4- Depresores del SNC

Vista previa del material en texto

Depresores del SNC
Deprepresores: estos compuestos disminuyen las funcionalidades del sistema nervioso central ya sea disminuyendo la ansiedad, produciendo sueño o bien provocando una anestesia total. Con dosis elevadas no solo provocan la pérdida del conocimiento sino que algunos de ellos pueden deprimir también las funciones vegetativas llegando a provocar un coma alterando las funciones vitales tales como la función respiratoria y cardiovascular.
Barbitúricos: los barbitúricos fueron muy utilizados como hipnóticos y ansiolíticos pero dejaron de utilizarse porque producen tolerancia dependencia física y psíquic, tienen gran poder adictivo, son inductores enzimáticos y pueden ocasionar la muerte. Derivan de la condensación de urea con el ácido málonico formando malonilurea que es elanillo barbitúrico que no tiene actividad hipnótica. Esa actividad la adquieren a medida que los hidrógenos del carbono 5 son sustituidos por cadenas de carbóno 
· Tiopental: se utiliza como anestésico 
· Fenobarbital: se utiliza como antiepiléptico y actualmente es el único uso terapéutico de este grupo de compuestos
Clasificacion: 
De acuerdo a la duración de su acción: ultracorta, corta (sustituyentes con cadenas largas), intermedia y larga (sustituyentes con cadenas cortas). Esto depende de cuánto tarda en ingresar al SNC, ejercer su efecto, salir del SNC y biotransformarse. Los de acción cortaban ejercer su acción rápidamente y el efecto va a durar poco tiempo. Los de acción larga van a tardar en ejercer la acción y cuando lo logran ese efecto va a durar más tiempo. La detoxificación es principalmente hepática porque los de accion corta son mas liposolubles que los de acción más prolongada
Los de mayor toxicidad son los de acción corta porque llegan rápidamente del sistema nervioso central rápidamente ejercen su acción y rápidamente pueden ocasionar la muerte. Los de acción larga van a tardar mas en producir el efecto por lo tanto son más manejables, pero si llegaron a producir depresión respiratoria ese efecto va a perdurar más tiempo.
Farmacocinética
· Absorcion: por vía digestiva, y a pesar de ser acidos débiles se absorben principalmente en intestino porque en ese medio el alcalino va a estar favorecida de la solubilidad del compuesto y también por la mayor superficie de absorción del intestino 
· Distribucion: por todo el organismo. Atraviesan BHE y placentaria
· Biotransformacion: por acción del SMOD ocurre oxidación de los radicales en C5, N-hidroxilación, N-dealquilación o desulfuración de tiobarbitúricos. Los metabolitos, conjugados o no con ác. glucurónico, son eliminados por orina
· Mecanismo de acción: Incrementan la actividad GABAérgica, por lo tanto producen acción depresora, el GABA hiperpolariza a la neurona. En pequeñas dosis se unen al sitio para barbitúricos en el receptor GABAA, aumentando el tiempo de apertura de los canales de Cl, ingresa mayor cantidad de cloro, la hiperpolarizacion es mayor y la depresión va a ser mayor. Con dosis elevadas tienen acción GABA símil, es decir se unen en el mismo sitio del GABA, por lo tanto por ese mecanismo van a lograr una depresión mucho mayor del sistema central
El receptor GABAA es un receptor pentamerico formado por dos subunidades alfa 1, dos subunidades beta 2 y una subunidad gama2. Tiene sitio reunión diferente a los de GABA en los cuales van a actuar los barbitúricos y las benzodiacepinas.
Intoxicación aguda: 
· Depresión del SNC en forma gradual: en un comienzo al deprimir funciones inhibitorias va a producir un estado similar al de la ebriedad por etanol, con dosis farmacológicas producen sedación para tranquilizar y calmar al paciente, con dosis mayores va a provocar hipnosis y en los casos de sobredosis van a deprimir los ganglios del autónomo deprimen el centro de la respiración el centro vasomotor, el músculo estriado y cardíaco, músculo liso
· Depresión respiratoria
· Deprimen el SCV: hipotensión, disminuye el flujo plasmático afectando la filtración renal y menor producción de orina
· Ocasionan alteraciones pulmonares con neumonía, bronconeumonía y edema pulmonar
· Producen hipotermia por depresión del centro que regula la temperatura, puede llegar a los32ºC
· Disminuyen la motilidad intestinal (depresión del músculo liso) provocando constipación
· Pueden producir “bullas” (infiltraciones gaseosas debajo de la piel)
· Producen inducción enzimática, al aumentar las enzimas que biotranforman, originando 
Intoxicación crónica 
Provocar la adicción, los barbitúricos son altamente adictivos, producen alteraciones de la personalidad, abandono de sus hábitos, hay mala nutrición, también deterioro neurológico con pérdida de la atención. El individuo que utiliza estos compuestos en forma habitual la misma dosis le va a provocar menos efecto que en aquel individuo que no los consume en forma habitual esto se produce por tolerancia. Desarrolla tolerancia a la cinética osea lo va a biotrasnformar mas rapidor por esa inducción enximatica que produce, tolerancia a la dinámica por una menorrespuesta del receptor, se produce una down regulation del receptor o bien tolerancia conductual que es cuando el individuo modula su conducta y se controla para evitar un efecto de la droga. Si se lo priva de la droga va a desarrollar un síndrome de abstinencia con efectos opuestos a los producidos por la droga. Como los barbitúricos son depresores va a producir estimulación, este síndrome de abstinencia es severo y voy a producir síntomas de estimulación con ansiedad excitación, irritabilidad, convulsiones, alucinaciones, náuseas y vómitos.
Tratamiento: se trata de mantener las funciones vitales mediante administración de oxígeno y respiración artificial, si presenta hipotensión tratar de expandir el volumen administrando líquido para evitar de esa forma el shock circulatorio, evitar la absorción del compuesto mediante la inducción de vómito y lavado gástrico, administración de carbón activado o catárticos. Se trata incrementar la eliminación de estos barbituricos a través de la diuresis forzada mediante alcalinizacion de la orina, se es el administrar bicarbonato. Como el paciente puede estar muy hipotenso puede estar muy disminuido el flujo plasmático renal y no va a haber filtración por lo tanto en estos casos nos resulta que tratemos incrementar la diuresis o tratemos alcalinizar la orina, en estos casos vamos a realizar hemodiálisis o hemo perfusión. Finalmente el paciente necesita tratamiento psiquiátrico porque la intoxicación pudo haber ocurrido porque el paciente es adicto o por tentativa de suicidio.
Benzodiacepinas: se utilizan principalmente como ansiolíticos osea para estados de ansiedad, también como sedantes como hipnóticos debido que induce el sueño, por ese motivo reemplazaron a los barbitúricos porque son mucho más seguros.
· Diazepam: se utiliza como miorrelajante para espasmos del músculo esquelético, también como anticonvulsivantes junto con el clonazepam
· Alprazolam: es utilizado en ataque de pánico
Estructura química: se denominan benozdiacepinas porque está constituida por un anillo bencenico más un anillo diazepina de siete átomos que son los responsables de la actividad biológica. También tiene que tener un anillo bencenico en el carbono 5. 
Farmacocinética:
Absorcion: de forma rápida y completa por la via digestiva
Distribución: se distribuyen por todo el organismo y son captadas rápidamente por el cerebro por eso ejercen rápidamente su acción. Atraviesan placenta y se secretan por leche
Biotransformación: por acción del SMOD se produce la M-demetilacion con pérdida del R1, también puede ocurrir la hidróxilacion del C3 y finalmente conjugación con ácido glucónico
Mecanismo de acción: potencia en la acción gabaérgicas. Las benzodiacepinas se unen a un sitio para benzo en el receptor GABAA, se produce un cambio en la confromacion del receptor y como consecuencia aumenta la afinidad de GABA por su receptor. Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de Cl, ingresa más cantidad de cloro a la célula, la hiperpolarizacion va a ser mayory por eso la célula se vuelve refractaria a la trasnision del impulso nervioso y como consecuencia el efecto depresor. Siempre se unen a su sitio, osea que dependen del GABA endógeno 
Efectos tóxicos: 
· Los efectos adversos más comunes por administración con fines terapéuticos se va a producir somnolencia disartria osea alteraciones en el habla con función y puede llegar a producir ataxia osea incoordinación motora, esa ataxia puede interferir en actividades que requieren la coordinación motora fina como la conducción de autos o en el uso de maquinarias en su lugar de trabajo.
· La tóxica acción severa por sobredosis de este tipo de compuestos pues llegará a producir un coma 2 raramente puede reproducir depresión respiratoria e hipotensión.
· También puede provocar deterioro cognitivo con la alteración de la memoria y en la adquisición de nuevos conocimientos. Cuando se administran por vía intravenosa tiene una acción amnésica bastante notable
· Ocasionalmente pueden producir paranoia excitación paradoja con euforia y alucinaciones
· Producen tolerancia y dependencia leve y con altas dosis administrada en un periodo prolongado pueden desarrollar dependencia psíquica y física produciendo como consecuencia un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe el tratamiento presentando ansiedad, confusión, agitación, inquietud, insomnio y tensión.
Tratamiento: apoyo de las funciones respiratorias y cardiovasculares si presenta depresión respiratoria e hipotensión. En intoxicaciones agudas se puede administrar flumazenil que es un antagonista del sitio donde actúan las benzodiacepinas.
Neurolépticos: también se le llama tranquilizantes mayores o antipsicóticos por lo tanto se utilizan para el tratamiento de psicosis. En la psicosis en individuo presenta alteraciones mentales del pensamiento y de la conducta también presenta alucinaciones y delirio. No curan la enfermedad pero la controla. También se pueden utilizar para tratar la fase maníaca tener enfermedad bipolar. También son útiles como antieméticos porque bloquean los receptores dopaminergicos de tipo 2 en la zona de gatillo quimio-receptora de la médula
Estructura química: los podemos clasificar en:
Fenotiazinas con sus cadenas lateral de propilamina y piperidina y piperazina
Tioxantenos: en lugar de tener un nitrógeno en esa posición tienen un carbono 
Atípicos: como clozapina, risperidona y sulpirida que producen menor incidencia de alteraciones en el movimiento que es uno de los efectos adversos más importantes de los neurolépticos
Farmacocinetica
Absrocion: por via oral, se unen a las proteínas
Distribucion: ampliamente en el organismo, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y así producir el efecto Biotrasnformacion: por el SMOD
Eliminacion: por orina
Efectos toxicos:
A nivel del sistema nervioso central: la intoxicación leve va a producir sedación, ataxia, alteraciones en el habla y puede llegar a producir hasta un coma 3. Por acción sobre centro vasomotor del hipotálamo va a producir hipotensión, también va a inhibir el tono constructor de las arterias por lo tanto va se va a producir como consecuencia vasodilatación, pueden alterar la conducción auriculoventricular causando arritmia que pueden terminar en un paro cardio-respiratorio. Pueden producir depresión del centro de la temperatura.
A nivel extrapiramidal: va a producir una serie de alteraciones en el movimiento. Al bloquear los receptor dopaminérgico a nivel de ganglio basal principalmente la via nigroestriatal van a producir un síndrome motor y extra piramidal produciendo temblores tics akinesia o hipokinesia, rigidez muscular, distonia osea que va a producir un parkinson iatrogénico. Yambién puede provocar distonias agudas, akatisia, dikinesia tardia, crisis oculogiras, temblor perioral. Provoca hiperprolactinemia porque bloquea el receptor dopaminérgico a nivel del hipófisis eso va a producir a amenorrea, galactorrea e impotencia sexual
A nivel del sistema nervioso autónomo los efectos que se producen son por su acción anticolinérgica al bloquear un receptor muscarinico y también por bloqueo de receptores adrenérgicos de tipo alfa. Puede producir visión borrosa, boca seca, retención urinaria y constipación. Al bloquear los receptores adrenérgicos alfa va a producir hipotensión y también bloquea receptores de la histamina y de la serotonina
Clozapina: deprima medula osea, pudiendo ocasionar una agranulocitosis severa
Son inductores enzimáticos, se van a biotrasnformar mas rápido ocasionando tolerancia por lo
Producen dependencia leve con malestar, dolores musculares y dificultades para dormir
Tratamiento: tratar de estabilizar los signos vitales brindando asistencia respiratoria si es requerido por el paciente , si presenta depresión respiratori. Se debe revertir la hipotensión con noradrenalina o dopamina y la vasodilatación mediante la administración de fluidos. Administrar fenitoina o lidocaína por las arritmias. Se trata de evitar la absorción y la diuresis forzada no es útil porque se elimina principalmente por vía biliar y la hemodiálisis o hemoperfusion tampoco son útiles debido a que se unen altamente a las proteínas plasmáticas.
Antiepilepticos
Epilepsia: enfermedad del sistema nervioso central que se caracteriza por la aparición de focos emisores de ondas anormales de alguna neuronas que pueden quedar localizada en una parte del cerebro o bien difundir a toda la masa encefálica trayendo como efecto final convulsiones parciales en algunos de los miembros o convulsión total de todos los músculos del cuerpo. Puede ser primaria que se produce cuando se producen sin una causa específica determinada y la secundaria es precipitada por tumores, injurias, hipoglucemia o infecciones cerebrales. Hay dos forma de tratar la epilepsia: evitar que se produzca de esas ondas anormales o bien evitar que se propaguen, lo que se hace es evitar que se propaguen porque como no se conoce la etiologia de la epilepsia no se puede evitar que se produzcan
· Epilepsia parcial o focal: que puede ser simple cuando ocurre la contracción de miembros de un grupo de músculos y compleja cuando va asociada a disfunción motora, alucinaciones sensoriales, distorsión mental y pérdida de la conciencia
· Epilepsia generalizada: hay distintos tipos
· Epilepsia grand mal: que son convulsiones tónico-clónicas acompañadas con pérdida de la conciencia con fases tónicas y clónicas (descarga de ambos hemisferios). Le sigue una fase postictal caracterizada por confusión y agotamiento
· Epilepsia petit mal o ausencia: Lapsos breves de inconciencia sin pérdida del control postural. Los pacientes parecen estar “ausentes” durante 3 a 5 seg. Generalmente en niños
· Mioclonicas: que son períodos cortos de contracciones musculares
· Convulsiones originadas por fiebre elevada: esto ocurre en los chicos y no origina un problema y no requieren medicación
· Estatus epilépticos: que son crisis tónico clónicas que son rápidamente recurrentes. Actividad epiléptica prolongada (> 30 min) o la presencia de dos o más crisis secuenciales. Condición que pone la vida en peligro
Estructuras químicas: 
· Fenitoina: se utilizan en las epilepsias focales o generalizadas, en las convulsiones tónico crónicas
· Carbazepina:
· Etosuximida: se usa en la de ausencia y mioclonicas
· Primidona: en el organismo se oxida fenobarbital y así posiblemente ejercería la acción anti epiléptica
· Acido valproico: se utiliza para crisis de ausencia y puede ser útil para los ataques mioclonicos.
· Clonazepam: tiene un grupo nitro en el carbono 7 y actúa como antiepilépticos. Se utiliza en las epilepsias refractarias osea en los estatus epilépticos
Mecanismos de acción:
interfieren con los canales de sodio. Normalmente cuando llega un potencial deacción se abre los canales de sodio para que entre el sodio y se produce la depolarización. Luego se cierra ese canal en la parte interna en la parte externa que abierto osea que canal está cerrado e inactivado y para que entre a un nuevo ciclo tiene que pasar al estado cerrado en reposo. Cuando la conducciónes normal hay mayor proporción de canales cerrados reposo que cerrado inactivado pero cuando el individuo tiene una crisis epiléptica donde aumentan las ondas repetitivas la mayoría de los canales vale estar cerrados inactivos
La fenitoína, valproico, carbamazepina y lamotrignina se unen al canal cerrado inactivo lo estabilizan en su estado de inactivación e impide que retorne a su estado de reposo osea al estado cerrado al cual debe reingresar antes de poder abrirse nuevamente. Por eso actúan durante la crisis epilépticas donde tenemos una mayor proporción de canales cerrados inactivos y no durante el estado normal donde la cantidad de esos canales de escasa
Hay otros compuestos que potencia la acción gabaergica como en el caso de lasbenzodiacepinas como clonazepán y diazepán, estos compuestos si bien no frenan las convulsiones inmovilizar al músculo y evitar que se convulsione. Son útiles para tratar los estatus epilépticos. Tenemos también compuestos que interfieren con los canales de calcio de tipo t reduciendo las corrientes de calcio de bajo umbral entre el tálamo y la corteza que son las responsables de producir la crisi de ausencia, por lo tanto a bloquear esos canales de calcio de tipo t se logra controlar la crisis de ausencia, así actúa el ácido valproico y la etosuccinina. Carbamazepina y fenitoina son inductores de SMOD mientras que el ácido valproico es un inhibidor.
Toxicidad producida por los compuestos:
Fenitoína: La absorción es lenta, es uno de los problemas de este fármaco, circula un 90% unida a proteínas y se distribuye rápidamente. Por acción de SMOD se produce una p-hidroxilacion sobre los fenilos y luego se conjuga con acido glucuronico. Se elimina en orina como glucuronidos y en parte no alterados. En cuanto a su toxicidad producen una depresion severa del sistema nervioso central a nivel del cerebelo y del sistema cerebroso-vestibular produciendo ataxia, nistgmos,diplopía, disartia, alteraciones del equilibrio, mareos, vértigos, alteraciones conductuales (confusiones, alucinaciones). En dosis mayores puede deprimir las funciones vitales produciendo depresión respiratoria, hipotensión y arritmia. También produce problemas gastrointestinales con nauseas y vómitos y también ocasióna hiperplasia gingival por alteración del metabolismo del colágeno. Interfiere con el ácido fólico y la vitamina b12 producienco anemia megaloblastica, interfiere con el metabolismo del calcio produciendo osteomalacio u osteoporosis, inhibe la liberación de la hormona diurética produciendo diuresis e inhibe la secreción de insulina produciendo hiperglucemia. Produce efectos teratogénicos por tanto no se debe administrar en mujeres epilépticos que quedan embarazadas, produce un síndrome fetal de hidantoína donde los niños presentan fisuras labial, paladar hundido, deficiencia mental, retardo en el crecimiento y alteraciones cardiacas. Las crisis epilépticas durante el embarazo alteran la irrigación sanguínea con hipoxia pudiendo provocar un efecto teratogenico, por eso en las mamas embarazadas epilépticas deben ser medicadas con un fármaco que no ocasiones efectos teratogénicos
Carbamazepina: la absorción de este compuesto es relativamente lenta, se distribuyen unidas a proteínas y entra rápidamente al cerebro. Por el SMOD se produce un epóxido activo y luego por acción de epóxido hidrolasa se transforma en el 10-11 dihidrodiol que se conjuga con acido glucuronico y se elimina por la orilla. En cuanto a su toxicidad es similar a la fenitoína y en cuanto a la depresión del sistema nervioso central puede producir también depresión de médula ósea, produciendo anemia aplasica, agranulocitosis y trombocitopenia y también puede afectar el hígado produciendo ictericia hepatocelular y puede interferir con el calcio. 
Acido valproico: se absorbe rápidamente por via oral, circulan unido a proteínas y por acción de SMOD se oxida y metabolitos son conjugados con acido glucuronico y son eliminados por orina. Tiene menor toxicidad que los compuestos que vimos anteriormente producen náusea, temblores, sedación, también pueden producir ataxia aumentode peso, tendencia sangrado por inhibición de la agregación plaquetaria y trombocitopenia, alopecia y el efecto tóxico más relevante es cuando produce una alteración hepática que puede ser importante. 
Etosuximida: es la que produce menos efectos tóxicos, produce náuseas y vómitos, somnoliencia, letargia, inquietud agitación y ansiedad. En individuos sensibles puede llegar a producir anemia aplásica, leucopenia y trombocitopenia