4 ANTITROMBOTICOS

Vista previa del material en texto

FARMACOS ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES Y FIBRINOLÍTICOS
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
ANUAL 2016
1
2
ANTITROMBOTICOS
Antiagregantes: interfieren con la adhesión y agregación plaquetaria.
Anticoagulantes: previene la formación y extensión del coágulo
Trombolíticos: disuelven los coágulos existentes.
ACTIVACION Y AGREGACION PLAQUETARIA
CASCADA DE COAGULACION
5
FIBRINOLISIS
FIBRINOLITICOS
7
 Proteína producida por el Streptococcus β-hemolítico grupo C.
 Forma un complejo estable con el plasminógeno: dicho complejo es un activador proteolítico del plasminógeno. 
 Estimula la formación de plasmina.
 Activa el plasminógeno unido a la fibrina y el soluble en plasma.
 Cataliza la degradación de la fibrina, fibrinógeno y los factores V y VII.
 Administración parenteral: EV.
ESTREPTOCINASA
		ESTREPTOCINASA	ALTEPLASA (t-PA)	RETEPLASA
	Origen	Streptococcus grupo C	ADN recombinante	ADN recombinante
	Vida media (minutos)	20	5	15
	Selectividad del coágulo	Baja	Alta	Alta
	Depleción del fibrinógeno sistémico	Marcada	Leve	Moderada
	Especificidad por fibrina	-	++	+
	Afinidad por fibrina	-	+++	+
	Hemorragia	+	+	+
	Hipotensión	Si	No	No
	Antigénica	Si	No	No
FIBRINOLITICOS
HEMORRAGIA (más grave: hemorragia intracraneal). Mayor riesgo si se combina con heparina.
Lisis de fibrina en tapones hemostáticos (sitios de daño vascular).
Estado lítico sistémico: generación de plasmina sistémica que ocasiona fibrinogenólisis y degradación de otros factores.
Reacciones de hipersensibilidad (puede prevenirse con hidrocortisona y antihistamínicos)
Hipotensión: liberación de bradicininas.
ESTREPTOCINASA
EFECTOS ADVERSOS
10
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
DE LA TERAPIA FIBRINOLÍTICA
	CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
 - Hemorragia intracraneal previa.
 - Lesión vascular estructural cerebral conocida (ej. malformación A-V)
 - Neoplasia intracraneal conocida
 - ECV isquémica 3 meses previos, excepto ECV aguda últimas 3 horas.
 - Sospecha de disección aórtica
 - Hemorragia activa o diátesis hemorrágica (excluyendo menstruación)
 - Trauma craneal o facial significativo en los últimos 3 meses
	CONTRAINDICACIONES RELATIVAS
 - Historia de HTA pobremente controlada
 - HTA severa no controlada PAS > 180 mmHg PAD > 110 mmHg
 - Historia de ECV crónica > 3 meses, demencia, patología intracraneal conocida
 - RCP prolongada > 10 min ó traumática, cirugía mayor < 3 semanas
 - Hemorragia interna reciente (2-4 semanas)
 - Punción venosa no compresible
 - Embarazo
 - Úlcera péptica activa
 - Uso actual de anticoagulantes
 - Exposición previa a estreptokinasa/anistreplase (> 5 días) o reacción alérgica previa
F.I: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction . 2004
ANTICOAGULANTES
Derivados de la Heparina:
Heparinas fraccionadas o HBPM (LMWH).
ENOXAPARINA
DALTEPARINA
FRAXIPARINA
Fondaparinux (análogo sintético)
No poseen actividad anticoagulante intrínseca.
Se unen a la antitrombina III (ATIII) y aceleran la velocidad con la que la ATIII inhibe diferentes factores de coagulación activados que participan en la vía intrínseca y común.
Actúan a modo de catalizadores.
HEPARINA Y SUS DERIVADOS
Sustancias
biológicas
HEPARINA:
	Relación antifactor Xa:IIa = 1:1
HBPM:
	Relación antifactor Xa:IIa = 3:1
Fondaparinux:
	Solo actividad antifactor Xa
HEPARINA Y SUS DERIVADOS
Inhibidor indirecto de la trombina.
Se une a la ATIII y acelera la inactivación de la trombina (IIa) y del factor Xa.
Aumenta hasta 100 veces la acción catalítica de la AT III.
Induce agregación plaquetaria (a grandes dosis).
HEPARINA
Heparina de alto peso molecular (HMWH, high molecular weight heparin)
Heparina no fraccionada, HNF (UFH, unfractionated heparin)
Uso exclusivo EV-SC.
Nunca IM (riesgo de hematoma).
No cruza membrana placentaria.
Baja biodisponibilidad.
Alta unión a proteínas plasmáticas.
Degradada por el sistema retículo endotelial.
Se controla mediante el tiempo parcial de tromboplastina (TPT)
HEPARINA
Administración EV – SC.
TPT de 1,5 a 2 veces (50-70 seg aproximadamente)
Monitoreo de recuento de plaquetas.
Sulfato de protamina.
Antídoto.
Péptido básico con carga positiva que se combina como par iónico para formar un complejo estable.
1mg por 100 U (máximo 50 mg).
Efecto anticoagulante.
HEPARINA
17
HEPARINAS FRACCIONADAS:
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR, HBPM 
low molecular weight heparin, LMWH
 Se unen a la antitrombina III. 
 Inhibición de factor Xa (principalmente) y IIa
 Inhibición de Xa:IIa de 4:1 a 2:1
 Inhibición de la activación de trombina y su generación
 Actúan sobre el Xa incluso unido a plaquetas. 
 Induce menos trombocitopenia
 Heparinas de bajo PM 
 
		Enoxaparina Clexane®
		Dalteparina Fragmin®
		Fraxiparina
 Biodisponibilidad mas uniforme
 Mayor vida media
 Administración SC
 No necesita control de laboratorio. 
 Efecto anticoagulante estable y predecible
HEPARINAS FRACCIONADAS:
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR, HBPM 
low molecular weight heparin, LMWH
19
 Análogo sintético
 Solo efecto anti Xa. Cociente anti IIa/Xa 1/4.000
 No requiere control de laboratorio
 Vida media: 11,5-17h.
 Administración SC
 Excreción renal
 No produce trombocitopenia
 Menor frecuencia de hemorragias comparadas con LMWH
FONDAPARINUX
Hemorragia (principal). Mujeres de edad avanzada y pacientes con IR son más susceptibles. Vigilancia y control de dosis (TPT, HNF).
	HNF> >HBPM >Fondaparinox
Reacciones de hipersensibilidad.
Trombocitopenia (HIT, Heparin-induced thrombocytopenia). Estado de hipercoagulabilidad (trombosis venosa). Menor con LMWH.
Otros: Elevación de transaminasas (HNF, HBPM). Osteoporosis. Hipercalemia (HNF).
HEPARINA Y SUS DERIVADOS
EFECTOS ADVERSOS
21
	Características	Heparina	HBPM	Fondaparinox
	Fuente	Natural	Natural	Sintética
	PM	15000	5000	1500
	Blanco	Xa y IIa	Xa y IIa	Xa
	Biodisponibilidad	30	90	100
	Vida media (h)	1	4	17
	Excreción renal	No	Si	Si
	Efecto del antídoto	Completo	Parcial	Ninguno
	Trombocitopenia	<5%	<1%	<1%
HBPM: heparinas de bajo peso molecular
HEPARINA Y SUS DERIVADOS
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
Tratamiento y prevención de la trombosis venosa profunda (TVP).
Tratamiento y profilaxis de la embolia pulmonar.
Angina inestable.
Infarto agudo del miocardio.
Durante la angioplastia coronaria con colocación de endoprótesis (para evitar trombosis).
Coagulación intravascular diseminada (CID).
HEPARINA Y SUS DERIVADOS
APLICACIONES
23
Warfarina
Sintesis de factores de coagulación Vitamina K dependiente
Antagonismo
Vitamina K
Vitamina K
VII
IX
X
II
WARFARINA
Anticoagulante oral.
Antagonista de la vitamina K.
Inhibe a la epóxido reductasa de la vitamina K.
La administración de vitamina K puede antagonizar el efecto de la warfarina.
La vitamina K reducida es necesaria para la carboxilación (activación) de ciertos factores de coagulación (II, VII, IX, X).
Se requieren varios días (3-5) para el efecto anticoagulante, ya que no tiene acción sobre los factores ya carboxilados.
Indice terapéutico estrecho
WARFARINA
Biodisponibilidad casi completa. Los alimentos retardan su absorción
Atraviesa barrera placentaria. No se excreta por leche materna.
Metabolismo hepático.
Excreción renal y fecal (metabolitos inactivos).
Vida media: 40 horas.
Ajuste de dosis: medir el INR (indice internacional normalizado), valor derivado del TP del paciente. El INR deseado es de 2 a 3.
WARFARINA
FARMACOCINETICA
WARFARINA
INDICACIONES
Hemorragia
Necrosis cutánea.
Defectos congénitos y aborto:
I trimestre: hipoplasia nasal, calcificaciones epifisarias.
II y III trimestre: anormalidades del SNC.
Hemorragia fetal o neonatal.
Ovito intrauterino.
Zonas azuladas en plantas y cara lateral de los dedos del pie.
Otros (poco frecuentes): alopecia, urticaria, dermatitis,fiebre, náuseas, diarrea, anorexia.
WARFARINA
EFECTOS ADVERSOS
CONTRAINDICADA EN EL EMBARAZO
28
Inhiben el metabolismo de la warfarina aumentando el riesgo de hemorragia:
Antimicóticos (azoles).
Amiodarona.
Metronidazol.
Clopidogrel.
Fluoxetina.
Antibacterianos: disminuyen la flora intestinal (fuente importante de Vitamina K.
WARFARINA
INTERACCIONES
ANTIPLAQUETARIOS
	MECANISMO	FARMACO
		
	Inhibición de la COX-1 plaquetaria	Aspirina
		Triflusal
		
	Inhibición del receptor de ADP (P2Y12)	Ticlopidina
		Clopidogrel
		Prasugrel
		Ticagrelor
		Cangrelor
		
	Inhibición de la GP IIb/IIIa	Tirofiban
		Abciximab
		Eptifibatida
ANTIPLAQUETARIOS
31
ASPIRINA (ASA)
MECANISMO DE ACCION:
Inhibe en forma irreversible la COX-1.
Acetila el sitio activo de la COX-1.
Inhibe síntesis de TxA2 (inductor de la agregación plaquetaria y vasocronstrictor).
32
ASPIRINA (ASA)
Efecto acumulativo en la función plaquetaria.
Eficacia máxima como antitrombótico a dosis bajas.
Menor eficacia a dosis altas: inhibe COX-1 endotelial, disminuyendo producción de PGI2.
Efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio.
33
Prevención primaria del IM (pacientes de alto riesgo).
Ictus isquémico.
Infarto agudo del miocardio.
SCA sin elevación del segmento ST.
Prevención secundaria de eventos vasculares en pacientes con antecedentes de IM, angina, ictus isquémico.
Angioplastia coronaria o implantación de stent coronario.
ASPIRINA
APLICACIONES
34
Administración Oral (rápida absorción, parte alta de intestino delgado). Los alimentos retardan su absorción.
Metabolismo hepático.
Excreción renal.
Vida media: 20 min.
Efecto antitrombótico: 24 a 48 h.
ASPIRINA
FARMACOCINETICA
35
Gastrointestinales:
Molestias epigástricas, náuseas, vómitos.
Gastritis erosiva.
Ulcera gástrica.
Hemorragia digestiva
Exacerbación de los síntomas de úlcera gastroduodenal
Disminuye la excreción de acido úrico.
ASPIRINA
EFECTOS ADVERSOS
INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE ADP
(P2Y12)
	IRREVERSIBLES	TICLOPIDINA
		CLOPIDOGREL
		PRASUGREL
		
	REVERSIBLES	TICAGRELOR
		CANGRELOR
INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE ADP (P2Y12)
38
Administración oral.
Es un profármaco. 
Con respecto a Ticlopidina:
Más potente (40 veces más activa).
Mejor tolerada.
Mejor perfil de efectos adversos.
Menos efectos adversos GI y hemorrágicos.
Se ha reportado trombocitopenia con su uso. Se recomienda controles de contaje de plaquetas (2 primeras semanas)
Beneficios adicionales cuando se asocia a ASA (efecto sinérgico).
La administración concomitante de IBPs disminuye su efecto.
CLOPIDOGREL
39
Síndromes coronarios agudos.
Ictus isquémico.
Prevención secundaria del IAM, ECV, enfermedad arterial periférica, SCA.
Posterior a angioplastia coronaria, colocación de endoprótesis coronarias.
CLOPIDOGREL
INDICACIONES
40
Administración oral (absorción rápida y completa).
Es un profármaco (requiere activación metabólica).
Todo el fármaco absorbido es sometido a activación.
Produce una inhibición más intensa de la agregación plaquetaria inducida por ADP.
Contraindicado en pacientes con antecedente de enfermedad cerebrovascular (mayor riesgo de sangrado).
PRASUGREL
Inhibidores reversibles de P2Y12
No son profármacos.
Administración:
Ticagrelor: oral
Cangrelor: EV
Producen mayor inhibición de la agregación plaquetaria que clopidogrel.
Al cesar la administración de cangrelor el efecto desaparece en 60 minutos
TICAGRELOR - CANGRELOR
	CARACTERISTICAS	CLOPIDOGREL	PRASUGREL	TICAGRELOR	CANGRELOR
	Vía de administración	Oral	Oral	Oral	EV
	Frecuencia de administración	Diaria	Diaria	BID	Continua
	Profármaco	Si	Si	No	No
	Tiempo para la inhibición plaquetaria	2–6 h	2 h	2 h	30 min
	Potencia	Media	Alta	Alta	Alta
	Reversibilidad	No	No	Si	Si
	Duración del efecto al suspender el tratamiento 	5 días	5 días	3–5 días	<1 h
INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE ADP
(P2Y12)
		Tirofiban
		Abciximab
		Eptifibatida
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR DE LA GP IIb/IIIa
Integrina de la superficie plaquetaria.
Inactiva en plaquetas en reposo.
Transformación conformacional cuando se activa por agonistas (colágeno, TxA2, trombina)
En su forma activa actúa como receptor de fibrinógeno y del factor de von Willebrand. Fija plaquetas a la superficie y entre sí (agregación).
Los inhibidores de la GP IIb/IIIa bloquean la agregación plaquetaria inducida por cualquier agonista (potentes).
GLICOPROTEINA IIb/IIIa
45
TIROFIBAN
Acción breve.
Administración EV
Semivida: 2 horas
Se utiliza en combinación con heparina.
Hemorragias + común Trombocitopenia grave en quienes recibieron heparina y tirofiban.
Eficaz en el IM sin onda Q y en angina inestable.
Gracias por su atención...
Shown are both intrinsic and extrinsic coagulation factors contributing to platelet dysfunction in uremia, demonstrating the mechanism of impaired platelet adhesion, activation, and aggregation in uremic patients. ADP = adenosine diphosphate.
Figure 2: Types of stroke.
Figure 4 Mechanism of action of antithrombotic agents
Capodanno, D. et al. (2016) Antithrombotic therapy for secondary prevention of atherothrombotic events in cerebrovascular disease
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2016.111