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@Nutri.Resumido BIOQUÍMICA (2°CUATRIMESTRE) Degradación de proteínas. Metabolismo de Aminoácidos. Ciclo de la Urea. [1] Síntesis y Degradación de Proteínas. Digestión de las proteínas de la dieta en el intestino y la degradación de las proteínas dentro de la célula = Proporcionan un suministro constante de aminoácidos a la célula. • Aminoácidos no utilizados para la biosíntesis no pueden almacenarse, en contraste con los ácidos grasos y la glucosa, ni excretarse → Los excedentes se utilizan como combustible metabólico En un ayuno importante las proteínas del plasma, especialmente albúmina, son hidrolizadas a aminoácidos. - Hígado, páncreas, intestino (con tasa metabólica rápida) = tienden a degradar proteínas rápidamente. - Musculo (reservorio + importante de proteínas) = es más lento para la degradación. {EL POOL} Aminoácidos suministrados en sangre por 3 fuentes: a. Proporcionados por la degradación de las proteínas corporales b. Derivados de proteínas de la dieta. c. Síntesis de aminoácidos no esenciales a partir de intermediarios del metabolismo Se agota por 3 vías: a. Síntesis de proteínas corporales b. Aminoácidos consumidos como precursores de pequeñas moléculas esenciales que contienen nitrógeno c. Conversión a glucosa, glucógeno, ácidos grasos, cuerpos cetónicos, o Co2 + H2O. Los aminoácidos son también precursores de otros compuestos tales como hormonas, neurotransmisores, etc. • Degradación de Proteínas a Aminoácidos: se produce en el tracto gastrointestinal. • Las proteasas degradan las proteínas ingeridas en el estómago y el intestino delgado. La mayoría de las proteasas se sintetizan inicialmente como zimógenos inactivos. • La entrada de proteína en el estómago estimula la mucosa gástrica para secretar la hormona gastrina, que a su vez estimula la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales y el pepsinógeno por las células principales de las glándulas gástricas. • Proteínas = demasiado grandes para ser digeridas en el intestino. ↘ Deben hidrolizarse para producir di y tripéptidos, así como aminoácidos individuales, que pueden ser absorbidos. ↘ Órganos productores de las proteínas degradantes: estomago, páncreas e intestino delgado. {RECIÉN NACIDOS} Son una excepción. - El intestino del feto o del recién nacido puede absorber ciertas proteínas de la leche sin degradarlas. § Ácido Clorhídrico: secretado por las células parietales, desnaturaliza las proteínas, lo que las hace más susceptibles a la hidrólisis posterior por las proteasas. § Pepsinógeno: es un zimógeno (forma inactiva de la enzima), se convierte en Pepsina por la acción enzimática de la Pepsina misma y Ácido Clorhídrico (HCl). ↘ En Estomago, la Pepsina hidroliza las proteínas en enlaces peptídicos. @Nutri.Resumido A medida que el contenido ácido del estómago pasa al Intestino delgado, el pH bajo desencadena la producción de la hormona Secretina en la sangre. § Secretina: Estimula al páncreas para que secrete Bicarbonato en el intestino delgado para neutralizar el HCl gástrico, aumentando abruptamente el pH a aproximadamente 7. Todas las secreciones pancreáticas pasan al Intestino Delgado a través del conducto pancreático. La digestión de las proteínas ahora continúa en el intestino delgado. La llegada de aminoácidos en la parte superior del intestino (duodeno) provoca la liberación a la sangre de las hormonas colecistoquinina y secretina, que estimulan la secreción de varias enzimas pancreáticas con actividad óptima a pH 7 a 8. El tripsinógeno, el quimotripsinógeno y las procarboxipeptidasas A y B, los zimógenos de la tripsina, la quimotripsina y las carboxipeptidasas A y B, se sintetizan y secretan por las células exocrinas del páncreas. § Tripsinógeno: Se convierte a su forma activa, la tripsina, por la enteropeptidasa, una enzima proteolítica secretada por las células intestinales. La tripsina también activa el quimotripsinógeno, las procarboxipeptidasas y la proelastasa. Tripsina y Quimotripsina: hidrolizan adicionalmente los péptidos producto de la pepsina en el estómago. Tripsina, Pepsina, Quimotripsina = tienen diferentes especialidades de aminoácidos. ↘ Etapa muy eficiente de digestión. • Los aminoácidos libres se introducen en los enterocitos mediante un sistema de transporte secundario. • Sólo los aminoácidos libres se encuentran en la vena porta después de una comida que contiene proteínas. Estos aminoácidos son metabolizados por el hígado o liberados en la circulación general. La concentración de aminoácidos libres en los fluidos extracelulares es significativamente menor que la de las células del cuerpo. {GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN} Se mantiene a través de sistemas de transporte activo, impulsados por la hidrólisis de ATP, los cuales son necesarios para la entrada de los aminoácidos desde el espacio extracelular hacia las células. ↘ Hay 7 sistemas distintos que tienen especificidades superpuestas para diferentes aminoácidos - El intestino delgado y el túbulo proximal del riñón tienen sistemas de transporte comunes para la captación de aminoácidos; por lo tanto, un defecto en cualquiera de estos sistemas resulta en una incapacidad para absorber aminoácidos particulares en el intestino y en los túbulos renales. Un sistema es responsable de la captación de Cistina y los aminoácidos dibásicos, Ornitina, Arginina y Lisina = ("COAL"). § Enfermedad producto del sistema defectuoso: Cistinuria. ¾ Los 4 aminoacidos aparecen en la orina. ¾ Enfermedad hereditaria + común y el error genético más común en el transporte de aminoácidos. ¾ Produce formación de cálculos renales. [2] Eliminacion del Amonio. El catabolismo de los aminoácidos se inicia con frecuencia con la pérdida del (o los) átomo(s) de N, seguida de la degradación de las cadenas de C resultantes. • El primer paso en el catabolismo de la mayoría de los L-aminoácidos, una vez que han llegado al hígado, es la eliminación de los grupos α-amino, por las enzimas llamadas aminotransferasas o transaminasas. • Sólo tres α-cetoácidos pueden actuar como aceptores de grupos amino en este tipo de reacciones: el - cetoglutarato, el piruvato y el oxalacetato, dando como producto glutamato, alanina, y aspartato, respectivamente. @Nutri.Resumido - De estos tres α-cetoácidos, el más importante es el α-cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la mayoría de los aminoácidos termina formando glutamato. - Reacciones de transaminación: reversibles → funciona tanto en la síntesis como en el catabolismo de los AA. • No hay desaminación neta (pérdida de grupos amino) en estas reacciones, porque el α-cetoglutarato se convierte en aminado cuando el α-aminoácido se desamina. Aminotransferasas: Son un conjunto de enzimas que transfieren grupos amino desde un metabolito a otro, generalmente aminoácidos. Todas tienen el mismo grupo prostético (fosfato de piridoxal - PLP) y el mismo mecanismo de reacción. La alanina aminotransferasa (ALT, también llamada glutamato-piruvato transaminasa, GPT) y la aspartato aminotransferasa (AST, también llamada glutamatooxaloacetato transaminasa, GOT) son importantes en el diagnóstico del daño cardíaco y hepático causado por ataque cardíaco, toxicidad del fármaco o infección. Los grupos amino de muchos de los α-aminoácidos se recogen en el hígado en forma de un grupo amino de moléculas de L - glutamato. • En los hepatocitos, el glutamato se transporta desde el citosol a las mitocondrias, donde se somete a una desaminación oxidativa catalizada por la L-glutamato deshidrogenasa. - Transdeaminación: acción combinada de una aminotransferasa y glutamato deshidrogenasa. Reacción de la Glutamato deshidrogenasa: reversible, forma parte tanto de la biosíntesis y de la degradación de aminoácidos. ¾ Amoniaco: toxico para tejidos animales. • Gran parte del amoníaco libre se convierte en un compuesto no tóxico antes de exportarse de los tejidos extrahepáticosa la sangre y transportarse al hígado o los riñones. Para esta función de transporte, glutamato, es suplantado por L-glutamina. • El amoníaco libre producido en los tejidos se combina con el glutamato para producir glutamina por la acción de la glutamina sintetasa. - Glutamina: forma temporaria de transporte de amoníaco en condiciones no tóxicas, y dado que es una molécula neutra, atraviesa con mayor facilidad las membranas que el glutamato. Participa también en: biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas - biosíntesis de hexosaminas - biosíntesis de NAD - ruptura con liberación de glutamato y amoníaco en riñón. ↘ Ciclo de la glucosa-alanina: funciona entre hígado y músculo. Contribuye a mantener la glucemia entre comidas. [3] Ciclo de la Urea. Las dos primeras reacciones: ocurren en mitocondrias. Las enzimas del ciclo restante se encuentran en el citosol. 1. Formación de carbamoil fosfato. @Nutri.Resumido 2. Formación de citrulina. 3. Síntesis de arginosuccinato. 4. Ruptura de arginosuccinato. 5. Escisión de arginina a ornitina y urea. Destinos de la Urea: La urea se difunde desde el hígado y se transporta en la sangre a los riñones, donde se filtra y se excreta en la orina. Una porción de la urea se difunde desde la sangre hacia el intestino, y es escindida en CO2 y NH3 por la ureasa bacteriana. Este se absorbe en las heces y otra porción en la sangre. Regulación del Ciclo: a. El N-acetilglutamato es un activador esencial para la carbamoil fosfato sintetasa I, el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la urea. b. El N-acetilglutamato se sintetiza a partir de Acetil CoA y glutamato por N-acetilglutamato sintasa, en una reacción para la cual la arginina es un activador. Por lo tanto, la concentración intrahepática de N-acetilglutamato aumenta después de la ingestión de una comida rica en proteínas, que proporciona tanto un sustrato (glutamato) como el regulador de la síntesis de Nacetilglutamato. Esto conduce a una mayor tasa de síntesis de urea. Los 7 aminoácidos que se degradan total o parcialmente a acetoacetil-CoA y/o acetil-CoA-fenilalanina, tirosina, isoleucina, leucina, triptófano, treonina y lisina pueden producir cuerpos cetónicos en el hígado, donde acetoacetil-CoA es convertido a acetoacetato y luego a acetona e hidroxibutirato. (Aminoácidos cetogenicos) Los aminoácidos degradados a piruvato: α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y / o oxaloacetato pueden convertirse en glucosa y glucógeno. (Aminoácidos glucogénicos). ↘ La división entre los aminoácidos cetogénicos y glucogénicos: 5 aminoácidos, triptófano, fenilalanina, tirosina, treonina e isoleucina, son cetogénicos y glucogénicos. [4] Biosíntesis de Aminoácidos y defectos metabólicos. Todos los aminoácidos se derivan de compuestos intermedios en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico o la ruta de la pentosa fosfato. El nitrógeno ingresa a estas vías a través del glutamato y la glutamina. ↘ Sin tratamiento, los defectos hereditarios del metabolismo de los aminoácidos casi invariablemente resultan en retraso mental u otras anomalías del desarrollo como consecuencia de la acumulación dañina de metabolitos. - Fenilcetonuria (PKU): relativamente común y responde al tratamiento dietético. Causada por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Imparte un olor característico a la orina. Una de las causas podría deberse con defectos en la síntesis de neurotransmisores (principalmente serotonina y dopamina) y con alteraciones en la función de determinados componentes del sistema antioxidante. ↘ Tratamiento: Comprende una dieta muy baja en fenilalanina, especialmente cuando el niño está creciendo. La dieta se tiene que seguir en forma estricta. Deben evitarse la leche, huevos y alimentos comunes. [5] Porfirinas. ↘ Grupo prostético de las cromoproteínas porfirínicas. @Nutri.Resumido El hemo es el grupo prostético para la hemoglobina, la mioglobina, los citocromos, la catalasa, la óxido nítrico sintasa y la peroxidasa. Estas hemoproteínas se sintetizan y degradan rápidamente. Por ejemplo, se sintetizan 6–7 g de hemoglobina cada día para reemplazar el hemo perdido a través del recambio normal de eritrocitos. [6] Hemo. Los principales sitios de biosíntesis del hemo son el hígado, que sintetiza varias proteínas del hemo (particularmente las proteínas del citocromo P450), y las células productoras de eritrocitos de la médula ósea, que son activas en la síntesis de hemoglobina. - Más del 85% de toda la síntesis de hemo ocurre en células eritroides. - En el hígado, la tasa de síntesis de hemo es altamente variable, respondiendo a las alteraciones en el grupo celular de hemo causadas por las demandas fluctuantes de proteínas hemo. [7] Porfirias. Son defectos raros, hereditarios (u ocasionalmente adquiridos) en la síntesis de hemo, que resultan en la acumulación y el aumento de la excreción de porfirinas o precursores de porfirina. Se refiere a “porfiria” por el color púrpura que le da a la orina. ↘ Se clasifican como eritropoyéticas o hepáticas, dependiendo de si la deficiencia de la enzima se produce en las células eritropoyéticas de la médula ósea o en el hígado. [8] Degradación del Hemo. Después de aproximadamente 120 días en la circulación, los glóbulos rojos son captados y degradados por el sistema reticuloendotelial, particularmente en el hígado y el bazo. Aproximadamente el 85% del hemo destinado a la degradación proviene de glóbulos rojos senescentes, y el 15% proviene del recambio de glóbulos rojos inmaduros y citocromos de tejidos no eritroides. [9] Ictericias. Se producen como consecuencia de alteraciones en el catabolismo del grupo hemo. Se produce entonces un aumento de bilirrubina en sangre (más de 2 - 2.5 mg/dl). ↘ Se pueden producir por diferentes mecanismos: a) por hemólisis exagerada; b) por obstrucción de las vías biliares y c) por insuficiencia del parénquima hepático. - Los recién nacidos con bilirrubina elevada son tratados con luz azul fluorescente (que convierte la bilirrubina en isómeros más polares y, por lo tanto, solubles en agua). Estructura de Nucleótidos y ácidos Nucleicos. [1] Nucleótidos. Son intermediarios de varios procesos bioquímicos. - Forman las unidades monoméricas de los ácidos nucleicos. - Son componentes de coenzimas NAD +, NADP + , FMN, FAD y CoA. - Mediadores de señales hormonales. - Formadas por la unión covalente de una pentosa, una base nitrogenada y un grupo fosfato. - Monómeros de ARN y ADN. El nucleósido está formado únicamente por la base nitrogenada y la pentosa. @Nutri.Resumido • Las bases nitrogenadas son moléculas planas, aromáticas, heterocíclicas derivadas de la purina o pirimidina. [2] ADN. El ADN es un polímero de nucleótidos (un polinucleótido) ↘ Cada nucleótido, a su tiempo, está formado por un glúcido (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser Adenina → A, Timina → T, Citosina → C o Guanina → G) y un grupo fosfato (derivado del ácido fosfórico). El ARN es el intermediario entre el ADN y la proteína [3] ARN. El ARN se puede definir como la molécula formada por una cadena simple de ribonucleótidos, cada uno de ellos formado por ribosa, un fosfato y una de las cuatro bases nitrogenadas (adenina, guanina, citosina y uracilo). [4] Diferencias entre ARN y ADN. [5] Organización del ADN. Dentro de las células, el ADN está organizado en estructuras llamadas cromosomas que, durante el ciclo celular, se duplican antes de que la célula se divida. Los organismos eucariotas (por ejemplo, animales, plantas y hongos) almacenan la mayor parte de su ADN dentro del núcleo celular y una mínima parte en mitocondrias, y en los plastos y los centros organizadores de microtúbulos o centríolos. Los organismos procariotas (bacterias y arqueas) lo almacenan en el citoplasma de la célula - Cromatina: es laforma en la que se presenta el ADN en el núcleo celular. @Nutri.Resumido En eucariotes el complejo entre el ADN y proteínas se denomina cromatina, la cual contiene el doble de proteínas que ADN. El mayor grupo de proteínas corresponde a las histonas, que son pequeñas proteínas con una alta proporción de aminoácidos básicos (arginina y lisina). Hay 5 clases de Histonas. - Histonas: Tipo de proteína que se encuentra en los cromosomas. Se unen al ADN, ayudan a dar su forma a los cromosomas y a controlar la actividad de los genes. - Nucleosoma: están formados por un octámero de proteínas histonas y aproximadamente 146 pares de bases nitrogenadas de ADN. Es una estructura que constituye la unidad fundamental de la cromatina, que es la forma de organización del ADN en las células eucariotas. • Empaquetamiento: Estas estructuras se van empaquetando aún más por otras proteínas para formar los cromosomas que son visibles durante la división celular. - Cromosoma: Estructuras altamente organizadas, formadas por ADN y proteínas, que contiene la mayor parte de la información genética de un ser vivo. Es el estado visible del material genético durante la fase de división celular (metafase). En el ser humano existen 23 pares de cromosomas (1 a 22 (autosomas) y XX o XY (cromosomas sexuales)), excepto XY los demás pares son homólogos. El número, tamaño y formas de los cromosomas en metafase son específicos de cada especie. Dentro de un par cromosómico homólogo existen lugares o locus (loci) donde se ubican los genes homólogos o alelos. Pueden existir numerosos alelos (o formas alternativas) para un determinado gen, pero solamente dos de ellos uno por cada locus, se encontrarán presentes en un individuo. Un conjunto dado de alelos localizados en un locus, o un conjunto de loci en un cromosoma, se denomina un haplotipo. Los alelos variantes se originan a partir de mutaciones que han tenido lugar en el pasado reciente o remoto. Si en un grupo de población existen al menos dos alelos relativamente frecuentes en un locus, se dice que este locus presenta polimorfismo (muchas formas). - Genotipo: Describe la constitución genética de un individuo y está dado por la combinación de los diferentes alelos. - Fenotipo: Describe el resultado final de la interacción de factores genéticos y ambientales, dando la imagen clínica o rasgos observados. [6] Dominante y recesivo autosómico. • Dominante: La presencia de una mutación en el estado heterocigota es capaz de producir la enfermedad. Hombres y mujeres están afectados en igual proporción. Los individuos afectados tienen un padre afectado (a menos que sea una nueva mutación) • Recesivo: Ambos alelos deben poseer una mutación para que el individuo esté afectado. Puede ser homocigota para una mutación o heterocigota para dos mutaciones diferentes en el mismo gen. Hombres y mujeres están afectados en igual proporción. Los heterocigotas no están afectados. - ¿Para qué sirve saber las secuencias de ADN? → Diagnóstico de enfermedades, desarrollo de nuevos fármacos y medicina personalizada. @Nutri.Resumido Metabolismo de Nucleótidos, purinas y pirimidinas. [1] Nucleótidos. Son sustancias que participan en varios procesos bioquímicos, forman las unidades monoméricas de los ácidos nucleicos los nucleósidos trifosfatos son los productos finales “ricos en energía”, son componentes de coenzimas NAD +, NADP + , FMN, FAD y CoA, son mediadores de señales hormonales. - Son ésteres de fosfato de pentosas en los que una base nitrogenada se une al C (1’) del azúcar. - El grupo fosfato puede unirse al C (3’) a al C (5’) de una pentosa para formar su 3’- nucleótido o su 5’- nucleótido, respectivamente. - Si el grupo fosfato está ausente, el compuesto se conoce como nucleósido. [2] Síntesis de Nucleótidos. Para purinas y pirimidinas, existen dos tipos de síntesis: – De novo (a partir de sus precursores) – Recuperación (reciclado a partir de nuecleótidos preexistentes) [3] Síntesis de Purinas. El sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado. ↘ Comienza con el PRPP (Fosforribosil pirofosfato) y conduce al primer nucleótido completamente formado, inosina-5'-monofosfato (IMP). ↘ La limitación de velocidad de reacción es catalizada por glutamina PRPP aminotransferasa. ↘ El producto final es IMP, inosina monofosfato. ↘ El IMP no se acumula en las células, sino que se convierte rápidamente en AMP y GMP. ↘ Los nucleótidos difosfato y trifosfato se sintetizan por fosforilación de nucleósidos monofosfatos AMP + ATP= 2 ADP GMP + ATP= GDP + ADP GDP + ATP= GTP + ADP @Nutri.Resumido a) Regulación de la síntesis de Purinas. Los pasos esenciales limitantes en la biosíntesis de purina ocurren en los dos primeros pasos de la vía. La síntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es inhibida por los nucleótidos de purina 5' (predominantemente AMP y GMP). b) Recuperación de Purinas. Muchas células poseen un activo recambio de muchos de sus ácidos nucleicos. Estas purinas libres se convierten nuevamente en sus correspondientes nucleótidos a través de las vías de recuperación. ↘ La adenina fosforribosiltransferasa (APRT) media la formación de AMP. ↘ Adenina + PRPP ↔ AMP + PPi ↘ La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) cataliza la reacción análoga tanto para la hipxantina como para la guanina. ↘ Hipoxantina + PRPP↔ IMP + Ppi ↘ Guanina + PRPP ↔ GMP + PPi - El síndrome de Lesch-Nyhan es consecuencia de una deficiencia de HGPRT. Caracterizada por: Aumento de ácido úrico, espasticidad, defectos neurológicos, comportamiento agresivo, automutilación. El fallecimiento ocurre generalmente antes de los 20 años. [4] Síntesis de Pirimidinas. El carbamoil fosfato usado para la síntesis del nucleótido de pirimidina se deriva de la glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol. el precursor del nucleótido de pirimidina es sintetizado por la Carbamoil Fosfato Sintetasa II. El carbamoil fosfato es entonces condensado con el aspartato en una reacción catalizada por la enzima limitante de la biosíntesis del nucleótido de pirimidina, la aspartato transcarbamoilasa. ↘ Producto final: UMP. c) Regulación de la síntesis. Está controlada por la actividad de la carbamoil fosfato sintetasa, que es inhibida por UDP y UTP y activada por ATP y PRPP. Un segundo nivel de control ocurre sobre la OMP descarboxilasa, para el cual el UMP es un inhibidor competitivo - Aciduria Orotica: Defecto en la síntesis de novo de pirimidinas. Pérdida de función de UMP sintetasa (OMP decarboxilasa). Caracterizada por la excreción de ácido orótico, anemia severa y retraso en el crecimiento. Extremadamente rara (15 casos) y tratada por administración de UMP d) Recuperación de Pirimidinas. Base + Ribosa 1-P ↔ Nucleósido + Pi Nucleósido + ATP↔ Nucleótido + ADP Purinas Pirimidinas Sintetizadas a partir de PRPP Primero son sintetizadas, luego se unen a PRPP Reguladas por GTP/ATP Reguladas por UTP Genera IMP Genera UMP/CMP Requiere Energía Requiere Energía [5] Síntesis de Desoxirribonucleótidos. Son sintetizados a partir de sus correspondientes ribonucleótidos por reducción de su posición C (2’). @Nutri.Resumido - Desoxirribonucleótidos: son los monómeros que constituyen el ADN. Poseen la misma estructura que los nucleótidos : una base nitrogenada (un compuesto cíclico con átomos de nitrógeno), un grupo fosfato, una pentosa (monosacárido de cinco carbonos), en este caso la desoxirribosa. Diferencia entre ribonucleótido y desoxirribonucleótido: se encuentra en la molécula de azúcar (ribosa y desoxirribosa, respectivamente). [6] Catabolismo de Purinas. Los diversos nucleótidos purínicos son degradados todos a ácido úrico. - Deficiencia de adenosina desaminasa causa la enfermedad de la inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Se detecta con un análisis de sangre. Y uno de los tratamientos es un transplante de medulaósea. ¾ Destino del ácido úrico: se secreta por orina. Como función tiene conservar el agua (este sistema de excreción de nitrógeno). - Enfermedad “Gota”: causada por aumento de la conversión de purinas en ácido úrico o disminución de la excreción de ácido úrico por riñones. Manifestación más común: inflamación en las articulaciones. ↘ El urato sódico y/o ácido úrico pueden precipitar en los riñones y uréteres en forma de piedras. ↘ Dieta: evitar alimentos altos en grasas, vísceras, pescados. Puede consumir: carnes magras, aceite de oliva, leche desnatada y yogures y quesos bajos en grasas. [7] Ácido Fólico y Deficiencia. • Ácido Fólico: es una vitamina hidrosoluble del complejo de vitaminas B, necesaria para la formación de proteínas estructurales y hemoglobina. Se almacena en el hígado y no es necesario ingerirlo diariamente. - Es necesario en mujeres embarazadas → Ayuda a proteger al bebé contra malformaciones congénitas incluyendo defectos del tubo neural que resultan en una malformación de la espina (espina bífida), cráneo y cerebro (anencefalia). - Se recomienda ingerir 400 ⴗg para evitar estos defectos. La deficiencia de folato reduce la síntesis de ADN lo que ocasiona anemia (conteo bajo de glóbulos rojos). Niveles bajos de glóbulos blancos y plaquetas (en casos graves). - En la anemia por deficiencia de folato, los glóbulos rojos son anormalmente grandes (megaloblástica) - Causas: Enfermedades en las cuales el ácido fólico no se absorbe bien, como en la celiaquía (esprúe) o la enfermedad de Crohn; consumo excesivo de alcohol, consumo de alimentos demasiado cocidos, anemia hemolítica, alimentación deficiente, etc. - Se encuentran en: Las legumbres (garbanzos, lentejas, etc.) y los vegetales de hoja verde (espinaca, escarola), guisantes, legumbres, alubias secas, cereales fortificados, frutos secos, semillas de girasol. Hígado de algunos animales (ternera), pescado azul. Organización del Genoma. [1] Genoma. Genoma → Información genética total. Comprende dos genomas: un genoma nuclear complejo con unos 25.000 genes y un genoma mitocondrial con 37 genes. @Nutri.Resumido Gen: secuencia necesaria para la síntesis de un polipéptido o ARN funcional. Genoma Mitocondrial humano: • 16569 pb (pares de bases) • ADN circular, doble cadena. • Posee su propio código genético - 37 genes de ADN mitocondrial: 22 ARN de transferencia, 2 ARN ribosomales, 13 genes con información para 13 proteínas para proceso de fosforilación oxidativa • Muta más rápidamente que el ADN nuclear. • Herencia exclusivamente materna. • Como consecuencia de fallas en el ADN mitocondrial ocurren una serie de patologías, causan mayor daño en células del: cerebro, corazón, musculo esquelético, riñones; ya que los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial (es decir, aquellos que requieren un mayor aporte energético) son los más sensibles a las mutaciones mitocondriales. Genoma Nuclear: comprenden una porción menor del ADN. • La mayoría de los genes en procariontes no poseen intrones, y los que codifican proteínas con funciones relacionadas forman operones que producen ARN mitocondrial policistronicos. • Clasificación del ARN en eucariontes: - Genes que codifican para proteínas: o Solitarios: en un determinado cromosoma. o Duplicados: en un determinado cromosoma, pero tiene otro muy parecido a él, con la misma función. - Genes repetidos en tándem: se necesitan mucha cantidad de Y por eso repetidos. - ADN repetitivo (satélite): repetición simple o en tandas. o ADN móvil o interdisperso. - ADN sin función. La mayoría de los genes codifica para proteínas (26000). Otra pequeña porción lo hace para un ARN maduro. • Familia de genes: formadas por duplicación génica y codifica para proteínas homologas. @Nutri.Resumido • Genes que codifican para ARN: Se calcula que en humanos existen más 6000 genes que codifican para ARNs. Estos ARNs tienen diversas funciones. Falta caracterizar muchos de ellos. [2] Secuencias de ADN. El genoma de eucariotes contiene secuencias de ADN repetidas. Secuencias de ADN repetidas: en tándem o interdispersas. - En tándem: ADN de secuencia simple: está localizado en el centrómero y telómero • Están concentrados en localizaciones cromosomales específicas. • Microsatélite (- de 150-200pb), mini satélite (Entre 0.15-20 kb), satélite (100 kb a varias Mb) • Los mutaciones en microsatélites son más altas que en secuencias no repetitivas. ↘ Enfermedad de Hungtington: Se produce por una degeneración de las neuronas que causa movimientos incontrolados, pérdida de facultades intelectuales y alteraciones emocionales. La huntingtina es una proteína cuya función se centra en la neurogénesis al ayudar en la orientación de las cromátides hermanas. Además, es un regulador de la apoptosis. - Interdispuestas: ADN móvil: Secuencias móviles de ADN, moderadamente repetidas se encuentran interdispersas a lo largo del genoma de procariotes, plantas superiores y animales. • El tamaño de estas secuencias puede variar de unas centenas hasta algunos miles de pb. • Estas secuencias son copiadas e insertadas en un nuevo sitio del genoma por el proceso llamado transposición. Transposición: Juega un rol fundamental en la plasticidad del genoma causando rearreglos cromosómicos, inserción de ADN mutaciones por deleciones y transferencia genética. Este proceso contribuye a la evolución. - Los transposones son unidades de ADN móviles que pueden “saltar” de un lugar a otro, por ejemplo, entre cromosomas o a un plásmido. - En el hombre hay alrededor de 40 transposones activos. Replicación del ADN. [1] Replicación. ↘ Proceso por el cual se sintetiza una copia idéntica de la misma. ↘ Es semiconservativa (lo que indica que los dos polímeros complementarios del ADN original, al separarse, sirven de molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria de la cadena molde, de forma que cada nueva doble hélice contiene una de las cadenas del ADN original) - Velocidad de replicación: En procariontes la replicación es de aprox. 1000 nucleótidos por segundo. En eucariontes es de aprox. 50 nucleótidos por segundo, un cromosoma humano contiene 150 x 106 pares de nucl. Tardaría en copiarse un mes aprox. pero debido a la existencia de múltiples orígenes, el proceso es mucho más rápido. - La replicación comienza en sitios llamados orígenes de replicación. La síntesis de ADN ocurre siempre en dirección 5´ a 3´ • Helicasa: es la enzima que separa las cadenas de ADN. Son ATPasas. El ATP provee la energía necesaria. • Síndrome de Werner: es una enfermedad autosómica recesiva causante de un envejecimiento prematuro. El gen involucrado codifica para una proteína cuya función es de helicasa. @Nutri.Resumido • Topoisomerasas: son enzimas capaces de actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para permitir que se almacene de manera más compacta o desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para facilitar la replicación del mismo. Se clasifican de 2 formas, dependiendo de la forma de cortar al ADN. En mamíferos hay 5 tipos diferentes. [2] Mecanismos en la síntesis de ADN. a) Reconocimientos de los orígenes de replicación por los factores de licenciamiento. b) Apertura de la doble hélice. c) Mantenimiento de las cadenas separadas. Las proteínas de unión al ADN de simple cadena (SSBs) tienen un rol esencial en el metabolismo del ADN. d) Síntesis de un cebador. La ADN Polimerasa no puede sintetizar de novo. Necesita de un cebador o primer. El cebador es ARN y está sintetizado por una primasa. ¾ Primasa: sintetizan cadenas cortas de 12 nt. Aproximadamente. e) Síntesis de ADN Las ADN polimerasas requieren un primer pueden elongar un polinucleótido existente pero no comenzar uno nuevo; para ello se emplea una ARN primasa. ¾ Polimerasa: son enzimas (celulares o virales)que intervienen en el proceso de replicación del ADN. Llevan a cabo la síntesis de la nueva cadena de ADN emparejando los desoxirribonucleótidos trifosfato (dntp) con los desoxirribonucleótidos complementarios correspondientes del ADN molde. El antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) es esencial para la replicación, funcionando como proteína accesoria de las ADN pol δ y ε f) Remoción del cebador. La remoción de los “primers” de ARN es llevada a cabo por la actividad 5´-3´ exonucleasa de la Pol I en procariotes y por la RNasa H. g) Unión de los fragmanteos de Okazaki. • La polimerización ocurre siempre en sentido 5’ a 3’. • Participan una serie de enzimas y proteínas [3] Telómeros. ¾ Son los extremos de los cromosomas. ¾ Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas. ¾ Función principal: Estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. (Permiten la duplicación del ADN) ¾ Están involucradas en enfermedades como el cáncer. ¾ La secuencia repetitiva en humanos y ratón es TTAGGG, con una saliente de 50-100 nucleótidos (ADN simple cadena). ¾ El acortamiento de las cadenas puede traer problemas (causa apoptosis) ↘ Células que poseen una actividad de telomerasa escapan a la senescencia y muerte celular y continúan pudiendo adquirir daño en su genoma, aunque habría trabajos que demuestran lo contrario. @Nutri.Resumido • Telomerasas: es una transcriptasa reversa que contiene RNA que es complementario a las repeticiones del telómero. Replica el ADN en los extremos de los cromosomas eucarióticos y permite el alargamiento de los telómeros Transcripción del ARN. [1] Transcripción. Consiste en copiar la secuencia de ADN de un gen para producir una molécula de ARN. Luego utilizan en la mayoría de los casos la información del ARN para sintetizar proteínas, proceso llamado traducción. De una secuencia de ADN se pueden originar dos ARN diferentes. [2] Diferencias y semejanzas entre ARN y ADN (Síntesis y Estructura) - El ARN contiene ribosa en vez de desoxirribosa. - El ARN contiene uracilo en vez de timina. - El ARN es de cadena simple y no doble cadena. - La transcripción es el proceso por el cual se sintetiza un ARN. - Es sintetizado por una ARN polimerasa la cual lee una cadena del ADN (molde) y produce una cadena de ARN que es complementaria a la cadena del ADN. - Se transcribe generalmente sólo una de las cadenas del ADN. - La síntesis ocurre en la dirección 5´ a 3´. - No existe “corrección de prueba”. - No se transcribe todo el ADN, solamente secuencias específicas. [3] Proceso de transcripción. Secuencias específicas del ADN llamadas promotor, determinan cuál de las cadenas es el templado, así como definen el sitio donde comienza la transcripción. • Corriente arriba (upstream): hacia el extremo 5’ del transcripto. • Corriente abajo (downstream): hacia el extremo 3’ del transcripto. Etapas: 1. Reconocimiento de la región promotora. 2. Iniciación = se produce cuando factores de transcripción (proteínas) reconocen a la región promotora y se unen a ella. Como consecuencia de esta unión la ARN Polimerasa es “atraída” y comienza el proceso de transcripción. 3. Elongación. 4. Terminación. 5. Procesamiento. [4] Tipos de ARN. • ARN Ribosomal (rARN): Representa alrededor del 70% del ARN total (es el más abundante) - Asociado a proteínas específicas (proteínas ribosomales). - Varias copias de genes codificando para rARN localizadas en el nucleólo. - Se sintetiza un precursor que por clivaje da origen a las subunidades 5.8 S, 18 S y 28 S. • ARN Mensajero (mARN): Representa alrededor del 10% del ARN total. - Contiene la secuencia de bases que codifica para una secuencia de aminoácidos en una cadena polipeptídica. @Nutri.Resumido - En eucariotes se procesa dentro del núcleo antes de ser transportado al citoplasma. - Lleva las instrucciones para la síntesis de proteínas • ARN de Tranferencia (tARN): Representa alrededor del 20 % del ARN total. - 50 a 60 tARN diferentes. - Existe una enzima para cada aa que reconoce el aa y su tARN específico. - Existen varias copias de cada gen para cada tARN. En procariotes existe una sola ARN Pol que transcribe los tres tipos de ARN mientras que en eucariotes existe tres ARN Pol (I, II, III). [5] Síntesis de ARN mensajero. [6] Síntesis de ARN ribosomal. [7] Capping. Al extremo 5’ se le une un “sombrerito” compuesto por guanina metilada. Es necesaria para el proceso de traducción y splicing. [8] Splicing. Es la remoción de intrones (secuencias no codificantes no permanecen en el ARN maduro, tienen secuencias definidas de corte). Se lleva a cabo por ribonucleoproteinas (proteínas que contienen AA y ARN) Splicing alternativo: permite obtener a partir de un transcripto primario de mARN o pre-ARNm distintas moléculas de ARNm maduras. Ocurre principalmente en eucariontes. Se estima que más del 70% de los genes puede sufrir splicing alternativo. [9] Poliadenilación. Es la adición de una cola de poli(A) a un ARN mensajero. La cola de poli(A) consiste en múltiples adenosín monofosfatos; en otras palabras, es un trozo de ARN formado solo de bases adenina. Poliadenilacion alternativa: puede producir más de un transcrito a partir de un solo gen. Regulación de la Transcripción. ARN: intermediario entre ADN y proteína. Región promotora: para determinar que cadena se transcribe y cual es el sitio de inicio de transcripción. ↘ También es la región de ADN donde van a interaccionar las proteínas que regulan el proceso de transcripción. • Operón: Es un grupo de genes que comparten un promotor y secuencias reguladoras. [1] Regulación en procariotes: - NEGATIVA: involucra a represores (de la transcripción) a) La señal hace que el represor se una al ADN e inhibe la transcripción. En algunos casos para que se una necesita de un co-represor. b) La señal hace que el represor se disocie del ADN; la transcripción es inducida @Nutri.Resumido A pesar de los efectos opuestos en la transcripción, son de regulación negativa (cuando el represor gana afinidad por el ADN). • Inductoras: moléculas que se unen al represor y tiene afinidad por el ADN. - POSITIVA: involucra a activadores (afinidad = transcripción). ↘ Aumentan la actividad de la ARN polimerasas. ↘ Sitios de unión del activador: cerca de los promotores. ↘ Puede permanecer unido hasta que una molécula señale la disociación. ↘ Alternativamente, el activador solo puede unirse cuando se le une una “molécula señal”. [2] Control de la expresión génica (eucariotes): a) Disponibilidad del ADN (metilación, crom) b) Número de copias de un gen c) Actividad del promotor d) Proceso de la transcripción e) Vida media del mensajero f) Proceso de traducción g) Procesamiento de la proteína (glic., fosf.) h) Transporte de la proteína a su sitio de i) acción j) Función de la proteína (uso de inhibidores) • Housekeeping gene: mantienen la célula para subsistir. Son proteínas compartidas por muchas células, y no están finamente reguladas. • Gen regulado: transcripción sube y baja según necesidades del organismo. El promotor principal es relativamente corto ↘ Consiste en la caja TATA y el sitio de comienzo de la transcripción [3] Factores de transcripción La región promotora es donde se forma el complejo de iniciación (factores de transcripción basales) conteniendo a la ARN polimerasa. Este proceso está regulado por la unión de factores de transcripción específicos para cada gen que se unen a sitios específicos en gen que regulan. Generalmente estos sitios de unión se encuentran en la región 5´. Estimulan o reprimen la formación del CI por dos mecanismos: ↘ A través de interacción proteína-proteína entre los factores de transcripción y el complejo de iniciación. ↘ Modulación de la estructura de la cromatina alrededorde la región promotora a través de la acetilación de histonas. Regulación de la expresión génica: La cromatina es un material dinámico; cambios en la estructura de la cromatina pueden reprimir o activar la expresión de un gen. • Cromatina: En los organismos superiores, el ADN se compacta en nucleosomas, que son octámeros de histonas, formando de este modo la cromatina de la célula. - Las regiones N-terminales de las histonas, comúnmente conocidas como colas de las histonas, son estructuras flexibles que sobresalen del nucleosoma. @Nutri.Resumido - Estas colas de histonas están sujetas a modificaciones que regulan la estructura y la dinámica de la cromatina. [4] Receptores nucleares. Comprenden a una familia de factores de transcripción específicos ligando-inducible. Como otros factores de transcripción los receptores nucleares se unen como dímeros a secuencias específicas de ADN ↘ Los ligandos para los receptores nucleares incluyen esteroides, retinoides, vitamina D, hormona tiroidea, prostanoides, y metabolitos del colesterol como oxisteroles y ácidos biliares. [5] Metilación del ADN. Consiste en la transferencia de grupos metilos a algunas de las bases citosinas del ADN situadas previa y contiguamente a una guanina. Este mecanismo regula la transcripción. - Impide que se unan los factores de transcripción. - Lo produce una metilasa. - Regula la expresión de los genes. • Genes impronta (imprinting): se encuentran silenciados, dependiendo si son de madre/padre, no al azar. Se necesitan siempre genes maternos y paternos. Ejemplo: mula y burdégano. ↘ Enfermedades del Imprinting: Síndrome de Prader-Willi (Retraso mental, obesidad, hipogenitalismo masculino, hipotonía), Síndrome de Angelman (Retraso mental, Falta de habla, Retraso del crecimiento, Hiperactividad, Risa inapropiada). • Micro ARNs: no regulan la transcripción. Son ARN de cadenas entre 21 a 22 nucleótidos. En humanos hay entre 1000 y 2000. Se puede regular el 60% del ARNm. ↘ Se aparean con los ARNm por complementariedad de bases. ↘ Si la complementariedad es perfecta los micro ARN degradan al ARNm. ↘ Si la complementariedad es imperfecta inhibe la traducción del ARNm a proteína. Se postula que el 5% de los microARN que se encuentran en sueros en humanos provienen de plantas (dieta) [6] Epigenética. Son cambios en la expresión de genes que tienen lugar sin cambios en la secuencia del ADN. - Los cambios epigenéticos incluyen modificaciones del ARN y cromatina. - Cambios + estudiados: metilación del ADN, empaquetamiento del ADN por modificación, micro ARNs. - Cambios epigenéticos pueden ser heredados. [7] Dieta y epigenética. La dieta materna durante el embarazo y la lactancia y el bajo peso al nacer están asociados a un mayor riesgo de diversas patologías en la vida adulta tales como diabetes tipo 2 (DT2), obesidad, hipertensión y enfermedad cardiovascular. Esto podría deberse a cambios epigenéticos ocurridos durante la vida fetal. La alteración o mutaciones en la región promotora o enhancer de genes o en factores de transcripción puede traer aparejada numerosas enfermedades @Nutri.Resumido RESUMEN DEL TEMA: • Si bien cualquiera de las etapas del flujo de la información genética puede ser reguladas la transcripción es el proceso clave de regulación • La presencia de factores de transcripción específicos reprime o activan la transcripción, interaccionando con la maquinaria basal y modificando la condensación de la cromatina. • La interacción entre los FTE y el ADN se da entre aminoácidos del FTE que reconocen secuencias específicas de nucleótidos. • Una alteración en la estructura del FTE o en la secuencia del ADN puede llevar a una incorrecta regulación de la expresión genética. • La epigenética hace referencia a los mecanismos de regulación genética que no implican cambios en la secuencias de ADN. Síntesis de proteínas. [1] Proteínas. Tienen dos funciones: ↘ Estructural: Queratina (uñas, pelos, cuernos), (huesos, dientes, cartílagos, tendones, ligamentos), Actina y Miosina (proteínas musculares). ↘ Funcional: Enzimas (Hemoglobina) Están formadas por aminoácidos las cuales se unen por enlaces peptídicos. Existen 20 aminoacidos diferentes. Los aminoácidos están compuestos por una cadena lateral (R), un grupo carboxilo, un carbono alfa y un grupo amino. Cadena de aminoácidos: polipéptidos. [2] Síntesis. - Se produce en el citoplasma de la célula. - Es un proceso muy complejo (participan + de 300 moléculas diferentes) ↘ 70 proteinas ribosomales. ↘ 150 enzimas. ↘ Aprox. 50 ARN ribosomales y de transferencia. Cada célula puede contener miles de copias de cada una de sus proteínas y ARNs. @Nutri.Resumido • Flujo de la información genética: 1. Replicación: el ADN se copia a si mismo. 2. Transcripción: el ADN se copia en ARN. 3. Traducción: el ARNm se copia en proteína. • Dogma Central: está vinculado con los conceptos del flujo de la información genética. ¿Cuál fue la clave de la traducción? Codigo genético, compuesto por combinaciones de 3 nucleótidos consecutivos o [tripletes en el ARNm (cada triplete constituye un codón, existen 64 codones en total)] ↘ 61 de los cuales sirven para cifrar aminoácidos y 3 para marcar el fin de la traducción. Características del código genético: no es ambiguo (un triplete o codón codifica un aminoácido), está degenerado (existen varios codones para el mismo aminoácido). • Anticodón: secuencia del ARNt que va a interaccionar con el codón. • Mutación: es un cambio en la secuencia de nucleótidos que produce un cambio en la secuencia de la proteína (puede provocar una alteración en su estructura y función). La naturaleza del código predice 2 tipos de mutaciones: - Mutación puntual: puede provocar el cambio de un aminoácido. - Mutación con cambio de sentido. [3] Fases de la síntesis. Transcripción: Es el paso de ADN a ARN que ocurre en el núcleo. Traducción: Los aminoácidos son transportados por el ARNt específico para cada uno de ellos, y son llevados hasta el ARNm, dónde se aparean el codón de éste y el anticodón del ARNt, por complementariedad de bases, y de ésta forma se sitúan en la posición que les corresponde. • ARNm: lleva la información para la síntesis de proteínas (determina el orden en que se unirán los aminoácidos). - Función: Copia el mensaje del DNA y lo lleva desde el núcleo hasta el lugar de la síntesis de proteínas, los ribosomas. • ARNt: Toma del citosol a los aminoácidos y los transporta o transfiere al ribosoma en el orden marcado por los nucleótidos del ARNm. - Se sintetiza en el núcleo celular. - Son pequeños ya que tienen unos 70- 80 nucleótidos. Parece una hoja de trébol con cuatro zonas de doble hélice. - Existe al menos un ARNt por cada tipo de aminoácido, por lo tanto, debemos esperar mínimo unos 20 ARNt diferentes. - Este ARN es el único que puede contener timina en alguna de las asas. - Función: llevar a los aminoácidos desde el citoplasma hasta el interior del ribosoma, durante la síntesis de proteínas. • ARNr: Mantiene a las moléculas en la posición correcta, catalizando además reacciones requeridas para la síntesis de proteínas. - Función: Forma parte de la estructura del ribosoma, además de participar en la formación del enlace peptídico. - Se sintetiza en el nucleolo y constituye el 80% del ARN celular. - Contienen dos sitios de unión para el ARNt, P y A. @Nutri.Resumido - Traducción: fases. A. Preiniciacion o activación de los aminoácidos. B. Iniciación. C. Elongación. D. Terminación. E. Modificaciones post-traduccionales. a. Es fundamental ya que puesto que la identidad del aminoácido unido a su ARNt no es chequeada por el ribosoma. La unión debe ser correcta. En esta etapa los 20 aminoácidos diferentes se esterifican con sus respectivos ARNt mediante las aminoacil-ARNt sintetasa. b. La síntesis proteicacomienza por el extremo amino y continúa con la adición de los aminoácidos. El último incorporado será el que contiene el extremo carboxilo del polipéptido. FASE DE INICIACION I: La primera molécula de ARNt, que lleva el aminoácido modificado fMet, se acopla en el codón iniciador AUG de la molécula de ARNm. FASE DE INICIACION II: La unidad ribosómica más grande se ubica en su lugar, el ARNt ocupa el sitio P (peptídico). El sitio A (aminoacil) está vacante. El complejo de iniciación esta completo ahora. c. Se forma un enlace peptídico y se rompe el enlace entre el 1° aminoácido y su ARNt. d. Cuando llega a leer un codón UAA, UAG o UGA la síntesis se detiene. • Mecanismo de acción: síntesis de la pared celular, membrana celular, síntesis de proteínas, metabolismo intermedio, síntesis de ácidos nucleicos. • Resistencia adquirida: capacidad innata de la bacteria de adaptarse al medio. RESUMEN DEL TEMA: • La constitución en aminoácidos de una proteína está codificada en el ADN que se transcribe a ARNm (Código genético). • Intervienen tres tipos de ARN: ARNm, ARNr y ARNt. • La síntesis se realiza en varias etapas o fases. • Los antibióticos interfieren la maquinaria bacteriana. Hormonas. Hormonas: son mensajeros químicos transportados por sangre. Pueden estimular otras glándulas, regulan el crecimiento, desarrollo, metabolismo, etc. - Las glándulas endocrinas sintetizan y almacenan las hormonas. Tienen un sistema de detección y de señalización que regulan la duración y la magnitud de la liberación de hormona a través de la retroalimentación de la célula blanco. GLANDULAS ENDOCRINAS: Glándula tiroides y paratiroides, pancreas, ovarios, testículos, glándulas suprarrenales, glándula pituitaria. - Sistema endocrino: Transmite sus mensajes hormonales para todas las células por la secreción en la sangre. @Nutri.Resumido Una célula es “blanco” porque tiene un receptor específico para esa hormona. La mayoría de las hormonas circulan en la sangre, y entran en contacto con esencialmente todas las células. Sin embargo, una hormona determinada generalmente afecta sólo a un número limitado de células, que se denominan células diana o blanco. Una célula diana responde a una hormona porque lleva receptores para la hormona. • Principales funciones del sistema endocrino: Mantenimiento del medio interno en el cuerpo (mantener el entorno bioquímico óptimo). Integración y regulación del crecimiento y el desarrollo. Control, mantenimiento y la instigación de la reproducción sexual, incluyendo la gametogénesis, el coito, la fertilización, el crecimiento fetal y el desarrollo y la nutrición del recién nacido. Tipos de señalización: paracrina, autocrino, neurocrino (la produce una neurona) y endocrino. • Hipotálamo: produce factores que estimulan la producción de hormonas. Otros dos aminoácidos se utilizan para la síntesis de hormonas: El triptófano es el precursor de la serotonina y la hormona melatonina pineal y el ácido glutámico se convierte a la histamina - Tipos de hormonas: 4 grupos. 1) Hormonas peptídicas/proteicas: comprende el mayor número de hormonas. 2) Hormonas derivadas de aminoácidos: hay 2 grupos – tiroideas (necesitan transportadores) y catecolaminas (son solubles en agua) ↘ Tiroideas: es producida por la glándula tiroides y es soluble en lípidos. Se necesitan transportadores ↘ Catecolaminas: son neurohormonas y neurotransmisores. Son secretadas por hormonas peptídicas. ↘ La epinefrina y norepinefrina son producidas por la medula espinal y son solubles en agua. ↘ Esteroideas: son derivados del colesterol y liposolubles (por eso son transportados en la sangre con globulinas de unión específicas). Son sintetizados y liberados inmediatamente, las enzimas que las producen se encuentran en las mitocondrias y ER liso. ↘ Tipos de esteroides: - Glucocorticoides: cortisol = principal representante en mamíferos. - Mineralocorticoides: aldoesterona = más prominente. - Andrógenos: testosterona. - Estrógenos: estradiol y estrona. - Progestágenos: progesterona. ↘ Derivados de ácidos grasos: acido araquidónico = precursor más abundante. Los eicosanoides son un gran grupo de moléculas de derivados de ácidos grasos poliinsaturados. Los principales grupos de hormonas de esta clase son prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos. - Síntesis de esteroides: Todas las hormonas esteroides son derivados de colesterol. Una serie de pasos enzimáticos en la mitocondria y ER de tejidos esteroidogénicos convierten al colesterol en todas las otras hormonas esteroides y productos intermedios. La etapa limitante de la velocidad en este proceso: transporte de colesterol libre desde el citoplasma a la mitocondria. Se lleva a cabo por la proteína regulación aguda de esteroidogénesis (StAR). • 1,25-Dihidroxi Vitamina D3: deriva del colesterol y es soluble en lípidos. Puede ser sintetizada de novo (por eso no es una vitamina) - Regulación de la secreción hormonal: @Nutri.Resumido Detección y señalización: una necesidad biológica se detecta, el sistema endocrino envía una señal a una célula diana cuya acción se dirige a la necesidad biológica. Las principales características de este sistema de respuesta de estímulo son: 1. Recepción de estímulo 2. Síntesis y secreción de la hormona 3. Transporte de la hormona a la célula diana 4. Respuesta hormonal en la célula diana 5. La degradación de la hormona Efectos fisiológicos de las hormonas: dependen de su concentración en sangre → termina en enfermedad si los niveles de hormonas son muy bajos o altos en sangre → el control es crucial. La concentración de la hormona sobre células blanco depende de 3 factores: • Tasa de producción: La síntesis y secreción de hormonas son el aspecto más altamente regulado. • Tasa de entrega: (a mayor flujo sanguíneo + “delivery” hormonal). • Tasa de degradación y eliminación: las hormonas (como cualquier biomolecula) tienen tasas característicos de decaimiento, y se metaboliza y se elimina del cuerpo a través de varias rutas. Control nervioso: señales nerviosas al hipotálamo estimula la síntesis y secreción de factores de liberación que estimulan la producción y la liberación de hormonas hipofisarias. - Control cronotrópico: Ritmicidad neuronal endógena. Ritmos diurnos, los ritmos circadianos. (hormona de crecimiento y cortisol), ciclo de sueño-vigilia; ritmo estacional. Episodios de secreción ocurren con diferente periodicidad. Los pulsos pueden ser tan frecuentes como cada 5-10 minutos. Si la periodicidad es de aproximadamente 24 horas, el ritmo se denomina circadiano. - Control substrato-hormona: La glucosa y la insulina: a medida que aumenta la glucosa estimula el páncreas para secretar insulina. Nombre de la Hormona Ubicación (de donde viene) Donde actúa Funcion Adrenalina Glándula adrenal Corazón, vasos sanguíneos y ojos. Estimula la frecuencia cardíaca, aumenta la presión sanguínea, dilata las pupilas. Liberada en situaciones de estrés, miedo o emocionantes. Progesterona Ovario (una vez producida la ovulación) Útero Controla la menstruación. Es uno de los componentes de la píldora anticonceptiva. Tiroxina Glándula tiroides En la mayoría de las células del cuerpo. Controla la tasa de procesos metabólicos (cómo se usa la energía) en el cuerpo e influye en el desarrollo físico. Testosterona Testículos Células del cuerpo-pelo, músculos y estructuras reproductivas. Estimula el desarrollo de las características sexuales masculinas. Estradiol Ovario Tejido mamario, estructuras reproductivas femeninas. Estimula el desarrollo de las características sexuales femeninas. Insulina Páncreas. Tejido adiposo, hígado, musculo. Hace que las células absorban la glucosa (azúcar) de la sangre, almacenándola en @Nutri.Resumido [1] Receptores de membrana. La mayoría de las moléculas de señalización extracelular→ se unen a proteínas receptoras específicas. • Hormonas proteicas no pueden atravesar la membrana. ↘ Por lo tanto se unen a receptores que están en la membrana y se envían señales que se activan al interactuar con un receptor = cascada de señales. Tipos: acoplados a canales iónicos, o acoplados a proteína G. - Receptores acoplados a proteína G: (también llamados receptores transmembrana de siete dominios, receptores 7TM, receptores heptahelicoidales, receptor serpentina, y receptores ligados a proteínas G) ↘ Comprenden una gran familia de proteínas de receptores transmembrana que perciben moléculas afuera de la célula y activan las vías de transducción de señales y, finalmente, las respuestas celulares. ↘ Los ligandos que se ligan y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores, feromonas, hormonas, y neurotransmisores, y varían en tamaño de moléculas pequeñas a péptidos a proteínas grandes. Los receptores acoplados a proteínas G están involucrados en muchas enfermedades, y también son el blanco de numerosos medicamentos. ↘ Hay dos vías de transducción de señales principales que involucran a los receptores acoplados a proteínas G: la vía de señal cAMP y la vía de señal fosfatidilinositol. - Via del AMPc: AMPc= segundo mensajero. La adenilciclasa forma el AMPc e interactúa sobre una quinasa formada por 4 subunidades = 2 Reg y 2 Cat. El AMPc es sintetizado a partir del ATP por la enzima adenilato ciclasa la cual está localizada en la membrana celular. Esa enzima es activada por los activadores de la subunidad Gα o Gα-activadores, perteneciente a la proteína G, e inhibida por los agonistas de los inhibidores adenilato ciclasa G o Gi, ambos receptores acoplados de proteínas. La adenilato ciclasa hepática responde con mayor fuerza al glucagón, mientras que la muscular responde con mayor fuerza a la adrenalina. La descomposición de la AMPc hacia 5´-AMP es catalizada por la enzima fosfodiesterasa. • Funcion: El AMPc es un segundo mensajero, empleado en las rutas de transducción de la señal en las células como respuesta a un estímulo externo o interno, como puede ser una hormona como el glucagón o la adrenalina, o una respuesta de regulación postraduccional. Suele estar relacionado con la activación de proteína kinasas variadas. En bacterias, es un regulador catabólico que controla la expresión de genes relacionados con la degradación de azúcares en función de la concentración de glucosa. - Vía del Fosfatidilinositol: es crucial en numerosos aspectos del crecimiento y la supervivencia celular. es estimulada fisiológicamente como consecuencia de muchos factores de crecimiento y factores reguladores - ¿Cómo terminan las señales?: el hígado y los músculos y deteniendo el uso de la grasa como fuente de energía. Cortisol Corteza suprarrenal Múltiples tejidos. Estimulación mental, interviene en la conversión de ácidos grasos y proteínas en glucosa, anti-inflamación. Involucrado en la respuesta al estrés y la ansiedad. @Nutri.Resumido ↘ El receptor es desensibilizado (fosforilación) ↘ La proteína G se inactiva (se hidroliza de GTP a GDP) ↘ El AMPc se degrada (actúa una fosfodiesterasa) ↘ Inactivación de proteínas fosforiladas (acción de fosfatasas) ↘ El calcio vuelve a entrar por una serie de bombas. - Receptores con actividad enzimática: ↘ Actividad de tirosina quinasa. ↘ Asociados a proteínas con actividad de tirosina quinasa. ↘ Actividad de serina/treonina quinasa. ↘ Actividad de tirosina fosfatasa. ↘ Actividad de guanilato ciclasa. - Receptores tirosina quinasas: Las hormonas que actúan sobre los receptores asociados a tirosina quinasas son generalmente factores de crecimiento que promueven la división celular, como por ejemplo la insulina, el factor de crecimiento insulínico y el factor de crecimiento epidérmico. - Mutaciones en el receptor de TSH: Existen enfermedades tiroideas como consecuencia de la alteración en la vía receptor-AMPc caracterizada ya sea por: a) una función excesiva o no regulada en ausencia de un proceso autoinmune. b) hipofunción • Los adenomas autónomos tiroideos son tumores benignos de origen monoclonal que crecen, metabolizan iodo y segregan hormonas tiroideas independientemente del control normal de la TSH • De existir una cantidad adecuada de iodo en la dieta, estos adenomas producen hipertiroidismo [2] Mecanismos de acción hormonal. - ¿Por qué los bebes no producen espermatozoides?: La ausencia del receptor de testosterona en los tubos seminíferos de bebés pequeños representa un estado fisiológico y transitorio de insensibilidad a los andrógenos la ausencia del receptor de testosterona en los tubos seminíferos de bebés pequeños que previene la producción de espermatozoides durante los primeros meses de vida postnatal. • HRE: son secuencias de ADN presentes en los genes blanco de las hormonas. Están ubicadas normalmente en la región 5’ de (aunque también han sido identificados en intrones y aún 3’ de la secuencia codificante) y se los clasifica como secuencias “enhancer”. La deleción o mutación de estas secuencias eliminan la respuesta hormonal, y la inserción en un gen que carece de él le confiere respuesta hormonal. Receptores tipo I Receptores tipo II Citoplasmáticos o nucleares. Nucleares Asociados a HSPs en ausencia de ligandos Nunca asociados a HSPs La unión al DNA es ligando dependiente HSPs Se pueden unir al DNA estando unidos o no al ligando Homodímeros Heterodímero Repeticiones invertidas Repeticiones directas @Nutri.Resumido [3] Mecanismo de hormonas tiroideas. La mayoría de las acciones nucleares de las hormonas tiroideas es a través de la interacción de la T3 con un receptor nuclear. Los receptores nucleares para hormonas tiroideas son factores de transcripción específicos. - Receptores nucleares: Existen dos genes ubicados en diferentes cromosomas que codifican para distintos isoformas de THR. Cada uno de estos genes originan a su vez diferentes receptores. TRα-1, TRβ-1 y TRβ-2 son verdaderos receptores para T3 , mientras que TRα-2 es una proteína que no une a la T3 . Sin embargo, TRα-2 puede actuar como un inhibidor de la acción de los otros tipos de receptores posiblemente compitiendo por sitios TRE. - TRα-1 y TRβ-1 son proteínas que se encuentran en casi todos los tejidos. Sin embargo, mTRα-1 tiene su mayor expresión en músculo cardíaco y grasa parda, mientras que TRβ-1 se expresa mayoritariamente en cerebro, hígado y riñón. Por otra parte, mTRβ-2 se expresa selectivamente en la hipófisis anterior y áreas específicas del hipotálamo, cerebro en desarrollo y oído. - En caso de ausencia, la función de una isoforma puede ser llevada a cabo por otra, aunque no con la misma eficacia. [4] Mecanismos de acción de hormonas esteroideas (HE). La acción clásica de las HE consisten en efectos crónicos o de larga duración que regulan la expresión de genes, aunque también poseen efectos inmediatos, no genómicos. Las HE ejercen su acción al unirse a receptores específicos (RS), localizados intracelularmente en diferentes órganos blancos. • Efectos genómicos: activan la transcripción de genes y la hormona se une al receptor. • Efectos no genómicos: efectos rápidos e inmediatos. • Hormonas esteroideas: moléculas hidrofóbicas que usualmente circulan en la sangre unidas débilmente a proteínas transportadoras séricas no específicas como la albúmina o la globulina que une esteroides sexuales. Fisiológicamente solamente 5-10% de la hormona está en forma libre, siendo ésta la forma que se une a los receptores. Se supone que la hormona libre es capaz de difundir a través de la membrana celular y unirse a los sitios receptores de alta afinidad. Los RS son Factores de Transcripción específicos que se activan al unirse el ligando y se unen en secuencias específicas de ADN (Elementos de Respuestas Hormonal, HRE) regulando la expresión degenes. Sin embargo, hay indicios que también podrían tener efectos no genómicos. • Los RS forman una superfamilia de receptores nucleares. - Síndrome de Resistencia a las Hormonas Tiroideas: MCT8: Este transportador es específico para T4 y T3, aunque no se puede descartar a alguna otra molécula, y juega un rol fundamental en la captación de T3 por parte de células neuronales. El síndrome de Allan-Herndon-Dudley es causado por mutaciones en el transportador MCT8. ↘ Síntomas: presentan una elevación de la T3 sérica y disminución de T4 y rT3; La TSH puede estar normal o levemente aumentada. - Síndrome de Resistencia a las Hormonas Tiroideas: (mutaciones en el receptor). La resistencia a la hormonas tiroideas es un síndrome caracterizado por una disminución a la respuesta hormonal en tejidos blanco. Tales pacientes presentan niveles altos de T3 y T4 circulantes con TSH sérica no suprimida, con ausencia de alteraciones en las proteínas transportadoras, otras patologías o la ingesta de drogas. Se calcula su incidencia en uno de cada 40.000 nacimientos. @Nutri.Resumido Cáncer [1] Bases moleculares del cáncer. Cáncer es un grupo de enfermedades caracterizadas: por un crecimiento celular anormal y no controlado. Resulta de una pérdida del control normal del crecimiento. En tejidos normales la relación entre nuevas células y las que mueren se encuentran siempre balanceadas. En el cáncer este balance no existe, debido a un crecimiento no controlado y a una evasión de la apoptosis. - Heredabilidad: 5%. - Las radiaciones causan cáncer. - Inducido por factores externos: cigarrillos, compuestos químicos, radiaciones y virus. Esta causado por alteraciones en el genoma: • Carcinógenos • Comp. Químicos • Radiaciones • Algunos virus • Comportamiento (¿?) - Apoptosis: muerte celular programada. - Los tumores benignos se originan con gran frecuencia, pero no poseen riesgos mayores porque ellos se encuentran localizados y son pequeños. - Los tumores malignos generalmente invaden tejidos circundantes y se propagan a través del cuerpo. Usualmente genera metástasis. La probabilidad de la aparición de un cáncer aumenta con la edad. Esto es debido a que el cáncer se origina por más de una mutación. [2] Genes mutados en el cáncer. • Oncogenes: Son genes involucrados en la proliferación celular. La versión normal no mutada se denomina proto- oncogenes. Las versiones mutadas son excesiva o inapropiadamente activas. Un sólo alelo mutado puede afectar el fenotipo de la célula. • Genes supresores de tumores: Los productos de los genes TS inhiben la proliferación celular. Las versiones mutadas han perdido su función. Ambos alelos deben estar inactivados para cambiar el comportamiento de la célula. • Genes involucrados en la reparación: Son los responsables de mantener la integridad del genoma y la fidelidad de la transferencia de la información. La pérdida de función de ambos alelos hace que el genoma pueda sufrir errores. Entre los errores al azar pueden ocurrir mutaciones en los oncogenes y genes supresores de tumores. Proteínas sintetizadas por los protooncogenes: - Factores de crecimiento - Receptores para factores de crecimiento u hormonas con actividad mitógena @Nutri.Resumido - Análogos de proteína G/transductores de señales - Proteínas intracelulares con actividad tirosina quinasa - Proteínas con función serina/treonina quinasa - Factores de transcripción - Pérdida de Función en TS favorecen un Proceso Tumoral. • P53: El gen p53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13). Es esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. Es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada, ya que, aunque puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva. ↘ Regulador principal: Mdm2 (puede accionar la degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación) Cuando se daña el ADN se elevan los niveles de p53. Este favorece la transcripción de p21. P21 inhibe los complejos CDK- ciclina y evita la fosforilación de pRb, de manera que el factor de transcripción E2F permanece inactivo, y se impide la progresión de la célula hacia la fase S (de síntesis del ADN).
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