agonistas colinérgicos: generan SLUD (salivación, lagrimas, incontinencia urinaria, diarrea), también produce broncoespasmos por estimulación del SNP sobre bronquios e hipotensión pq disminuye la contractilidad del musculo cardiaco.
Mecanismo de acción de acetilcolinesterasa: La enzima tiene un sitio anionico donde se va a ubicar la parte positiva de la colina que es el amonio cuaternario y tiene un sitio esteárico donde se va a ubicar la función ester de la colina. Las cargas negativas del sitio anionico las da el acido glutamico mientras que el sitio esteárico posee un resto de histidina donde queda el nitrógeno histidinico con una par de electrones libres y un resto serinico con un hidroxilo el reposo nitrógeno con su par de electrones hace un puente de hidrógeno con el hidróxilo serinico este oxígeno es nucleofilico porque tiene un par de electrones libres pero si a su vez le sacó el hidrógeno es mucho más núclefilico osea que va a tener una capacidad importante de producir un ataque núcleofilico el carbono carbónico de la acetilcolina electrofilico ya que el oxígeno le toma los electrones y le deja una densidad de carga positiva. Cuando el sitio anionico de la enzima se arrima, se une al amonio cuaternario de la acetilcolina se expone ese carbono electrofilico al oxígeno del hidroxilo serinico, ocurren ataque núcleofilico del oxígeno de ese hidroxilo serinico al carbono electrofilico de la acetilcolin, de esa formación el oxígeno al carbono y así la acetilcolina se une a la enzima Luego la acetilcolina se hidroliza, se va la colina y queda la enzima acetilada formando un ester con el hidroxilo de la serina. Finalmente por acción del agua de hidroliza rápidamente y se libera el acetato, regenerándose de esta forma la enzima acetilcolinesterasa.
Inhibición reversible e irreversible de AChE
Neostigmina: es inhibidor reversible. El carbono carbónico de carbamato también es electrofilico es atacado núcleofilicamente por el hidróxido serinico. Luego ocurre la hidrólisis y se separa la parte de la molécula que tiene el nitrógeno de amonio cuaternario y queda la enzima carbamilada osea que en vez de ser un ester de acético como ocurre con acetilcolina es un ester de carbamato. La diferencia es que el éter acetato se hidroliza rápidamente con el agua mientras que él ester de carbamatos si bien se hidroliza con el agua tiene una vida media más prolongada quedando el carbamato unido durante algunos minutos. Esto va a traer como consecuencia una estimulación de la transmisión colinérgica ya que va a haber un exceso de acetilcolina porque la enzima al estar carbamilada no puede hidrolizar a la acetilcolina. En presencia de un órganofosforado ese fósforo del fosforado al estar unido a oxígeno y flúor ese fósforo va a ser electrofilico, por lo tanto el hidroxilo serinico va a producir el ataque núcleofilico sobre ese fósforo electrofilico. La enzima que se forma va a quedar fosforilada, se va a formar un ester de fosfato y ese éter no se va a hidrolizar. La hidrólisis es insignificante por eso produce una inhibición irreversible de la acetilcolinesteras.
Reactivación de la acetilcolinesterasa fosforilada con el órganofosforado:
La regeneración de la enzima con el agua es insignificante. La enzima se puede regenerar si se administra un compuesto núcleofilico que ataca al fósforo del órganofosforado y lo despega de su unión a la enzima. Esto se produce con compuestos que son oximas como la pralidoxima que al tener un nitrogeno cuaternario se va a unir al sitio anionico de la enzima por atracción electrostática orientando el grupo oxima que tiene ese oxígeno que es muy electrofilico, es más electrofilico que el oxigeno del hidroxilo serinico de la enzima. Por lo tanto ese oxígeno del 
grupo oxima va a atacar y se unirá al fósforo electrofilico hidrolizando el ester fosfato de la enzima. Así sobre el fosfato con lo oxima y queda la enzima regenerada. Este es el tratamiento que se realiza en los casos intoxicaciones con órganos fosforados para poder regenerar la enzima.
La obidoxima que al tener 2 nitrogenos cuaternarios va a ser más potente para reactivar la enzima. En presencia de agua una de las uniones ester del órgano fosforado se hidroliza espontáneamente y cuando eso ocurre el fosfato de la enzima se hace mucho más estable, esa unión entre el fósforo electrofilico y el oxígeno del hidróxido serinico núcleofilico se hace más fuerte y se dice que la enzima ha envejecido.En ese caso la óxima no puede actuar por eso el tratamiento con la óxtima se debe realizar dentro de las 24 horas de ocurrida la intoxicación.
Pesticidas organofosforados (inhiben de forma irreversible la acetilcolinesterasa)
Se absorben por todas las vías, vía oral, inhalatoria y dérmica. La intoxicación accidental en el hogar ocurre generalmente por ingestión oral, mientras que en el trabajo o sea en
aquellos individuos que fabrican estos pesticidas o en la aplicación de estos pesticidas en plantaciones, en pilotos
que realicen fumigaciones aéreas esta intoxicación ocurre frecuentemente por inhalación o por vía de dérmica.
La biotransformación puede generar metabolitos más tóxicos, el paration se oxida y forma paraoxon de mayor toxicidad
Sintomatología producida por intoxicación aguda a estos compuestos: A dosis bajas van a predominar los
efectos muscarinicos,a nivel bronquial o estimulación de receptores muscarinicos se va a producir broncoconstricción que debe impedir la respiración, a nivel gastrointestinal principalmente diarrea, incrementa la sudoración, salivación e incremento de lágrimas, a nivel cardiovascular bradicardia e hipotensión al estimular receptores muscarinicos del 
corazón, en pupilas la contracción con miosis y en vejiga va a provocar la incontinencia urinaria.
Al estimular los receptores nicotínicos de la placa motora por el exceso de acetilcolina se va a producir en primer lugar la estimulación, por eso los músculos se van a mover solos en forma incoordinada produciendo fasciculaciones musculares las cuales se evidencian con frecuencia en la región palpebral, facial y en la lengua que luego se extienden a todo el organismo, pero la acción continua de las acetilcolina sobre el receptor nicotínico va a mantener despolarizado el receptor produciendo una parálisis flácida que puede ocasionar la muerte por asfixia.
De estimulación del receptor nicotínico a nivel de los ganglios y esa estimulación adrenérgica sobre los vasos
va a ser responsable de la producción de hipertensión.
Los órganosfosforados al ser muy liposolubles van a poder llegar al sistema nervioso central y allí van a producir
una depresión bastante importante,terminan deprimiendo finalmente los centros respiratorio y cardiovascular y por eso se produce la muerte del individuo intoxicado.
En la intoxicación crónica con estos compuestos cuando se produce el envejecimiento de la enzima esa enzima no
se regenera y para recuperar la actividad tiene que sintetizarse de nuevo si la persona esta expuesta en dosis
pequeñas en forma continua superando el tiempo en el cual puede regenerarse la enzima puede ocurre que al recibir una dosis pequeña ocurren manifestaciones de intoxicación aguda.También por exposición crónica puede ocurrir una neurotoxicidad retardada por fosforilación de proteínas neuronales,por lo tanto por ello ocurre una polineuropatía periférica porque se produce desmielinización a lo largo de la acción nerviosa. Se va a manifestar con debilidad, ataxia y parálisis de las extremidades generalmente de las inferiores
Tratamiento: 
Si se ingirio se va a provocar el vómito y se va a administrar carbón activado, si la exposición es por piel se quita la ropa que puede estar impregnada con el órganofosforado y se le ve la piel con jabón alcalino. La descontaminación a nivel ocular se realiza con solución fisiológica.
Si el órganofosforado se absorbió se va a administrar atropina en grandes cantidades para bloquear el receptor muscarínico y evitar esa formaque individuo se muera por un paro cardiorrespiratorio.Las dosis se repiten por varios días para esperar la regeneración espontánea de las enzimas.
Si está con paralisis muscular la atropina no sirve porque no actuar sobre el receptor nicotínico, en ese caso se hace 
respiracion artificial y simultáneamente se la administra la oxima para regenerar la enzima que debe administrarse dentro de las 24 horas para evitar que envejezca la enzima. Por ello se la administra pralidoxima que al tener un nitrógeno cuaternario no entra al sistema nervioso central por eso no regenera la enzima a nivel central y si actúa sobre la placa neuromuscular restableciendo de esa forma la actividad muscular.
Sitios de acción de los antagonistas colinérgicos
Bloqueantes ganglionicos: actúan bloqueando los receptores nicotínicos a nivel ganglionar
Bloqueantes musculares: actúan bloqueando los receptores nicotínicos de la placa motora
Drogas antimuscarinicas: actuan sobre los receptores muscarinicos de sistema parasimpático postganglionar
Antagonista colinérgicos
Antagonistas muscarinicos que bloquen los receptores muscarínico, ej.atropina,
Antagonistas que bloquean el receptor nicotínico a nivel ganglionar, ej la nicotina (en dosis bajas la nicotina que ingresa por ejemplo en individuos que fuman van a producir una estimulación de ese receptor nicotínico, en dosis altas ante una intoxicación aguda con nicotina ahi si termina bloqueando el receptor nicotínico por la estimulación constante y permanente de ese receptor nicotínico)
Bloqueantes neuromusculares: bloquen al receptor nicotínico de la placa motora produciendo de esa forma paralisis muscular, ej. tubocurarina que es el principio activo de curar que es una planta y succinilcolina. 
La atropina y la escopolamina son alcaloides naturales. La atropina posee una acetropina esterificada con el ácido trópico, allí tiene un hidroxilo necesario para ejercer la acción antimuscarinica. La escopolamina es similar a la atropina nada mas que posee un oxígeno entre la posición 6-7 de la tropina, la escopolamina por ej la encontramos en las flores del floripondio, que es responsable de los efectos que produce.
La homatropina es semisintética y tiene la base tropina esterificada con el acido mandelico que también tiene un hidróxido. 
Estos compuestos actúan en forma específica sobre el receptor muscarinico. Solo entonces dosis muy excesivas pueden tener alguna acción sobre los receptores nicotínicos.
Usos terapéuticos de los bloqueantes muscarinicos y gaglionares:
· Bloqueantes muscarinicos:
· Atropina se la usa en oftalmología para producir midriasis y poder hacer fondo de ojo, para tratar los cólicos gastrointestinales de las vías urinarias, en tratamiento en una intoxicación con fosforados y la supresión de la secreción respiratorias previos a una cirugía.
· Escopolamina se utilizó en algún momento en obstetricia junto con la morfina para producir amnesia ya que la escopolamina bloquea la memoria de corta duración y también para producir sedación, también para prevenir mareos y náuseas de los navegantes y es prácticamente el único uso terapéutico actual.
· Ipratorpium se utiliza en tratamiento del asma en pacientes que no pueden recibir agonistas adrenérgicos este compuesto tiene un grupo isopropilo en el nitrógeno de la tropina 
· Bloqueantes ganglionicos
· Nicotina no tiene uso farmacológico 
· Trimetafan y mecamilamina solamente se utiliza en el tratamiento de la hipertensión en casos de emergencia
Efectos adversos comúnmente observados con los antagonistas colinérgicos: visión borrosa, midriasis, confusión, constipación y retención urinaria.
Efectos de atropina en función de las dosis:
Con dosis bajas produce una ligera depresión cardíaca osea bradicardia porque al principio ejerce una acción agonista estimulante de núcleo vagal, eso se debe a que bloquea los receotres muscarinicos a nivel presináptico produciendo de esa forma incremento de la liberación de acetilcolina también produce sequeda bucal, inhibición de la salivación e inhibición general de las secreciones. Con dosis mayores aquí ya comienza a producir taquicardia pq comienza a bloquear el receptor muscarínico postsinaptico. Hay palpitaciones, dilatacion en la pupila,retención urinaria y constipación. Finalmente con dosis más elevadas visión muy borrosa, ataxia, excitación, alucinaciones, delirio, convulsiones y finalmente coma por depresión del sistema respiratorio y circulatorio
Tratamiento: 
Diazepam: si presenta convulsiones 
Fisostigmina: si presenta delirio y coma. La fisostigmina era un inhibidor de acetilcolinesterasa reversible porque no
tiene un nitrógeno cuaternario y esto le permite llegar al cerebro y va a bloquear los receptores muscarinicos 
ese nivel.
Escopolamina: tiene efectos muy similares a atropina salvo que produce sedación y somnolencia en lugar de
excitación como reproduce la atropina y también se caracterizó porqué bloquea la memoria a corto plazo
este último efecto utilizado por delincuentes ya que las víctimas no pueden recordar lo sucedido y no podrán
denunciar el acto delictivo. En estos casos se utiliza en un brebaje que contiene escopolamina conocido como
burundanga
Bloqueantes neuromusculares:
· Competitivos: son compuestos que se unen al receptor nicotínico e impiden que la Ach se una, es decir compiten con la Ach por dicho receptor.Como la Ach no se puede unir terminan produciendo una paralisis flacida
· Depolarizantes: la succinilcolina se unen al recpetor y lo estimulan produciendo la despolarización, como ese compuesto no es metabolizado por la acetilcolinesterasa permanece unido al receptor y lo depolariza en forma constante y por eso termine produciendo el bloqueo de dicho receptor. Se utiliza como adyuvante de la anestesia para mantener el campo quirúrgico nmóvil se le da una cantidad adecuada para provocar una depolarización persistente de los músculos y de esta forma producen parálisis flácida de los músculos y al estar paralizados el cirujano puede practicar la cirugía en forma comoda. Como la succinilcolina es hidrolizada por colinesterasas plasmáticas dura un tiempo determinado hasta que la misma es hidrolizada. Las personas que tienen trastornos genéticos en las enzimas hidrolítica como por ejemplo en las colinesterasas plasmáticas cuando se les administra succinilcolina no pude respirar cuando se despierta ese paciente primero produce una estimulación y a los pocos minutos parálisis por esa depolarizacion persistente que termina provocando apnea, ante esa situación no se puede hacer nada solamente conectarlo a un respirador artificial
Bloqueantes nicotinicos de la placa mioneural: van a producir por lo tanto paralisis de los músculos, provocando pesadez en los párpados, alteración en el habla y en la deglución también parálisis de extremidades hasta que en última instancia va a producir la parálisis de los músculos que participan en la respiración. La parálisis es flácida.
Antes dosis elevadas de estos estos puede bloquear los receptores nicotínicos ganglionares por eso también pueden
provocar una caída de la presión arterial.
Tratamiento:
Bloqueantes competitivos: se administra un inhibidor de la acetilcolinesterasa como neostigmina, que al tener un amonio cuaternario va a actuar a nivel de la placa motora no puede atravesar barrera y no llega a cerebro por lo tanto actúan solamente a nivel de la placa motora
Bloqueantes depolarizantes: no hay antídoto es en este caso sólo se puede realizar respiración artificial 
Sitio de acción de algunos agentes que actúan en la placa mioneural:
Compuestos que bloquean ese potencial de acción como un anestésico locales: tetrodotoxina que una toxina de algunos peces, compuesto que inhibe la liberación de acetilcolina como el de hemicolinio que impedía la entrada de colina a la neurona para la síntesis de Ach, por ello no se sintetiza acetilcolina y no se libera. La toxina botulínica impide la liberación de Ach y también la inhibición de liberación por la falta de calcio. 
Compuestos que impiden la depolarizacion cuandose libera la acetilcolina en este caso tenemos el alcaloide del curare que se unen al receptor nicotínico y lo bloquean impidiendo que la acetilcolina se una al receptor y ejerza su acción, por lo tanto producen una parálisis flácida.
Compuesto que aumentan la depolarizacion y estimulan esa función por ejemplo el succinilcolina y el decametonio estos compuestos actúan directamente mientras que la miostignina? también aumentar la depolarización pero actua indirectamente al inhibir la acetilcolinesterasa por lo tanto aumenta Ach que es la que va a producir aumento de la depolarizacion, en el caso de succinilcolina para producir la contracción muscular setiene que producir ondas de depolarización repetitivas si se produce depolarización constante la contracción no se produce por eso succinilcolina
en un comienzo actúa aumentando la depolarización y posteriormente termina bloqueando dicha depolarización
SNA adrenérgico
Síntesis y liberación de noradrenalina de la neurona adrenérgica:
Síntesis de noradrenalina: la tirosina es transportada junto con el sodio y dentro de la neurona es hidroxilada por tirosina hidroxilasa para formar dopa, que es la dihidroxifenilalanina, la dopa luego es descarboxilada para formar dopamina, la dopamina ingresa a la vesícula sináptica a través de un transportador de aminas y allí es hidroxilada por dopamina-beta-hidroxilasa para formar noradrenalina. Dentro de las vesicular tanto dopamina como noradrenalina están protegidas de la degradación por acción de la MAO que se encuentra en las mitocondrias. En este paso la reserpina inhibe el transportador de amina y como consecuencia la entrada de dopamina la vesícula por eso se usa como hipotensión porque no pueden entrar a la vesícula va a ser oxidada por la MAO provocando una disminución de dopamina y en consecuencia de noradrenalina con disminución de la función del sistema nervioso sináptico o sea habrá función vasopresora. Cuando llega el potencia de acción la neurona ingresa el calcio se fusiona la vesícula con la membrana de la neurona y se libera la noradrenalina. Guanetidin y bretilium impiden la liberación de noradrenalina. Cuando se libera la noradrenalina puede actuar sobre el receptor presináptico alfa 2, allí va a producir por estimulación de dicho receptor una retroalimentación negativa inhibiendo la liberación de noradrenalina qué es un mecanismo importante para lograr el equilibrio. Una vez que es liberada puede actuar sobre los receptores postsinápticos alfa1, beta1, beta 2 produciendo diversos efectos dependiendo de donde actúa. La noradrenalina liberada puede ser recaptada en la terminal sináptica que es el principal mecanismo de inactivación porque captura la mayor parte de la noradrenalina liberada. Una vez que es recaptada ingresa a la neurona puede ser re captada por la vesícula o bien puede ser oxidado por la MAO presente en la mitocondria neuronal. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos inhibe dicha recaptación de noradrenalina al inhibir una ATPasa activada por sodio y potasio que estaría involucrada en la recaptación de noradrenalina. De esa forma permanece mayor tiempo al espacio sináptico ejerciendo el efecto. La noradrenalina liberada también puede ser degradada por la COMT produciendo metabolitos inactivos que son eliminados en la orina. 
Receptores adrenérgicos
· Si estimulamos los alfa 2 (presinapticos) se va a inhibir la liberación de noradrenalina produciendo retroalimentación negativa al inhibir adenilato ciclasa, por eso se inhibe la liberación de noradrenalina también inhibe la liberación de insulina
· Si estimulamos los alfa1 (postsinápticos) se va a producir una vasoconstricción a nivel periférico aumentando la resistencia periférica y depresión. También se produce midriasis o sea dilatación de la pupila y cierra el esfinter interno de la vejiga por eso también hay retención urinaria.
· Si estimulamos los beta1 (postsinapticos) va a actuar principalmente a nivel cardíaco produciendo taquicardia y aumentando la contractilidad del miocardio, también hay aumento de la lipólisis
· Si estimulados beta2 (postsinapticos) se produce una vasodilatación profunda de los vasos que se llevan a los músculos disminuyendo de esta forma la resistencia periférica, también se produce broncodilatacion, aumenta la glucogenolisis a nivel muscular y en el hígado para obtener energía y también para poder escapar en situación de peligro, también incrementa la liberación de glucagón (aumenta la gluconeogenesis) y también se relaja el musculo uterino.
Agonistas adrenérgicos: la mayoría de las drogas son derivadas de la beta femeniletilamina
· De acción directa: se unen al receptor y ejercen la acción dependiendo del receptor al cual se une. Se observó que aumentar el tamaño de sustitución del grupo amino en la catecolamina aumenta la afinidad por los receptores beta por ejemplo el isoproterenol que tiene un grupo isopropílico tiene mayor afinidad por dichos receptores. Epinefrina es más potente que la norepinefrina.
· De acción indirecta: producen la liberación de noradrenalina de la vesicula de la neurona adrenérgica. Ej. anfetamina y tiramina
· De acción mixta: ejercen acción directa e indirecta. Ej. efedrina 
Sitio de acción de agonistas adrenérgicos:
· La noradrenalina liberada del sistema nervioso sináptico y la adrenalina liberada en la médula adrenal a la sangre van a actuar sobre los receptores adrenérgicos y los órganos efectores.
· Los agonistas directos son los que activan directamente en los receptores alfa o beta, los agonistas indirectos son los que aumentan la liberación de noradrenalina de la terminal sináptica mientras que en los mixtos ejercen ambos efectos
Funcionamiento de los receptores: 
· La activación de alfa1 va a incrementar la producción de diacilglicerol e inositoltrifosfato provocando un incremento del calcio intracelular
· La activación de los alfa 2 va a inhibir adenilatociclasa disminuyendo la producción de AMPcíclico y provocando como consecuencia un inhibición en la liberación de noradrenalina de la neurona
· La activación de los receptores beta va a estimular adenilatociclasa aumentando la producción de AMPciclico
Efectos adversos producidos por los agonistas adrenérgicos: arritmias cardiacas, cefalea, hemorragias cerebrales por la hipertensión, hiperactividad, insomnio con ansiedad, náuseas y temblores
Uso terapéutico de diferentes agonistas adrenérgicos y en los receptores donde actúa
Las catecolaminas ejercen efecto rápidamente, la duración de la acción es leve, no se administran oralmente y no atraviesan la barrera hematoencefálica
· Adrenalina: tiene acción sobre todos los receptores, se administra en casos agudos de asma, en los casos de glaucoma porque reduce la presión intraocular,esto se produce porque reduce la producción de humor acuoso al producir vasoconstricción en el cuerpo ciliar. También para el shock anafiláctico porque tiene acción vasopresora ahora al estimular los alfa 1, broncodilatadora al estimular los beta2 y cardiotónica al estimular los beta1. También prolonga la duración de acción de anestésico locales porque produce vasoconstricción permitiendo que el anestésico persista en el lugar de acción
· Noradrenalina también tiene efectos sobre alfa1, alfa2 y beta1, se utiliza el tratamiento del shock , al aumentar la resistencia vascular incrementa la presión arterial. Al no tener efectos sobre la beta 2 no puede compensar el vasoconstricción mediada por estimulación de los alfa1.
· Isoproterenol que tiene acción sobre beta 1 y beta2, se utiliza en los casos de asma como broncodilatador al estimular los beta 2 y como estimulante cardíaco en situaciones de emergencia
· Dopamina: se utiliza en tratamiento del shock y también en insuficiencia cardíaca congestiva porque ejerce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivo al estimular la beta1
· Dobutamina: tiene acción sobre los beta1 se utiliza en la insuficiencia cardiaca congestiva
No-catecolaminas: tienen mayor duración de acción y pueden ser administrados por vía oral
· Fenilefrina: Agonistasalfa 1 que se utiliza como descongestivo nasal 
· Metoxamina: angonista alfa1 que producen principalmente contracción de los vasos sanguíneos con notable aumento de la presión por ese motivo pueden utilizarse por episodios de taquicardia supraventricular al incrementar la presión se van a estimular los baroreceptores y es va a llevar a la inducción de una mayor actividad vagal qué va a producir radicales por eso ayuda para el tratamiento de este tipo de taquicardia
· Clonidina: Agonistas alfa 2 se utiliza como hipotensores porque dicho receptor es presináptico y al estimularlo va a disminuir la liberación de noradrenalina disminuyendo la acción presora del tono simpático
· Agonistas selectivo beta2 como estan en el pulmón se utilizan en el asma porque producen broncodilatación algunos de esos compuestos a dosis mayores pierden selectividad y comienzan a actuar sobre los beta1 provocando taquicardia. También por la acción sobre los beta2 a nivel de los vasos va a generar vasodilatación que va a producir una tacicardia refleja. La terbutalina también es utilizado para reducir las contracciones uterinas con intención de prevenir el trabajo de parto prematuro, al actuar sobre los beta2 se relaja el musculo liso uterino y por eso se reducen las contracciones uterinas
· Amfetamina y efedrina: tienen acción estimulantes sobre el sistema nervioso central. Amfetamina se utiliza en el tratamiento de los chicos que tienen hiperactividad con déficit de atención mientras que efedrina es utilizado para el tratamiento de asma al estimular los beta2 y como descongestivo nasal al estimular los alfa1
Antagonistas adrenérgicos: tenemos compuestos que bloquean en forma selectiva a los receptores alfa compuestos que bloquean los receptores beta y compuesto que afectan la recaptación del noradrenalina a nivel de las vesículas como el caso de la reserpina o bien e inhibe la liberación de noradrenalina como el caso de guanetidina afectando en este caso la transmisión adrenérgica
· Selectivos de los receptores alfa 1: se utiliza estos compuestos para combatir la hipertensión, son antagonista alfa 1 pero producen lo que se llama toxicidad de primera dosis debido a que el paciente tiene que tomar la pastilla irse a la cama y quedarse quieto hasta que se le pase el efecto de la primera dosis porque se para de golpe puede hacer una hipotensión postural
· Bloqueantes alfa2: van a producir hipertensión porque al bloquear el receptor presináptico se inhibe esa retroalimentación negativa, aumenta noradrenalina y por lo tanto van a producir hipertensión
· Bloqueantes alfa 1 y 2 producen hipotensión al disminuir la resistencia vascular periférica, al bloquear los alfa 1 y por lo tanto una taquicardia réfleja por bloquear también el receptor presináptico alfa2 va a haber mayor liberación de noradrenalina y va a estimular a los receptores beta 1 cardíacos, incrementando esa forma la taquicardia
Efectos adversos de los bloqueantes alfa: hipotension ortostática pq los alfa 1 son responsables de aumentarla presión cuando nos levantamos, si esos alfa1 están bloqueados y cambiamos de posición se produce la hipotensión ortostática. También van a producir taquicardia, vértigo y disfunción sexual. También puede ocasionar congestión nasal y somnoliencia.
Bloqueantes beta: se utilizan para tratar la hipertensión, tenemos bloqueantes selectivos del receptor beta1 que al disminuir la contractilidad cardiaca y la frecuencia para producir hipotensión. Los que son bloqueantes beta 1 y beta 2 como propanolol también por bloquear beta 2 pueden producir broncoconstriccion, mientras que tenemos compuestos como labetalol que bloquean los receptores beta y los receptores alfa 1 por lo tanto se va a producir hipotensión al bloquear el receptor beta1 y también por el bloqueo del receptor alfa1 se va a producir vasodilatación periférica que ayuda al tratamiento de la hipertensión.
El caso del propanolol que bloquea beta1 y beta2, al bloquear beta1 por disminuir la contractilidad cardiaca y la frecuencia va a disminuir la presión arterial, pero al bloquear los receptores beta2 va a producir broncoconstricción por eso no se recomienda administrar este compuesto en individuos asmáticos, también va a producir vasoconstricción periférica que puede ser refleja a la hipotensión o también por el bloqueo de los receptores beta2, va a producir un aumento de la retención de sodio que va a ser producido por disminución de la perfusión renal causada por la vasoconstricción. También al bloquear las receptor beta2 se va a disminuir la glucogenolisis pudiendo ocasionar una hipoglucemia por eso tampoco se recomienda administrar este compuesto en individuos diabético pq puede producir un shock hipoglucémico
Atenolol: es unbloqueante selectivo beta1 va a tener acción solamente sobre el corazón, disminuyendo la contractilidad y la frecuencia cardíaca no va a afectar la función pulmonar lo tanto se puede administrar en individuos asmático tampoco va a afectar la resistencia periférica al no afectar los receptores beta2 de los vasos periféricos, también se puede administrar en diabéticos que están recibiendo insulina o hipoglucemiantes orales.
Uso terapéutico de bloqueantes beta: se los utiliza principalmente para el tratamiento de la hipertensión, por bloquear principalmente el receptor beta 1. Propanolol también se utilizan los casos de hipertiroidismo para impedir los temblores y la taquicardia también son efectivos en el tratamiento de la angina, arritmias cardíacas e infarto de miocardio por el bloqueo beta1. En el caso de glaucoma disminuye la secreción de humor acuoso por los cuerpos ciliares, esto se debe a la vasoconstricción producida por el bloqueo beta2 también para el tratamiento de la migraña porque al bloquear el beta 2 se va a bloquear la vasodilatación producida en los vasos a nivel cerebral. En cuanto a los efectos adversos comúnmente observados los bloquean beta van a producir hipotensión, bradicardia, fatiga somnoliencia y también disfunción sexual como los bloqueantes alfa
Drogas que afectan la receptación o liberación de NT: compuestos que bloquean la transmisión adrenérgica
· Compuestos que afectan la recaptación de aminas como la reserpina que bloquea de transporte de aminas a nivel de las vesículas, por eso la noradrenalina no puede ser captada y va a quedar en citoplasma donde va a ser degradada por la MAO, por eso estos compuestos producen una disminución de la presión arterial
· Compuestos que afectan la liberación de noradrenalina como guanetidina, este compuesto bloquea la liberación de noradrenalina de la terminal sináptica y por lo tanto también contribuyen a la disminución de la presión arterial
Receptores nicotínicos a nivel ganglionar: tenemos compuestos que actúan como agonistas osea que estimulan a dichos receptores como en el caso de la nicotina y compuestos que actúan como antagonistas ósea que bloquean a dicho receptor nicotínico a nivel ganglionar
Nicotina: en dosis bajas (dosis que ingresan cuando el individuo fuma) actúa como estimulante y en el caso de una intoxicación aguda con nicotina con dosis altas termina bloqueando a dicho receptor nicotínico. Al afectar la transmisión colinérgica nicotínica se van a afectar ambos sistemas de simpático y el parasimpático y si no se contraponen sus efectos no tendría que pasar nada pero en realidad esto no ocurre. En general los vasos predomina el simpáticos y en los órganos el parasimpático. Cuando estímulo el por ejemplo el receptor nicotínico con nicotina se va a manifestar el efecto producido por el tono predominante osea vasoconstricción en los vasos y aumento de la motilidad gastointestinal, si administramos un bloqueante ganglionar vamos a bloquear la transmisión simpática y 
Nicotina: Agonista de receptor nicotínico ganglionar, es uno de los pocos alcaloides líquidos que se obtiene de las hojas de la planta nicotina tabaco. Se absorbe rápidamente a nivel de los pulmones osea que si es inhalado el 90% se absorbe a través de los pulmones, también se puede absorber a nivel del tractogastrointestinal, atraviesa la placenta y también es secretada en la leche materna. Aproximadamente un 20 % circula unidad a proteínas. Aproximadamente un 90% es metabolizada siendo el principal metabolito formado la cotinina. Aproximadamente en un 10% se elimina como tal y la vida media difiere entre fumadores y no fumadores. En los fumadores de vida media de 50 minutos mientras que los no fumadores de 90 minutos. En cuanto a la transformación de nicotina por acción de citP450 se oxida formando cotinina que es el principal metabolito de la nicotina. En cuanto es un mecanismo de acción en dosis bajas actua como agonista del receptor nicotínico ganglionar ese receptor es pentamerico formado por dos subunidad alfa4 y tres subunidades beta2. En dosis alta la nicotina depolarizar al receptor de forma permanente y terminan bloqueando a dicho receptor. 
Efectos producidos en bajas dosis: actúa como agonista del receptor nicotínico ganglionar produciendo estimulación, ocasión euforia aumento estado de alerta, relajación mejor la atención el aprendizaje y la resolución de problemas también aumenta la capacidad de concentración. El tono predominante en las vísceras es del parasimpático por ello al fumar se estimula la motilidad gastrointestinal pudiendo ocasiona diarrea también incrementa la secreción gástrica estimula la secrecion salival y bronquial estimula el centro del vómito, produce disfonía, alteración en la percepción del olfato disminución de la libido y también disminución de la potencia sexual. También estimula el receptor nicotínico que está sobre la suprarrenal produciendo la liberación de adrenalina que va a tener un efecto hipertensor por eso las personas hipertensas no deberían fumar. También produce taquicardia y vasoconstricción por estimulación del sistema nervioso simpático al actuar sobre los receptores nicotínicos ganglionares
Intoxicacion crónica: el humo del cigarrillo aporta gran variedad de compuesto
· Compuestos volátiles como el dióxido de carbono, monóxido de carbono, óxido de nitrógeno, acido cianidrico, nitrosaminas acetaldehído acetona y acroleína. Los aldehídos y cetonas producen parálisis de las células ciliadas del tracto respiratorio acumulándose de esa forma los exudados respiratorios. Cuando el individuo se va a dormir al dejar de fumar ya esas células ciliadas comienzan a recuperar actividad por eso el despertarse a mañana va a tener expectoración y flemas ya que se recuperó la acción de esos cilios. 
· Compuestos particulado: como la nicotina que es la responsable de la adicción, alquitran que se produce por la combustión del cigarrillo contiene hidrocarburos policíclicos aromáticos como benzopirenoque es responsable de cáncer de pulmón y cáncer de esófago, también áminas aromáticas que se hidroxilan y conjugan con con un ácido glucuronico y cuando llegan a la vejiga se rompe ese conjugado por el ph ácido de la orina y es el compuesto hidroxilado es responsable de la producción de cáncer de vejig.
· Compuestos inorgánicos: como arsénico, cromo, níquel y cadmio. El cadmio tiene la particularidad que si la mujer embarazada deja de fumar como el cadmio tiene una vida media muy grande de 20 años aproximadamente ese cambio permanece en alto niveles en sangre aunque la mujer deje de fumar. 
La mujer embarazada no debe fumar porque al fumar puede llegar a producir hipoxia fetal por accion del CO, vasoconstricción por acción de la nicotina principalmente y por eso produce disminución del peso corporal aumentan en los niños la incidencia de muerte súbita infantil y también puede llegar a producir alteraciones respiratorias y cardiovasculares en los niños.
La nicotina induce al SMOD por eso va a aumentar la biotransformacion de otros compuestos y también de la misma nicotina por eso se observa la tolerancia a los efectos del cigarrillo. La nicotina produce dependencia física y psíquica produce un gran poder adictivo por eso cuando el individuo deja de fumar va a presentar un síndrome de abstinencia bastante importantes con irritabilidad ansiedad por eso vuelve a fumar porque no soporta esos estados de irritabilidad, también presenta inquietud, dificultad de la concentración, cefalea calambres musculares, insomnio, alteraciones gastrointestinales, aumento del apetito y craving por el cigarrillo que es el deseo vehemente por volver a fumar que sólo se observa en las drogas que producen adicción.
en las drogas que produce la adicción como nicotina etanol y cocaína se ha visto que a sistema nervioso central hay una vía que está activada es una via dopaminergica y la activación se origina en el área tegmental ventra, en dicha área se encuentran los cuerpos neuronales dopaminérgicos que inervan el núcleo acumbes. La dopamina libera del núcleo acumbes sería responsable de los efectos reforzantes positivos producidos por las drogas que producen la adicción osea de los efectos placenteros que producen las drogas. En los cuerpos neuronales dopaminérgicos en el área tegmental ventral hay receptores nicotínicos y también en la terminal nerviosa dopaminérgica en la zona del área del núcleo acumbes cuando la nicotina estimula ese receptores nicotínicos va a producir la liberación de dopamina produciendo como consecuencia esos efectos placenteros que lo llevan al individuo a volver a fumar y por lo tanto a eso se atribuye la producción de adicción a ciertas drogas.
Tratamiento: como la nicotina es la responsable de la adicción, si el individuo quiere dejar de fumar se administra nicotina en forma de parches o chicles, posteriormente se observó que un antidepresivo como bupropión podría ayudar en la terapia para dejar de fumar este compuesto bloquea la recaptación de dopamina y noradrenalina aumentando de esa forma la dopamina en núcleo acumbes que es el área que va a producir esos efectos reforzantes positivos de nicotina. Este compuesto no produce efectos adversos muy significativos produce cefalea, insomnio, sequedad de boca y alteración del GI. Con bupropión y nicotina se logra una efectividad aproximada del 35%.
Vareniclina también conocido como champix que es un agonista parcial del receptor nicotínico alfa 4 beta 2 produciendo el aumento de liberación de dopamina en nucleo accumbens por lo tanto tiene una acción similar a nicotina y por eso ese individuo no sentiría necesidad de fumar. Con este compuesto se logró se logró una efectividad un poquito mayor de un 45%. Tiene efectos adversos la más importante son insomnio y constipación que es lo que frecuentemente presentan los pacientes tratados con este medicamento
Se está probando una vacuna contra nicotina osea tiene la finalidad de formar anticuerpos contra la nicotina de transformar que es cuando el individuo fuma y esa nicotina se unen anticuerpos impide que la nicotina ingrese al cerebro y produzcan los efectos gratificantes y placenteros de fumar