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1 UNIDAD 1 1. LA RESPUESTA INMUNE Todos los seres vivos estamos rodeados de microorganismos potencialmente dañinos a los cuales lo designamos como patógenos, en cambio otros se encuentran en el medio y no nos causan daño son los microorganismos saprófitos. La defensa contra los microorganismos patógenos es un aspecto esencial de la homeostasis, es decir el mantenimiento de un ambiente interno relativamente constante puesto que ellos no solo son capaces de destruir células individuales, sino también la de alterar procesos interrelacionados de los cuales depende la continuidad de la vida. Durante muchos años se creyó que el sistema inmune se encargaba solo de la defensa a microorganismos patógenos, pero el anatomista P. Medawar introdujo el modelo experimental en el cual puso en claro que la resistencia a la enfermedad no es la única función que realiza el sistema inmune. Años después M. Burner propuso que la característica fundamental del sistema inmune es la capacidad de distinguir entre lo propio y no propio. DEFENSAS NO ESPECÍFICAS Barreras no específicas La primera barrera de defensa del organismo contra invasores extraños es el sistema tegumentario y las membranas mucosas. La piel con su capa dura de queratina es una barrera inexpugnable mientras está intacta. Cuando no lo está, una gran cantidad de microorganismos pueden entrar rápidamente en el cuerpo. Esto se ilustra claramente en los individuos que han sufrido quemaduras extensas. Para estas personas, las mayores y más inmediatas amenazas contra su vida son las infecciones graves a las que son vulnerables. El epitelio que forma la membrana mucosa es más frágil que la piel, pero este bañado constantemente por líquidos, como el moco, la saliva y las lágrimas, que contienen sustancias antimicrobianas. El epitelio que reviste el sistema respiratorio esta recubierto de cilios, que barren los microorganismos inhalados, las partículas de suciedad y los desechos atrapados en la capa protectora de moco. El ph extremadamente acido de los contenidos del estómago crea un ambiente inhóspito para los inmigrantes potenciales que 2 pueden ingresar con los alimentos. Además, el tubo intestinal inferior alberga poblaciones residentes de bacterias que defienden su territorio contra otros microorganismos. Respuesta inflamatoria Si un microorganismo penetra la barrera externa, encuentra una segunda línea de defensa que consiste en una variedad de agentes transportados por la sangre y la linfa circulantes. Supongamos que uno se corta la piel. Las células inmediatas a la herida liberan histamina (una amina vasoactiva presente en los gránulos de los basófilos y los mastocitos) y otras sustancias químicas que incrementan el flujo de sangre en el área, así como la permeabilidad de los capilares vecinos. Los glóbulos blancos (leucocitos) circulantes atraídos por las sustancias químicas atraviesan las paredes de los capilares y se aglomeran en el sitio de la herida. Estas células fagocitan a los invasores extraños y (fig.1), a menudo quedan destruidas por autodigestión. Posteriormente empiezan a Forman coágulos de sangre que separan el área dañada. La temperatura local a menudo se eleva, lo cual crea un ambiente desfavorable para la multiplicación de los microorganismos, a la vez que acelera el movimiento de los glóbulos blancos. Como consecuencia de esta serie de hechos se conoce como respuesta inflamatoria, el área dañada se hincha y se torna caliente, rojiza y dolorosa. Figura 1. Glóbulo blanco fagocitando una bacteria Cuadro 1. Tipos de glóbulos blancos Porcentaje del total Granulocitos Neutrófilos 50-70 Eosinófilos 1-4 Basófilos 0,1/0,2 Linfocitos 20-40 Monocitos 2-8 Tanto la respuesta inflamatoria como la respuesta inmune- una respuesta más específica- dependen de una variedad de interacción de leucocitos, (cuadro 1). 3 Estas células, de un modo análogo a los glóbulos rojos portadores de oxígeno, tienen un lapso de vida limitado y deben ser sustituidos continuamente. Todos los tipos de diferentes glóbulos blancos, al igual que los glóbulos rojos, son el resultado de la diferenciación y división de células madre, localizadas en la médula ósea de los huesos largos, que se auto regeneran. Las principales células involucradas en la respuesta inflamatoria son los granulocitos y los monocitos, los últimos acuden después y una vez en el lugar se transforman en macrófagos y se hacen más grandes, ameboides y fagocíticos. Los macrófagos también se alojan en los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y los pulmones donde atrapan a cualquier microorganismo o partícula extraña que haya superado las barreras iniciales. También son importantes en la activación de los linfocitos, otros glóbulos blancos que son los efectores de la respuesta inmune específica. La respuesta sistémica La respuesta inflamatoria local está acompañada con una respuesta sistémica que se conoce como respuesta de fase aguda y se caracteriza por la inducción de fiebre, aumento de la síntesis de hormonas esteroideas y la síntesis de hormonas hepáticas. La respuesta sistémica de fase aguda se inicia como consecuencia de la activación de los macrófagos. Que secretan mediadores solubles conocidos como citoquinas proinflamatorias: Las interleuquinas, los interferones y el factor de necrosis tumoral. Estas citoquinas actúan sobre los fibroblastos (células del tejido conectivo responsables de la producción de la matriz extracelular) y sobre células del endotelio vascular induciendo la coagulación, modificando la permeabilidad vascular y aumentando la expresión celular de las denominadas moléculas de adhesión. A pesar de que esta reacción tiene efectos beneficiosos, si persiste conduce a un estado de cronicidad, que puede llevar aun desequilibrio con consecuencias nocivas para el organismo como ocurre en el caso de shock séptico (estado infeccioso patológico que se caracteriza por la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias que puede provocar la muerte del individuo). RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA O ADAPTATIVA La respuesta inmune específica o adaptativa difiere de los otros mecanismos de defensa del cuerpo en que realiza una identificación altamente específica del invasor a través de las estructuras de la superficie de un tipo especial de glóbulos blancos, los linfocitos. Cuando los linfocitos responsables de la respuesta inmune son los denominados linfocitos B, se dice que la respuesta inmune es humoral. En cambio, si los linfocitos responsables de la respuesta efectora son los linfocitos T, la respuesta inmune es celular. La respuesta inmune consta de diferentes etapas: una etapa inicial de 4 reconocimiento, una etapa de diferenciación de los linfocitos específicos que conduce a una tercera etapa efectora, en la cual se pone en acción una serie de mecanismos de destrucción del agresor de acuerdo con las características del antígeno. Un antígeno es toda sustancia capaz de poner en marcha una respuesta inmune. Según sus características, el antígeno estimula diferentes poblaciones de linfocitos, lo que hace que se desarrollen mecanismos apropiados que conducen a la eliminación del agresor. El primer contacto del sistema inmune con un antígeno inicia la respuesta primaria, la que no solo lleva a la eliminación del invasor sino que, simultáneamente, provoca la diferenciación de la células que quedan pre adaptadas a un nuevo contacto con el antígeno, estas células, que poseen una vida media mayor, se denominan células de memoria. En encuentros posteriores con el mismo antígeno se produce entonces la respuesta secundaria, una respuesta más rápida y de mayor magnitud, en la que están involucradas, fundamentalmente las células de memoria. Anatomía y fisiología del sistema inmune La especificidad de la respuesta inmune deriva de las acciones e interacciones de dos poblaciones celulares, conocidas como los linfocitos B y T. los sitios primarios de diferenciación y proliferación de estas células son la médula ósea (B) y el timo (T), un órgano esponjoso y bilobulado que se encuentraen la zona superior del tórax. El escenario en que operan estas células se conoce como el sistema inmune. Como sistema de órganos, el sistema inmune es más difuso. 2. También 5 incluye a los vasos y ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado con las mucosas. Entre estos últimos se encuentran las amígdalas, el apéndice las placas de peyer, los adenoides y los cúmulos linfoides asociados con los bronquios. LOS LINFOCITOS B Y LA FORMACIÓN DE ANTICUERPOS Los linfocitos B son los protagonistas de la respuesta inmune denominada humoral y contribuyen con la formación de anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas globulares complejas- conocidas también como inmunoglobulinas- que en su estructura presentan combinaciones tridimensionales precisas capaces de interactuar con moléculas que el cuerpo reconoce como extrañas o no propias. En todo individuo los linfocitos B están en guardia en cualquier momento dado. Muchas de estas células están patrullando, circulando en el torrente sanguíneo, escurriéndose entre las células endoteliales que forman las paredes de los capilares y migrando a través del sistema linfático. Otras son sésiles; se aglomeran en los ganglios linfáticos, el bazo y otros tejidos linfoides, donde están expuestas la sangre y la linfa circulantes. Tanto los linfocitos B circulantes y los sésiles son células pequeñas, redondas que no se dividen. Insertadas en la membrana de cada linfocito B y sobresaliendo de la superficie, se encuentran las inmunoglobulinas, o anticuerpos, que reconocen un antígeno determinado. Cuando un linfocito B particular se encuentra en un órgano linfoide con el antígeno para el cual es específico, como consecuencia de la complementariedad, los anticuerpos de superficie interactúan con el antígeno. Esto conduce a la activación del linfocito B, lo que provoca que la célula se agranda, se divida y que las células hijas -o plasmocitos- adquieran la capacidad de realizar una producción activa de anticuerpos. La proliferación del Linfocito B activados frecuentemente ocurre en los folículos de los ganglios linfáticos, razón por la cual estos se agrandan durante una infección. Las células hijas que resultan de la activación de los linfocitos B se diferencian en dos tipos, una de las cuales es la plasmática. Las células plasmáticas, que en raras ocasiones experimentamos nuevas divisiones son, en esencia, fábricas especializadas de anticuerpos. Una célula plasmática madura puede elaborar entre 3.000 y 30.000 moléculas de anticuerpos por segundo, las cuales se secretan y liberan al organismo y circulan en todo el cuerpo. El proceso por el cual se alcanza la producción de células maduras demora alrededor de 5 días. Así, el microorganismo invasor también está multiplicándose, el sistema inmune puede tardar el mismo tiempo en alcanzarlo. El segundo tipo de célula que se produce a partir de los linfocitos B estimulado por el antígeno es la célula de memoria. Esta célula conserva la 6 información para producir anticuerpos y adquiere la particularidad de sobrevivir por periodos y adquiere la particularidad de vivir por largos periodos. Las células plasmáticas vives solo por unos pocos días, mientras que las células de memoria siguen circulando durante periodos prolongados, incluso durante toda la vida de un individuo. Así, en la segunda oportunidad en que un patógeno en particular ingresa al cuerpo, inmediatamente puede inducirse la producción de anticuerpos en gran escala contra el invasor, que a menudo evita cualquier multiplicación significativa del patógeno. Esta respuesta rápida de las células de memoria es la fuente de la inmunidad a muchas enfermedades infecciosas –como la papera, sarampión, rubéola, poliomielitis entre otras que ocurre después de una primera infección. También es la base para la vacunación contra varias enfermedades. LA ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS Los anticuerpos presentes en los fluidos biológicos tienen la misma estructura que los receptores para los antígenos presentes en la superficie del linfocito B. Estas glucoproteínas actúan como un adaptador biológico entre el antígeno y los elementos celulares o humorales responsables de la destrucción del agresor. Existe una variedad de mecanismos efectores en los que participan los anticuerpos: puede recubrir a la partícula extraña y hacer por las células fagocíticas que se aglomeran de modo tal que puedan ser capturadas, la cual se denomina opsonización. También puede combinarse con el agente nocivo e interferir el mecanismo de penetración celular de un virus o bacteria; por ejemplo, puede cubrir la cápside proteica de un virus en el sitio donde este se fija a la membrana de la célula hospedadora y de este modo evitar la unión. Este efecto se conoce con el nombre de neutralización. Los anticuerpos también pueden combinarse con otros componentes presentes en el plasma, 7 que reciben el nombre de sistema de complemento y, así, pueden lisar o identificar a las células extrañas y favorecer la depuración antígena con ayuda del sistema retículo endotelial, un conjunto de células fagociticas distribuidas en los diferentes tejidos que funciona de manera integral en la defensa del organismo. Finalmente, pueden actuar entre una célula infectada o tumoral y las células natural killer para producir la destrucción a través de un mecanismo como citotoxicidad dependiente de anticuerpos. LINFOCITOS T Y LA INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS Durante mucho tiempo se creyó que los anticuerpos circulantes eran los únicos efectores de la inmunidad. Sin embargo, ahora se sabe que hay otra categoría de respuesta inmune altamente específica que se ejecuta por interacciones por célula a células y que, en esa respuesta, interviene el otro tipo de linfocitos, el linfocito T. Esta respuesta se conoce como respuesta mediada por células o respuesta inmune celular. A diferencia de los anticuerpos circulantes producidos por los linfocitos B primariamente activos contra virus, bacterias y las toxinas que estas pueden producir. Los linfocitos T ejercen su acción interactuando con otras células eucariotas, específicamente las propias células del cuerpo. Existen tres tipos diferentes de linfocitos T, los colaboradores, los supresores y los citotóxicos. Los linfocitos T se diferencian en el timo después hay un proceso de selección y se destruyen los que tiene el potencial de destruir una célula sana y causar daño al organismo este proceso se conoce como selección negativa. Los linfocitos T que superan esta selección completan su maduración en el timo y luego pasan a la 8 circulación, donde comienzan sus tareas en todo el cuerpo. ACCIONES DEL LINFOCITO T Cuando un virus infecta una célula, se fragmenta en el citoplasma; este es un paso esencial en la vida del virus porque libera su ácido nucleico y le permite comenzar la replicación. Sin embargo, también sucede que ciertos antígenos víricos que actúan como marcadores aparecen en la superficie de la célula infectada y son expuestos junto con los antígenos del CMH de clase l. las células T citotóxicas, cuyos receptores son complementarios de la combinación antigénica específica que resulta, se unen a la célula marcada y se activan. Esta activación produce la proliferación de los linfocitos T y la diferenciación de la célula hijas en clones de células de memoria y clones de células T citotóxicas activadas, que luego atacan y destruyen a las otras células infectadas. Las células T activadas también secretan citoquinas que atraen al área a los macrófagos y a otros glóbulos blancos fagocíticos. Estas células ingieren los restos de las células lisadas, incluidos los virus que contenían. Las células de memoria rápidamente se activan por una segunda exposición a la infección o a un antígeno extraño.
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