Fractura patológica

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CASO CLÍNICO 3.
CLÍNICA DE HEMATOLOGÍA
7°E
“Fractura patológica”
Equipo 2, Integrantes:
1. Contreras Zavala Karolina Isabel, LME 7358.
2. Cuervo Echavarry Allyson Montserrat, LME 6708.
3. Escarcega Sanchez Jesus Daniel, LME 7130.
4. Fierros Murillo Itzell Dayanara, LME 7325.
Docente: Dra. Robles Gomez Gabriela.
11 de Noviembre de 2021. Guadalajara, Jalisco.
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CASO CLÍNICO “Fractura patológica”
Caso clínico
Femenino de 67 años originaria y residente de Arandas Jal. Hogar, 20 años estilista. (cabello).
Inició hace tres días cuando al golpearse contra la cama en el muslo izquierdo presenta dolor intenso,
incapacidad para deambular. Es llevada al hospital donde le diagnosticaron fractura de fémur en la
parte media y la programaron para cirugía colocación de clavo intramedular ya que la fractura fue
severa.
Antecedentes heredo familiares:
Padre y madre fallecieron a la edad aproximada de 80 años por complicaciones cardíacas secundarias
a hipertensión arterial. Tiene 6 hermanos aparentemente sanos, ella es la mayor, tiene 3 hijos
aparentemente sanos.
Antecedentes personales:
➔ Alimentación buena en calidad y cantidad, ejercicio caminata 40 minutos diarios 5 días por
semana, tabaquismo, alcohol y drogas ilícitas negadas.
➔ Vivienda nada que llame la atención dentro de ella ni en su entorno.
Antecedente patológicos:
➔ Sana, cirugía cesárea hace 28 años sin complicaciones.
➔ Otras cirugías, accidentes o traumatismos negados.
➔ Grupo sanguíneo A +, alergias negadas.
➔ Esquema de vacunación completo para su edad y sexo.
Medicamentos:
➔ AINES cefalea o dolor óseo ocasional aproximadamente 1 dosis por mes.
Gineco obstétricos:
➔ Sin datos relevantes.
➔ Menopausia a los 60 años.
IPAYS:
➔ Adinamia desde hace dos meses, cansancio fácil, disnea de medianos esfuerzos, somnolencia.
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Hace 15 días nota dolor óseo generalizado intensidad 3 EVA, para lo cual no toma medicamento solo
en 1 ocasión toma paracetamol con lo cual el dolor disminuye, pero no desaparece. Dicho dolor ha
continuado hasta la fecha y con la misma intensidad, sin predominio de horario y sin motivación
aparente.
Exploración física:
➔ Signos vitales dentro de parámetros normales, palidez de piel y tegumentos.
➔ Cardiorrespiratorio sin compromiso, abdomen normal.
➔ Extremidades pierna izquierda con deformidad y flogosis.
➔ Resto normal
Problema:
1.- Fractura patológica de fémur izquierdo
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Lista de datos positivos
➔ Fractura patológica del fémur izquierdo en la parte media.
➔ Pierna izquierda con deformidad y flogosis.
➔ Dolor óseo generalizado (intensidad EVA 3-10), que disminuye con AINES pero no
desaparece.
➔ El muslo izquierdo presenta dolor intenso e incapacidad para deambular.
➔ Adinamia.
➔ Palidez de piel y tegumentos.
➔ Disnea (medianos esfuerzos).
➔ Somnolencia.
➔ Cansancio fácil.
➔ Cefalea.
➔ Consumo de AINES, 1 dosis por mes.
➔ Edad (67 años).
➔ Menopausia a los 60 años.
➔ Grupo Sanguíneo A +.
➔ Antecedentes: Padre y madre fallecieron a la edad aproximada de 80 años por
complicaciones cardíacas secundarias a hipertensión arterial.
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Lista de problemas.
Lista de problemas Diagnóstico presuntivo Diagnóstico diferencial
Fractura patológica
Mieloma Múltiple.
➔ Cáncer óseo.
➔ Osteoporosis.
➔ Hiperparatiroidismo.
Dolor óseo generalizado
Mieloma Múltiple.
➔ Cáncer óseo.
➔ Leucemia de células plasmáticas.
➔ Artritis reumatoide.
Deformidad y flogosis en la pierna
Mieloma Múltiple.
➔ Osteoartritis.
➔ Gota.
➔ Artritis reumatoide
Síndrome anémico
(Adinamia, palidez de piel y tegumentos,
disnea (medianos esfuerzos),
somnolencia, cansancio fácil).
Mieloma Múltiple.
➔ Leucemia linfoblástica aguda.
➔ Leucemia de células plasmáticas.
➔ Artritis reumatoide.
Síndrome de hiperviscosidad
(Cefalea y disnea).
Mieloma Múltiple.
➔ Artritis reumatoide.
➔ Síndrome de Sjögren.
➔ Hiperparatiroidismo.
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Análisis
Mieloma múltiple
El mieloma múltiple (MM) es un trastorno proliferativo de células plasmáticas clonales caracterizado
por el aumento anormal de la paraproteína monoclonal que conduce a la evidencia de daño
específico de órganos diana.
El mieloma múltiple es una neoplasia maligna, conformada por clonas de células plasmáticas. Se
distingue por plasmocitosis en la médula ósea, producción de proteínas monoclonales, lesiones en el
hueso de tipo osteolítico, enfermedad renal, anemia, hipercalcemia e inmunodeficiencia.
Etiología
Se desconoce la etiología exacta del mieloma múltiple (MM). Sin embargo, existe evidencia que
sugiere que las anomalías genéticas en oncogenes como CMYC , NRAS y KRAS pueden desempeñar
un papel en el desarrollo de la proliferación de células plasmáticas.
Aunque se desconocen las causas exactas del desarrollo de GMSI y la progresión a MM, los dos pasos
fundamentales en la patogenia de MM son:
➔ Establecimiento de GMSI: Posiblemente debido a anomalías citogenéticas generadas durante una
respuesta anormal al desafío antigénico, que da como resultado la producción de inmunoglobulina
monoclonal.
➔ Progresión de GMSI a MM: Bajo la hipótesis del "segundo golpe", se cree que la progresión es una
consecuencia de lesiones citogenéticas adicionales obtenidas por el clon de células plasmáticas original,
causadas por inestabilidad genética o anomalías en el microambiente hematopoyético.
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Evolución de gammapatía monoclonal de importancia incierta (MGUS) a mieloma múltiple (MM) y
leucemia de células plasmáticas.
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Epidemiología
Incidencia y prevalencia
➔ Enfermedad de adultos, sólo un 15% de los pacientes tienen menos de 50 años en el momento del
diagnóstico.
➔ Incidencia máxima entre los 60 y 70 años.
➔ 1% de los casos se diagnostica en personas menores de 35 años.
➔ Tiene una proporción de hombres a mujeres de 3 a 2.
➔ Es más común en negros ( afroamericanos) que blancos.
➔ Tasas:
● 8,1 por 100.000 para hombres negros,
● 6,1 para mujeres negras,
● 4,0 para hombres blancos,
● 2,7 para mujeres blancas.
➔ Se espera que el número de casos diagnosticados anualmente casi se duplique en 20 años.
Factores de riesgo
Factores de riesgo
➔ Edad: 60 o 70 años.
➔ Sexo masculino.
➔ Raza negra.
➔ Otras enfermedades de las células plasmáticas: gammapatía monoclonal de significado incierto
(MGUS) o plasmocitoma solitario.
➔ Consumo de alcohol.
➔ Obesidad.
➔ Situación socioeconómica: clases sociales altas.
➔ Defectos citogenéticos: cromosoma 14.
➔ Antecedentes familiares.
➔ Virosis.
➔ Insecticidas.
➔ Disolventes orgánicos.
➔ Exposición a la radiación ionizantes.
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Fisiopatología
➔ La interacción que existe entre las células plasmáticas y el microambiente medular es fundamental en
la activación de los osteoclastos.
➔ Ocurren cambios como la inducción de la angiogénesis y la supresión de la inmunidad mediada por
células.
➔ En la patogénesis de la enfermedad ósea y el MM como el desarrollo de signos parácrinos que
involucran a la interleucina 6 (IL-6), producida por las células estromales de la médula ósea, que
participa como factor de crecimiento para los osteoclastos y de las células del MM, estimula la
proliferación y evita la apoptosis.
➔ La interleucina1-beta (IL 1b) refuerza la expresión de moléculas de adhesión, estimula la producción
de IL-6 e incrementa la actividad osteolítica, factor de necrosis tumoral alfa y beta (FNT-a y FNT-b),
IL-11, factor estimulante de colonias de macrófagos (FECM) y de las moléculas de adhesión, los cuales
se conocen como activadores de la función osteoclástica (AFO).
➔ El factor de crecimiento endotelial vascular, es una citocina que participa en la neovascularización y
recientemente se le relaciona en la osteoclastogénesis en MM, también incrementa la supervivencia
de osteoclastos maduros, la reabsorción ósea y aumenta la producción de IL-6.
➔ Otras moléculas implicadas en el desarrollo de lesiones óseas son el receptor activador del factor
nuclear kappa/B (RANK), y su ligando (RANKL).
➔ El incremento en la relación RANKL/osteoprotegerinas genera activación de los osteoclastos y
reabsorciónósea.
➔ Las expresiones de RANKL y de IL-6 están mediadas probablemente por la liberación de una proteína
inflamatoria de macrófagos-1a (MIP-1a) por las células neoplásicas.
➔ Esta proteína inflamatoria estimula directamente la formación y diferenciación de los osteoclastos, en
estudios in vitro e in vivo estimula la proliferación, migración y supervivencia de las células
plasmáticas.
➔ Existe también la participación de la IL-3 ya que se han encontrado concentraciones elevadas de
ARNm en células del mieloma.
➔ Al factor de crecimiento del hepatocito (FCH) se le ha relacionado con procesos de angiogénesis,
proliferación de células epiteliales, activación de osteoclastos y regulación de la expresión de la IL-11.
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➔ La osteopontina es una proteína producida por células como osteclastos, osteoblastos y células del
mieloma; participa en la angiogénesis, apoptosis, adhesión y metástasis tumoral, por lo que en
estadios avanzados de la enfermedad existe mayor expresión de la misma.
➔ La actividad de los osteoblastos que sufren de apoptosis debido a la presencia de células plasmáticas,
reduciendo con esto la formación ósea.
➔ Las células neoplásicas producen una proteína llamada Dkk1 que inhibe la vía de señalización de Wnt,
importante en la sensibilización de los osteoblastos.
➔ Normalmente las células plasmáticas producen inmunoglobulinas para combatir a la infección; sin
embargo, con la proliferación de células del mieloma se presenta una sobreproducción de proteína M
(con anormalidades en IgG 57%, IgM 18% o IgA 21%, rara vez en IgE 18% o IgD 1%).
➔ Las células del MM también produce proteínas de cadena ligera (k o y), citocinas que estimulan
osteoclastos y suprimen a los osteoblastos y factores para la angiogénesis que promueven nueva
formación de vasos sanguíneos. Por lo tanto, durante el proceso del mieloma múltiple se llega a un
exceso en los niveles de proteína M causando hiperviscosidad, proteínas de cadena ligera que causan
daño a órganos blanco, especialmente el riñón, y lesión ósea invasiva que causa dolor óseo,
osteoporosis e hipercalcemia.
➔ La invasión de la médula ósea lleva a anemia y a alteraciones inmunológicas que contribuyen a
infecciones recurrentes.
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Fisiopatología de las manifestaciones del mieloma múltiple. CM: componente monoclonal; IL:
interleucina; OPG: osteoprotegerina; RANKL: ligando de RANK.
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Patogenia
La célula neoplásica predominante en el MM es la célula plasmática madura.
En la patogenia intervienen factores que afectan a la célula plasmática y al micromedioambiente
medular.
En su transformación maligna, la célula plasmática sufre una serie escalonada de episodios
oncogénicos que comienzan con traslocaciones en los genes de las inmunoglobulinas, lo que
determina un estado de inestabilidad genética y, finalmente, el desarrollo de mutaciones somáticas,
que son las responsables del fenotipo tumoral.
En el proceso de transformación maligna de las células plasmáticas intervienen traslocaciones
primarias del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IGH), la deleción del cromosoma
13 del (13q14), la ganancia génica de la región 1q21 y la disregulación de ciertos oncogenes como
H-ras, c-myc y BCL-2. Pueden producirse también deleciones en el cromosoma 17p13 que afectan al
gen supresor p53.
Pero para la supervivencia y expansión del clon maligno es fundamental su interacción con el estroma
medular. La adhesión de las células plasmáticas a las células del estroma favorece la producción por
parte de estas últimas de citocinas como la interleucina 6 (IL-6) y del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), que ponen en marcha mecanismos de proliferación celular (particularmente la IL-6),
inhibición de la apoptosis y angiogénesis.
Por otra parte, la interacción de la célula plasmática neoplásica con el estroma favorece la producción de
factores de activación osteoclástica (ligando de RANK o RANKL) y DKK1, que suprime la actividad
osteoblástica. También disminuye la producción del inhibidor de RANKL, la osteoprotegerina (OPG), lo
que provoca un disbalance en el eje RANKL/ OPG, que resulta en un aumento de la osteoclastogénesis y
en la disminución de la osteoblastogénesis, que son los responsables de las lesiones osteolíticas que
presentan estos pacientes.
Las consecuencias fisiopatológicas del acúmulo de células plasmáticas malignas son las siguientes:
➔ Infiltración de la médula ósea, con desarrollo de insuficiencia medular y la subsiguiente pancitopenia
periférica.
➔ Infiltración de otros órganos y tejidos, a veces en forma de tumores de células plasmáticas denominados
plasmocitomas, que pueden estar localizados en un solo hueso (plasmocitoma óseo solitario) o fuera de
la médula ósea (plasmocitoma extramedular).
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➔ Liberación de los productos sintetizados por las células mielomatosas, que pueden ser:
● Una inmunoglobulina completa. En contraste con las inmunoglobulinas normales policlonales,
esta poseerá una sola clase de cadena pesada y una sola clase de cadena ligera, ya que es
sintetizada por un solo clon de células plasmáticas; de ahí su denominación de inmunoglobulina
monoclonal, paraproteína monoclonal o componente monoclonal. Es disfuncional, por lo que
no protege frente a patógenos infecciosos.
● Una inmunoglobulina completa más un exceso de cadenas ligeras. Es la situación más común.
Por su bajo peso molecular, las cadenas ligeras atraviesan el filtro glomerular y producen daño
renal. La presencia de las cadenas ligeras en la orina es la llamada proteinuria de Bence Jones.
Las cadenas ligeras también pueden depositarse en los tejidos íntegras o parcialmente
catabolizadas en forma de amiloide.
● En el 15% de los mielomas las células neoplásicas segregan sólo cadenas ligeras. Se denominan
mieloma de cadenas ligeras o mieloma Bence Jones.
● Diferentes citocinas, fundamentales en la patogenia del comportamiento de la célula maligna y
que modifican el balance osteólisis/ osteosíntesis hacia la osteólisis (RANKL/OPG). Como
consecuencia de ello, se produce una grave destrucción del hueso e hipercalcemia.
➔ Disminución de la síntesis de inmunoglobulinas normales (inmunoparesia), que determina un aumento
del riesgo de infección.
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Signos y síntomas
La presentación puede variar de asintomática a gravemente enferma. Por lo general, el paciente es un
adulto mayor que se queja de síntomas constitucionales como:
➔ Fatiga.
➔ Pérdida de peso.
➔ Dolor de huesos: particularmente en la espalda y el pecho.
➔ Las fracturas patológicas y el colapso vertebral: provocan una reducción de la altura,
compresión de la médula espinal, dolor radicular o cifosis.
➔ La anemia suele causar: palidez, palpitaciones y empeoramiento de una insuficiencia cardíaca o
angina de pecho previas.
➔ La insuficiencia renal aguda y / o crónica puede provocar: edema, acidosis y alteraciones
electrolíticas.
➔ La hipercalcemia, la deshidratación y la hipergammaglobulinemia agravan aún más la lesión
renal y pueden producir confusión, obnubilación y coma.
➔ La amiloidosis secundaria puede causar neuropatía periférica y síndrome del túnel carpiano,
que se manifiesta como parestesias y debilidad muscular.
➔ Algunos pacientes pueden presentar hepatomegalia,
● Aquellos con hiperviscosidad pueden tener síntomas como: parestesia, cefalea, disnea,
sangrado nasal, visión borrosa.
● La afectación pulmonar en forma de derrame pleural o infiltración pulmonar difusa por
células plasmáticas es una presentación rara.
● Los pacientes con MM son más propensos a infecciones, principalmente neumonía y
pielonefritis.
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➔ Los hallazgos en la exploración física varían según la extensión de la enfermedad, pero
generalmente incluyen:
● Palidez,
● Taquicardia,
● Taquipnea,
● Petequias o equimosis,
● Dolor a la palpación ósea,
● Edema,
● Signos de deshidratación,
● Signos neurológicos centrales o periféricos.
➔ Los signos fundoscópicos incluyen:
● Desprendimiento macular exudativo,
● Hemorragia retinianao manchas algodonosas.
➔ El síndrome del túnel carpiano puede causar signos de Tinel y Phalen positivos.
➔ Los plasmocitomas extramedulares pueden presentarse como tumores superficiales o
profundos.
➔ En la amiloidosis pueden aparecer macroglosia, pápulas o nódulos.
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Diagnóstico
La búsqueda intencional y la confirmación del diagnóstico de mieloma múltiple requieren la
realización de las pruebas o estudios siguientes:
➔ Historia clínica completa.
➔ Biometría hemática completa.
➔ Velocidad de sedimentación eritrocitaria.
➔ Pruebas de función renal, BUN/creatinina.
➔ Electrólitos séricos (Na, K, Cl, Ca, P, Mg).
➔ Deshidrogenasa láctica en suero (DHL).
➔ Albúmina.
➔ Calcio sérico.
➔ Beta-2-microglobulina sérica.
➔ Nefelometría de IgG, IgA e IgM.
➔ Aspirado y biopsia de médula ósea unilateral, que incluyen inmunohistoquímica y / o
citometría de flujo, y citogenética.
Se realiza un aspirado y una biopsia de médula ósea para estimar el porcentaje de células
plasmáticas anormales. Este porcentaje se requiere en los criterios de diagnóstico del
mieloma.
Las células plasmáticas que se observan en el mieloma múltiple tienen varias morfologías
posibles:
I Adoptan la forma de una célula plasmática normal madura (una célula grande, 2
o 3 veces el tamaño de un linfocito, con un único núcleo excéntrico desplazado
por un abundante citoplasma basófilo). El aparato de Golgi típicamente
producirá un área de color claro junto al núcleo, llamada halo perinuclear.
II Tienen características de inmadurez, como una relación citoplásmica nuclear
baja, un tamaño más grande, cromatina suelta (es decir, un plasmablast).
Otras posibles morfologías son las extrañas células multinucleadas, las "células de llama" con
citoplasma rojo intenso o las células Mott que muestran múltiples gotas citoplasmáticas
agrupadas.
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La médula ósea suele ser hipercelular y está infiltrada de manera difusa por células
plasmáticas. Casi nunca,
La inmunohistoquímica puede detectar células plasmáticas que expresan inmunoglobulina
en el citoplasma y ocasionalmente en la superficie celular. Las células de mieloma son
típicamente CD56, CD38, CD 138, CD319 positivas y CD19 y CD45 negativas. La clonalidad se
confirma mediante restricción de cadenas ligeras kappa o lambda.
➔ Cadenas ligeras libres en suero (FLC, del inglés free light chain) y su relación K/L
(kappa/lambda).
➔ Cuantificación de inmunoglobulinas séricas.
➔ Electroforesis de proteínas séricas.
➔ Electroforesis de proteínas totales en orina de 24 horas.
➔ Inmunofijación en suero y orina (identificación de las cadenas ligeras y pesadas de
inmunoglobulinas).
➔ Evaluación de médula ósea mediante aspirado y biopsia unilateral, que incluye
inmunohistoquímica, citometría de flujo o ambas (biopsia por trefina de al menos 20 mm de
longitud).
➔ Citogenética mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH) específicamente para
determinar las mutaciones siguientes: del13, del17p13, t(4;14), t(11;14), t(14;16), amplificación
1q21.
➔ Investigación ósea: radiografías simples de columna vertebral cervical, torácica y lumbar,
pelvis, cráneo (anteroposterior y lateral), huesos humerales y femorales, radiografía
posteroanterior y anteroposterior de tórax, serie ósea.
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Otros estudios de utilidad en circunstancias particulares, son:
➔ Imagen por resonancia magnética.
➔ Escaneo por tomografía computada, sin medio de contraste.
➔ Escaneo por tomografía con emisión de positrones.
➔ Biopsia de tejido para diagnosticar plasmocitoma solitario óseo o extraóseo.
➔ Densitometría ósea.
➔ Índice de marcaje de células plasmáticas.
➔ Tinción de médula y cojín graso para identificación de amiloide.
➔ Viscosidad sérica.
➔ Tipificación de HLA.
Criterios de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), el mieloma múltiple se define
como latente (asintomático) o activo (sintomático).
Criterios de la NCCN para MM humeante:
➔ Proteína monoclonal sérica: IgG o IgA igual a 3 g / dL o
➔ Proteína de Bence Jones equivalente a 500 mg por 24 horas y / o
➔ Células plasmáticas de médula ósea clonal 10% a 59%
➔ La ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis.
La NCCN también recomienda que un paciente cuyo examen óseo sea negativo sea evaluado por
enfermedad ósea con MRI de cuerpo entero o esquelético, con contraste, o PET / CT de cuerpo
entero para diferenciar el MM activo del latente.
Según las pautas de la NCCN, el mieloma múltiple activo ya no se diagnostica utilizando los
criterios CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas) para el daño de
órganos diana.
Los criterios diagnósticos actuales son:
➔ Células plasmáticas clonales de médula ósea igual al 10% o plasmocitoma óseo o
extramedular (confirmado por biopsia).
➔ Uno o más eventos que definen el mieloma, que incluyen:
● Nivel de calcio sérico superior a 0,25 mmol / L (superior a 1 mg / dL) superior al límite
superior de lo normal o superior a 2,75 mmol / L (superior a 11 mg / dL).
● Insuficiencia renal (creatinina mayor de 2 mg / dL [mayor de 177 micromol / L] o
aclaramiento de creatinina menor de 40 ml por minuto).
● Anemia (hemoglobina inferior a 10 g / dL o hemoglobina superior a 2 g / dL por debajo del
límite inferior de lo normal).
● Una o más lesiones óseas osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC.
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En noviembre de 2014, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG) agregó los
siguientes criterios a los criterios CRAB para MM:
● Células plasmáticas de médula ósea (BMPC) igual al 60%.
● Relación de cadenas ligeras libres en suero involucradas / no involucradas igual a 100.
● RM anormal con más de una lesión focal, con cada lesión mayor de 5 mm.
El IMWG señaló que estos hallazgos se han "asociado con el desarrollo casi inevitable de
características CRAB en pacientes que de otra manera se consideraría que tienen mieloma
múltiple latente". La presencia de cualquier CANGREJO o cualquiera de estos tres criterios
adicionales justifica la terapia.
Las pautas de la NCCN recomiendan los siguientes estudios de diagnóstico:
● Hemograma completo (CBC) con diferencial, recuento de plaquetas.
● BUN, creatinina, electrolitos, albúmina, niveles de calcio.
● LDH sérica y microglobulina beta-2.
● Inmunoglobulinas séricas, electroforesis de proteínas séricas (SPEP), electroforesis de
inmunofijación sérica (SIFE).
● Proteinuria de 24 horas, electroforesis de proteínas en orina (UPEP), electroforesis de
inmunofijación en orina (UIFE).
● Ensayo de cadena ligera libre de suero (FLC).
● Encuesta esquelética.
● Aspirado y biopsia de médula ósea unilateral, que incluyen inmunohistoquímica y / o
citometría de flujo, y citogenética.
● FISH de células plasmáticas [del 13, del 17p13, t (4; 14), t (11; 14), t (14; 16), amplificación
1q21], anomalía 1p.
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Criterios de diagnóstico del mieloma múltiple
Criterios mayores
-Plasmocitosis en médula ósea (> 10%) con expresión de una clase de cadena pesada y ligera de Ig.
-Componente M en el suero > 3.5 g/dL de IgG o > 2 g/dL de IgA.
-Excreción urinaria de cadenas ligeras > 1 g en 24 horas de una clase (k o l).
-Biopsia diagnóstica de plasmocitoma.
Criterios menores
A) < 10% de células plasmáticas en la médula ósea pero con predominio de una clase de cadena
ligera de Ig.
B) Componente M cuantitativamente menor al indicado anteriormente.
- Lesiones líticas en huesos u osteopenia radiológica inexplicable.
- Disminución de Ig (no del componente M).
- Anemia normocítica normocrómica inexplicable.
- Concentraciones de beta-2-microglobulina en el suero > 4 mg/L.
- Disfunción renal inexplicable.
- Hipercalcemia inexplicable.
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Clasificación:
Sistema de Estadificación Internacional Revisado
Para determinar la etapa del mieloma múltiple se emplea el Sistema de Estadificación Internacional
Revisado (RISS) basado en 4 factores:
1. La cantidad de albúmina en la sangre.
2. La cantidad de microglobulina beta-2 en la sangre.
3. La cantidad de LDH en la sangre.
4. Las anomalías genéticas específicas (citogenética)del cáncer.
Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS)
Etapa 1 B2M menor a 3.5 mg / L, albúmina mayor o igual a 3.5 g / dL, LDH normal y
citogenética de riesgo estándar.
Etapa 2 Ni la etapa 1 ni la etapa 3.
Etapa 3 B2M superior a 5,5 mg / L y citogenética de alto riesgo * o LDH elevada.
Sistema de estadificación internacional para mieloma múltiple
Estadio Criterio
I Niveles séricos de b-2-microglobulina menor de 3.5 mg/L (297 nmol/L).
Niveles de albúmina sérica de 3.5 g/dL o ascendente.
II** Ni estadio I o III.
III Niveles séricos de b-2-microglobulina de 5.5 mg/L (466 nmol/L).
* Existen 2 categorías para el estadio II:
➔ b-2-microglobulina < 3.5 mg/L pero albúmina sérica < 3.5 g/dL.
➔ b-2-microglobulina sérica 3.5–5.5 mg/L independientemente de la albúmina sérica.
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Estadificación de Mieloma Múltiple – Salmon Durie
Estadío Descripción
I 1. Bajo nivel de proteínas M: IgG < 5 gramos/dL, IgA < 3 gramos/dL,
Proteínas de Bence Jones en 24 horas < 4 gramos/dL.
2. Lesiones óseas líticas ausentes o solitarias.
3. Niveles normales de hemoglobina, Calcio, Inmunoglobulina (no M)
II II Intermedio entre I y III.
III Cualquiera de las siguientes:
1. Alto nivel de proteínas M: IgG > 7 gramos/dL, IgA > 5 gramos/dL,
Proteínas de Bence Jones en 24 horas > 12 gramos/dL.
2. Múltiples lesiones líticas.
3. Hemoglobina < 8. 5 gramos/dL, Calcio sérico > 12 mg/dL.
A Creatinina sérica < de 2 mg/dL.
B Creatinina sérica > de 2 mg/dL.
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Tratamiento
➔ La terapia inicial del mieloma múltiple varía según la estratificación del riesgo de enfermedad
y el estado funcional, lo que ayudará a determinar la elegibilidad para el trasplante.
➔ Los pacientes que son aptos para el trasplante generalmente reciben terapia de inducción
durante unos meses para disminuir la carga tumoral, seguida de movilización y recolección de
células madre de sangre periférica y, finalmente, un autotrasplante.
➔ Para los pacientes que no son elegibles para trasplante, los regímenes comunes incluyen
lenalidomida y dexametasona, bortezomib y dexametasona, melfalán / prednisona /
bortezomib y otros regímenes basados en bortezomib.
➔ Los agentes novedosos, como los inhibidores del proteasoma oral (p. Ej., Ixazomib) y los
anticuerpos monoclonales (p. Ej., Daratumumab) han mostrado resultados prometedores.
➔ Para la anemia sintomática, se utilizan transfusiones de sangre y, a veces, agentes
estimulantes de la eritropoyesis.
➔ La plasmaféresis se usa para el síndrome de hiperviscosidad.
➔ Los tratamientos para la hipercalcemia e insuficiencia renal incluyen hidratación,
glucocorticoides, bifosfonatos, calcitonina y hemodiálisis.
➔ Los pacientes con MM deben tomar medidas para reducir el daño renal evitando agentes
nefrotóxicos (p. Ej., AINE, agentes de contraste, diuréticos, aminoglucósidos) y mantener una
buena hidratación.
➔ Muchos medicamentos utilizados para el tratamiento del MM pueden requerir un ajuste de
dosis para reducir el daño renal.
➔ Los pacientes con MM son más propensos a las infecciones.
➔ Las medidas profilácticas incluyen la vacuna anual contra la influenza, la vacuna
antineumocócica en el momento del diagnóstico, antibióticos profilácticos y factores de
crecimiento hematopoyéticos durante los primeros meses de inducción de la quimioterapia,
inmunoglobulina intravenosa para pacientes con infecciones recurrentes.
➔ El dolor de huesos generalmente requiere opioides para su control.
➔ La compresión de la médula espinal por fractura vertebral o plasmocitoma es una emergencia
médica y debe tratarse de manera agresiva con radioterapia y consulta ortopédica.
23
Terapia inicial
< 65 años:
➔ Quimioterapia, comúnmente con regímenes basados en bortezomib,
lenalidomida-dexametasona, seguida de una terapia de dosis alta con melfalán y
trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT).
➔ El trasplante autólogo prolonga la supervivencia general y la remisión completa, pero no
se considera curativo.
➔ El trasplante alogénico de células madre puede ser teóricamente curativo, pero no se
utiliza como tratamiento de primera línea debido a su alta mortalidad relacionada con el
tratamiento en pacientes de edad avanzada, que constituyen la mayoría de los casos de
MM.
> 65 años:
➔ El estándar de atención ha sido la quimioterapia con combinaciones de melfalán,
bortezomib y lenalidomida más dexametasona o prednisona en dosis bajas.
➔ Recientemente, también se están usando agentes más nuevos como carfilzomib y
elotuzumab.
Nota: personas con una enfermedad concurrente significativa a menudo no pueden tolerar el
trasplante de células madre.
Recaída
➔ Recientemente se han aprobado varias opciones más nuevas para el tratamiento de la
enfermedad avanzada:
➔ Ixazomib, un inhibidor del proteasoma disponible por vía oral, en combinación con
lenalidomida y dexametasona.
➔ Panobinostat, un inhibidor de histona desacetilasa disponible por vía oral, en
combinación con bortezomib y dexametasona.
➔ Carfilzomib, un inhibidor del proteasoma de nueva generación utilizado para el
tratamiento de la enfermedad en recaída o refractaria, ya sea como agente único o en
combinación con dexametasona y / o lenalidomida.
➔ Elotuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado inmunoestimulador contra SLAMF7
(CD139).
➔ Daratumumab, un anticuerpo monoclonal contra CD38.
24
Pronóstico
Los pacientes de edad avanzada suelen tener enfermedades concomitantes graves que afectan la
supervivencia.
Los pacientes más jóvenes tienen menos morbilidad relacionada con el tratamiento.
El promedio de supervivencia entre quienes padecen mieloma múltiple es de 2 a 4 años, aunque
existen variaciones entre los pacientes, desde supervivencias menores a 1 año hasta períodos
mayores de 10 años. Estas diferencias están relacionadas con los diferentes factores pronóstico.
El análisis multivariado ha identificado a una edad mayor de 54 años, beta-2-microglobulina > 3.65
mg/L y creatinina sérica > 2 mg/dL como significativamente asociadas con disminución de la
supervivencia.
Factores pronóstico adversos
➔ Creatinina > 2 mg/dL.
➔ Hipercalcemia > 11.5 mg/dL.
➔ Infiltración elevada de médula ósea (> 60% plasmocitos).
➔ Anemia (Hb < 9 mg/dL).
➔ Hipoalbuminemia (< 3 g/dL).
➔ Beta-2-microglobulina elevada (> 4-6 ng/mL).
➔ Concentraciones altas de IL-6 (> 50 pg/mL).
➔ Proteína C reactiva alta (> 6 mg/L).
➔ Elevada actividad proliferativa de las células plasmáticas (“labelling index”, LI) o células en
fase de síntesis (S) (> 3%).
En 2003, con una terapia de dosis alta seguida de un autotrasplante de células madre, se estimó
que la mediana de supervivencia era de aproximadamente 4,5 años, en comparación con una
mediana de aproximadamente 3,5 años con la terapia estándar. En general, la tasa de supervivencia
a 5 años es de alrededor del 35%.
25
Sistema internacional de estadificación (ISS)
Incorpora datos sobre los niveles de microglobulina beta-2 sérica (B2M) y albúmina sérica para
dividir la carga de enfermedad en tres etapas con importancia pronóstica:
● Etapa 1: B2M menor a 3,5 mg / L y albúmina sérica mayor o igual a 3,5 g / dl.
● Etapa 2: ni la etapa 1 ni la etapa 3.
● Etapa 3: B2M mayor o igual a 5.5 mg / L.
La mediana de supervivencia global para pacientes con estadios 1, 2 y 3 de ISS es de 62, 44 y 29
meses, respectivamente.
El sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS) proporciona información de pronóstico
más sólida que la del ISS original.
26
Análisis diferencial
Cáncer óseo
La clasificación de los tumores malignos primarios del hueso contempla 8 grandes grupos:
osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, angiosarcoma, fibrosarcoma, cordoma,
adamantimoma y otros sarcomas. 1
Los síntomas más frecuentes de los sarcomas óseos son dolor y/o aparición de un bulto en una
localización ósea. Habitualmente los síntomas se han venido desarrollando durante varios meses, con
variaciones a lo largo del tiempo. Es frecuente que exista un antecedente de traumatismo o sobrecarga
ósteo-muscular,aunque no como causa, sino como precipitante de los síntomas.1
La primera técnica diagnóstica que se debe realizar es una radiografía simple de hueso. Para el
diagnóstico definitivo del sarcoma óseo, se requiere de la obtención de una biopsia de tejido tumoral.1
El tratamiento de los sarcomas óseos es “multimodal”, lo que quiere decir que requiere la intervención
de varios especialistas. La cirugía habitualmente constituye un componente esencial del dicho
tratamiento. El cirujano debe estar involucrado en el diseño de la mejor estrategia de toma de biopsia,
como hemos visto previamente. El procedimiento quirúrgico específico depende de la localización y de
la extensión del tumor primario.1
27
Osteoporosis
La osteoporosis (OP) es una enfermedad esquelética difusa caracterizada por una disminución
generalizada de la resistencia ósea que predispone a un mayor riesgo de fracturas por fragilidad. El
concepto «resistencia ósea» engloba factores relacionados tanto con la densidad mineral ósea (DMO)
como con la calidad del tejido óseo. Se considera fractura por fragilidad la ocasionada por un
traumatismo de bajo impacto. Una caída, estando de pie o sentado, estaría incluida en este concepto.
Las fracturas más frecuentes y relevantes son las del fémur proximal, de la columna vertebral y del
antebrazo distal.2
Se define OP en cualquiera de las siguientes circunstancias:2
a) T-score en columna lumbar, cuello femoral o cadera total ≤−2,5DE.
b) Fractura femoral por fragilidad, independientemente del valor de la DMO, en mujeres
posmenopáusicas y en varones >50años.
c) Fractura por fragilidad de vértebra, húmero proximal o pelvis en mujeres posmenopáusicas
y en varones >50años, si se constata una DMO baja (T-score <−1,0DE).
La definición conceptual de OP de la Organización Mundial de la Salud (OMS) está basada únicamente
en los resultados de la DMO. Un individuo tiene OP si el T-score en columna lumbar, cuello femoral o
cadera total es igual o inferior a −2,5 desviaciones estándar (DE) respecto al pico de masa ósea
poblacional.2
Hiperparatiroidismo
El hiperparatiroidismo es el cuadro clínico caracterizado por el incremento de la función de las glándulas
paratiroideas, con la consiguiente mayor secreción de la parathormona (PTH). Esta hormona es
producida por 2 pares de pequeñas glándulas paratiroideas y es el principal regulador de la homeostasis
del calcio conjuntamente con la vitamina D (calcitriol), la calcitonina y el nivel de fosfato en sangre.3
Las manifestaciones clínicas y analíticas del HPP derivan tanto de la hipercalcemia a la que dan lugar,
como de la acción específica del exceso de PTH sobre los órganos diana. El diagnóstico de HPP se
confirmará mediante la determinación de PTH, que debe encontrarse elevada o inadecuadamente no
suprimida en presencia de hipercalcemia.4
28
Leucemia de células plasmáticas
La leucemia de células plasmáticas (LCP) es una neoplasia de células plasmáticas infrecuente y agresiva,
caracterizada por la presencia de altos recuentos de células plasmáticas circulantes en sangre periférica.
Tipos:
Primaria: ‘de novo’, sin historia previa de MM (60 – 70%)
Secundaria: transformación de un MM recaído/refractario (30 – 40%)
Diagnóstico Criterios de Noel y Kyle1 (citomorfológicos)
> 20% de plasmocitos en sangre periférica
> 2,000 plasmocitos / μL
Artritis reumatoide
La artritis reumatoide es el tipo más común de artritis autoinmune. Se produce cuando el sistema
inmunitario no funciona de forma apropiada. La artritis reumatoide (AR) causa dolor e inflamación en la
muñeca y pequeñas articulaciones de la mano y el pie.6
Otros signos y síntomas que se producen en la AR son:6
● pérdida de energía;
● fiebre baja;
● pérdida del apetito;
● sequedad en los ojos y la boca debido a un problema de salud relacionado, síndrome de
Sjögren
● bultos firmes, llamados nódulos reumatoides, que crecen debajo de la piel en lugares como
el codo y las manos.
Se diagnostica la AR mediante examen de los resultados de análisis de sangre, examen de articulaciones
y órganos, y revisión de radiografías o imágenes de ultrasonido.
Los tratamientos para AR pueden detener el dolor y la hinchazón de las articulaciones. El tratamiento
también previene el daño articular. El tratamiento temprano dará mejores resultados a largo plazo.6
29
Osteoartritis
También llamada OA o enfermedad degenerativa del cartílago articular, es una artropatía inflamatoria
crónica que involucra a las estructuras de la articulación (cartílago hialino, hueso subcondral, membrana
sinovial, etc.) y se debe a un trastorno de la regulación entre síntesis y degradación de la matriz
extracelular del cartílago, donde también están implicados el hueso y la membrana sinovial en un
proceso bioquímico mediado por citoquinas y factores de crecimiento que, a su vez, participan en el
proceso de remodelación ósea y destrucción articular.7
Se distinguen tres grupos:7
● Pacientes con una artrosis genéticamente inducida.
● Pacientes con una enfermedad artrítica relacionada con el déficit estrogénico (mujeres
menopáusicas).
● Pacientes que tienen una artrosis asociada esencialmente al envejecimiento.
Diagnóstico: Resonancia magnética nuclear, Ecografía, Rayos X, Atroscopia.7
No hay todavía un tratamiento comprobado para revertir el daño articular ocasionado por esta
enfermedad. El objetivo del tratamiento para la osteoartritis es disminuir el dolor y mejorar las funciones
de las articulaciones afectadas. Por lo general, esto es posible mediante una combinación de medidas
físicas y tratamiento farmacológico; en otras ocasiones, cirugía.7
Gota
La gota es una artritis inflamatoria, asociada con hiperuricemia, se caracteriza por la cristalización de
urato monosódico en las articulaciones y los tejidos. Produce una sustancial morbilidad a causa del dolor
en la artritis gotosa aguda y a las deformidades articulares en la gota tofácea crónica.8
La gota presenta 4 estadios clínicos: hiperuricemia asintomática, ataque agudo de artritis gotosa, periodo
intercrisis y artritis tofácea crónica. 8
La gota suele diagnosticarse clínicamente basándose en la artritis monoarticular caracterizada por la
hinchazón y el enrojecimiento, que generalmente involucra la primera articulación metatarsofalángica.
Los criterios del ACR/EULAR, de 2015, son los más utilizados para el diagnóstico de gota. 8
La gota aguda se puede tratar con medicamentos AINE, corticosteroides o colchicina. La colchicina oral y
los AINE, son medicamentos de primera línea en la artritis gotosa aguda. 8
30
Leucemia linfoblástica aguda
La LAL es una enfermedad aguda caracterizada por dolor óseo, síndrome anémico (palidez, taquicardia,
astenia, fatiga), trombocitopenia (petequias, hemorragia), neutropenia (infecciones) y organomegalia
(hepato-esplenomegalia), con la presencia de pancitopenia, bicitopenia o leucocitosis y blastos en la
médula ósea o sangre periférica. El diagnóstico inicial se realiza por la sospecha clínica y se confirma con
el análisis morfológico de la médula ósea, si se cumple con: una buena muestra, una buena tinción y
suficiente tiempo para revisarla, Se clasifica por morfología según la FAB (12) en: 1) L1: Células pequeñas
con cromatina homogénea, escaso citoplasma. 2) L2: Células grandes y heterogéneas, con núcleo
irregular y citoplasma variable. 3) L3: Células grandes y homogéneas, con más de 5% de mitosis y por lo
menos 25% de células vacuoladas. El diagnóstico es complementado con la realización de
inmunofenotipo, para determinar su origen como T o B y su grado de maduración.11
Marcadores de células tempranas: CD 34, CD 117, HLA, TdT
Marcadores de células B: CD 19, CD 79a, CD 22, CD 10, cIgM, mIgM.
Marcadores de células T: CD3, CD 5, CD 2, CD1a, CD 7.
Mieloides: CD 13 y CD 33 (controles).11
Tratamiento
Fase A. Ciclofosfamida: 300 mg/m2 IV en infusión para 3 horas cada 12 horas los días 1 a 3 (seis dosis
totales). MESNA: Reposición al 100% en infusión para 24 horas (600mg/m2 ), iniciandojunto con
ciclofosfamida y terminando 6 horas posterior a última dosis. Vincristina: 2 mg IV los días 4 y 11.
Doxorrubicina: 50 mg/m2 en infusión para 24 horas el día 4. Dexametasona: 40 mg IV u oral cada 24
horas del día 1 al 4 y de día 11 al 14. 11
Fase B Metotrexato: 200 mg/m2 IV en infusión para 2 horas seguido de 800 mg/m2 IV para 22 horas
(día 1). Ácido folínico: 24 horas posteriores a término de metotrexato, 50 mg una dosis y posteriormente
15 mg IV cada 6 horas por 6 dosis. Ara-C: 3 g/m2 en infusión para 2 horas cada 12 horas por 4 dosis los
días 2 y 3. Metilprednisolona: 50 mg IV cada 12 horas del día 1 al 3.11
31
Síndrome de Sjögren
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune crónica cuya principal manifestación
clínica es la sequedad oral (xerostomía) y ocular (xeroftalmia), se caracteriza por la infiltración
mononuclear progresiva de las glándulas exocrinas y puede afectar una variedad de órganos y sistemas.
Se pueden presentar, además, manifestaciones en estructuras extraglandulares como aparato
locomotor, tiroides, pulmón, riñón y sistema nervioso periférico.14
El SS se considera primario si aparece aislado, o secundario si se asocia a otra enfermedad autoinmune
como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico.14
Actualmente, su diagnóstico se basa en criterios clínicos, histológicos (mediante biopsia de glándula
salival) y serológicos.14
El tratamiento es empírico, y se basa en el manejo de los síntomas, con un interés creciente en la
investigación de fármacos biológicos como tratamiento de las manifestaciones sistémicas.14
32
Conclusión: Diagnóstico presuntivo: Mieloma Múltiple.
Plan diagnóstico:
Estudios iniciales
➔ BHC
➔ VSG (Velocidad de Sedimentación Globular)
➔ Viscosidad sérica
➔ Electrolitos séricos (Calcio, urea, Cr Albúmina, ácido úrico)
➔ EFP en sangre y orina (Electroforesis de Proteínas)
➔ Cuantificación de inmunoglobulinas
➔ Radiografías de áreas afectadas
Estudios para establecer el diagnóstico.
➔ Aspirado y biopsia de médula ósea unilateral, que incluyen inmunohistoquímica y / o citometría de
flujo, y citogenética.
➔ Biopsia de hueso.
➔ Inmunofijación en sangre y orina.
➔ SOM (serie ósea metastásica).
Estudios para determinar la carga tumoral y el pronóstico
➔ Cariotipo en médula ósea ó FISH de células plasmáticas [del 13, del 17p13, t (4; 14), t (11; 14), t (14; 16),
amplificación 1q21], anomalía 1p (hibridación fluorescente in situ).
➔ Cuantificación de proteína monoclonal en sangre u orina
➔ Calcio, albúmina β2 microglobulina
➔ SOM
Estudios para valorar daño a órgano blanco
➔ BHC (anemia)
➔ Urea, Cr, Depuración de Cr
➔ Calcio
➔ Albúmina
➔ DHL
➔ PCR
➔ Cuantificación de Inmunoglobulinas en sangre
➔ SOM
33
➔ Criterios de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y criterios CRAB para MM. Así
mismo los criterios para estadificar el MM: Estadificación de Mieloma Múltiple – Salmon Durie,
Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS), Sistema internacional de estadificación
(ISS) e indicadores de mal pronóstico.
Plan de tratamiento:
➔ Quimioterapia en pacientes sintomáticos
➔ Terapia de mantenimiento con Talidomida, lenalidomida o pomalidomida y/o bortezomib, carfilzomib
o ixazomib con corticosteroides y/o quimioterapia convencional
➔ El uso de bifosfonatos está indicado en el manejo de pacientes que presentan lesiones líticas u
osteopenia demostrada por estudios de gabinete.
➔ Se recomienda la infusión de pamidronato.
➔ Se recomienda mantener el tratamiento con bifosfonatos durante 1 a 2 años y detenerlo cuando el
paciente se encuentre con adecuado control del mieloma.
➔ La hidratación adecuada y el uso de corticosteroides reduce los niveles de calcio y sintomatología
asociada a hipercalcemia.
➔ La plasmaféresis se usa para el síndrome de hiperviscosidad.
➔ Se recomienda hidratación con solución salina isotónica, diurético de asa, como furosemide y de
prednisona en pacientes con hipercalcemia moderada, hasta desaparición de síntomas y disminución
de la cifra de calcio.
➔ Posiblemente alotrasplante de células madre.
➔ Posiblemente radioterapia de las áreas sintomáticas específicas que no responden a la terapia
sistémica.
➔ < 65 años:
➔ Quimioterapia con regímenes basados en bortezomib, lenalidomida-dexametasona, seguida de
una terapia de dosis alta con melfalán y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas
(ASCT).
➔ Trasplante autólogo (prolonga la supervivencia y remisión completa, pero no cura).
➔ Trasplante alogénico de células madre (cura pero no es primera línea por su alto índice de
mortalidad).
➔ > 65 años:
➔Quimioterapia con combinaciones de melfalán, bortezomib y lenalidomida más
dexametasona o prednisona en dosis bajas. Recientemente carfilzomib y elotuzumab.
Nota: personas con una enfermedad concurrente significativa a menudo no pueden tolerar el
trasplante de células madre.
34
Recaídas:
Recientemente se han aprobado varias opciones más nuevas para el tratamiento de la
enfermedad avanzada:
➔ Ixazomib, en combinación con lenalidomida y dexametasona.
➔ Panobinostat, en combinación con bortezomib y dexametasona.
➔ Carfilzomib, único o en combinación con dexametasona y / o lenalidomida.
➔ Elotuzumab.
➔ Daratumumab.
35
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