Comunicación celular y señalización 17 06

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Comunicación celular y 
señalización
SEMINARIO 11 BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR AÑO 2020 
ADAPTACIÓN VIRTUAL
Objetivos
1. Comprender las interacciones : célula-matriz y célula-célula (cercanas y a 
distancia: autócrino; yuxtacrino, parácrino, endocrino)
2. Comprender la integración de vías de señalización en redes de señalización 
3. Análizar las vías de señalización: 
• a) según criterio topológico
• b) según criterio funcional
4. Conocer vías de señalización claves: 
• Vías de señalización con receptor acoplado a proteína G: cAMP-PKA-CREB 
/// PLC-IP3 y DAG 
• Vías de señalización con receptor tirosina kinasa (RTK): Ras-MAPkinasas
(Erk) /// PI-3 kinasa-Akt
• Vías de señalización de hormonas esteroideas (Dominios elementos de rta a 
hormonas (HRE) en genes diana)
• Vías de señalización bidireccionales EphA/B-EphrinA/B
Comunicación celular
Cel
A
Cel
B Cel
Cel
Ambiente
1
2
3
4
5
Molécula señal
Interacción con receptor
Activación de señalización intracelular que
involucra proteínas de señalización
Activación de proteínas efectoras
Rta celular: metabolismo/expresión génica/ 
forma y movimiento
Modos de señalización 
Yuxtacrina
Cél-cél Cél-matriz
Autocrina
Paracrina
Endocrina
Sináptica
Tipos de receptor- naturaleza de la señal
Señal 
hidrofílica
Señal 
hidrofóbicaReceptor de 
membrana
Receptor 
intracelular
Vías que internalizan 
información extracelular 
a partir de Señales sin 
contacto directo 
(autócrino, parácrino; 
endócrino) 
Receptores intracelulares
NuclearCitosólico
Flavonoids as Dietary Regulators of Nuclear Receptor Activity. Avior et al. (2013). Food Funct.
Receptor 
citosólico
Regulación 
de la 
expresión 
genica
Receptor 
nuclear
Regulación 
de la 
expresión 
genica
Tipos de receptores: receptores intracelulares
Molécula liposoluble 
(hidrofóbica)
1. Molécula señal difunde 
por la membrana 
plasmática
2.Molécula señal 
interactúa con su receptor 
citoplasmático
3.Complejo molécula 
señal-receptor trasloca a 
núcleo y desencadena 
transcripción génica 
(acción como F. de 
Transcripción).
Para pensar….
1-¿De qué modo el receptor citosólico puede transportarse al núcleo? 
2-¿Cómo se explica que se transporta sólo cuando hubo unión a 
ligando? (recordar ejemplo de Receptor de glucocorticoides, Taller 4).
3- ¿Considera que ejerce su acción actuando como factor de 
transcripción basal o específico?
Tipos de receptores: receptores de membrana o superficie
Receptores asociados a canales iónicos
Receptores asociados a Proteína G
Receptores asociados a actividad enzimática
1- Recepción 2- Transducción 3- Respuesta
Receptores de membrana o superficie: transducción de señales 
Canal que se abre 
azarosamente
Canal que se abre por 
estímulo químico
Canal que se abre por 
estímulo mecánico
Canal que se abre por 
cambio de voltaje
1-Receptores de membrana: Canales iónicos
Receptores acoplados a proteína G
•En estado inactivo: subunidad α se une a GDP, formando complejo con subunidades 
β, γ.
•Unión de ligando estimula liberación de GDP e intercambio por GTP llevando a la 
activación de la proteína G. 
•Se disocian las subunidades : α y el complejo β, γ , llevando a la respuesta celular.
•Hidrólisis de GTP a GDP lleva a que la subunidad α se re-asocie con el complejo β, γ
Se caracterizan por tener 7 pasos de membrana
Receptores acoplados a proteína G
La señalización 
depende del tipo de 
proteína G involucrada
Tipos de receptores acoplados a proteína G. 
Activa la adenilato
ciclasa.
Aumenta producción 
de AMPc
Inhibe la adenilato
ciclasa.
Disminuye producción de 
AMPc
Activa Fosfolipasa C
Aumenta diacilglicerol
Aumento IP3
Aumenta actividad PKC
Aumenta concentración 
Ca2+ citoplasmático
Receptores acoplados a proteína G: Gs
1 – unión de molécula señal-receptor
2-activación de proteína Gs
3-Activación de adenilato ciclasa síntesis
de AMPc (2do mensajero)
4-AMPc activa la proteínkinasa A (PKA)
5-PKA fosforila distintas proteínas diana
cambio de actividad
6a- Proteínas fosforiladas actúan en citosol
llevando a cambios en funciones celulares ó 
6b- La subunidad catalíca de PKA activada (c) 
transloca a nucleo, donde fosforila y activa al 
factro de transcripción CREB permitiendo la 
inducción de cambios en la expresión génica. 
Receptores acoplados a proteína G: Gs vs. Gi
Las funciones biológicas están integradas.
Rtas dependen de:
A- señal involucrada
B-Receptor/vía de señalización 
Receptores acoplados a proteína G: Gq
1- activación de Proteína Gq por unión de ligando 
al receptor
2-Activación de fosfolipasa C (PLC). 
3-clivaje de l fosfolipifo “PI (4,5)P2 “ (o PIP2) por 
acción de PLC lleva a IP3 (2do mensajero) y DAG
4-IP3 induce la apertura de canales de Ca2+ en 
Reticulo endoplasmático aumento de Ca2+ 
(2do mensajero) en citosol.
5-Ca2+ elevado en citosol recluta PKC a la 
membrana plasmática.
6-PKC, en membrana, es activada por DAG
7-PKC activada fosforila moléculas diana.
2do mensajero: amplificación de la señal
Resumen vías de señaización receptor acoplado a proteína G
2dos mensajeros
Inhibición de adenilato ciclasa
Disminución de AMPc
Activación de denilato ciclasa
Aumento de AMPc
Inducción de PLC
Aumento transiente de la 
concentración de IP3
Liberación de Ca2+ del retículo 
Tipo de 
proteína G
Transducción de señal
Atención!
Una única señal puede llevar a distintas rtas. Celulares dependiendo de la vía de 
señalización involucrada/tipo celular
Contracción muscular
Relajación 
muscular
Inhibición de liberación 
de transmisores
Contracción de músculo 
cardíaco.
Relajación músculo liso
glicogenólisis
Receptores asociados a actividad enzimática
Existen diversos tipos:
•Receptor guanilil ciclasa (receptor del factor natriurético auricular)
•Receptor serina-treonina- quinasa (receptor TGFb)
•Receptor con actividad tirosin-quinasa (Receptor de EGF, receptor de 
insulina )
•Receptor asociado a actividad tirosin-quinasa (Receptor de citoquinas, 
JACK/STAT)
•Receptor proteína-tirosina-fosfatasa (ej: receptor de CD45)
Medical Physiology, 3ra. Ed. Walter Boron Emile Boulpaep
Receptores asociados a actividad enzimática
Receptores asociados a actividad enzimática
•Receptor guanilil ciclasa (receptor del factor natriurético auricular)
•Receptor serina-treonina- quinasa (receptor TGFb)
•Receptor con actividad tirosin-quinasa (Receptor de EGF, receptor de 
insulina )
•Receptor asociado a actividad tirosin-quinasa (Receptor de citoquinas, 
JACK/STAT)
•Receptor proteína-tirosina-fosfatasa (ej: receptor de CD45)
1- Sin ligando, los receptores RTK se encuentran usualmente como monómeros
2-unión de ligando al receptor
3-dimerización del receptor y autofosforilación cruzada en las subunidades en 
los residuos tirosina
3-fosforilación de residuos adicionales de tirosina en dominio citosólico del 
receptor
4-unión de proteínas que transducen la señal (ej: proteínas con dominio SH2)
Receptores asociados a actividad enzimática: receptor tirosina-quinasa 
(RTK)
señal RTK
GRB2 o 
Shc
Ras MAPK
PI3K PKB
Activación/Represión 
transcripcional
Modificacion de proteinas
cels.
Activación/Represión 
transcripcional
PL-C Aumento Ca2+
Activación/Represión 
transcripcional
Modificacion de proteinas
cels.
Receptores asociados a actividad enzimática: RTK vías de transducción 
de señales
Vía de señalización Rta. Celular
Receptores asociados a actividad enzimática: RTK, actividad PI3K/PKB
1-Activación del RTK
2- PI3-quinasa fosforila inositol: PIP2 PIP3
3-se recluta Akt a la membrana. Y se activa por 
fosforilación vía la acción de quinasas.
4-Akt (proteín-quinasa B) fosforila proteínas diana.
5- Rta: regulación de supervivencia celular (vía Bad), 
modulación de factores de transcripción, 
modulación de proteína quinasas como por ej. GsK3
Receptores asociados a actividad enzimática: RTK, actividad Ras/MAPK
• MAPK (MAP quinasa): quinasa del tipo serina-treonina.
• Vía típica de factores de crecimiento, como por ej. EGF1-activación del receptor RTK
2-reclutamiento de SH2 con dominio de GEF 
(intercambiador de guaninas)
3-Activación de Ras (Ras-GDPRas-GTP) 
4-Activación de cascada de fosforilación secuencial de 
MAPK (Activación de Raf, MEK, ERK)
5-Respuesta celular
MAYOR CAPTACIÓN DE GLUCOSA POR LA CÉLULA 
MUSCULAR (músculo esquelético)
INSULINA
1-Activación del receptor
2-Autofosforilación
3-Cascada de fosforilación de 
enzimas
Post ingesta
Glucosa en circulación
4-Síntesis de transportadores de 
glucosa
Rta: aumento de captación de 
glc. 
PÁNCREAS
Receptores asociados a actividad enzimática: Ejemplo Receptor de insulina (RTK)
Receptores asociados a actividad enzimática: Ejemplo Receptor de insulina (RTK) 
Atención: el receptor puede activar ambas vías (PI3K/Akt y Ras/MAPK)
Vía Ras/MAPK Vía PI3K/Akt
Vemos que un mismo 
receptor puede llevar a 
distintas señalizaciones 
y rtas.
Aumento del 
transporte de 
glucosa
Síntesis de 
glucógeno
Síntesis 
proteica
Regulación de expresión 
génica
Vías que internalizan información extracelular a partir de 
señales por contacto (yuxtácrina)
Yutácrina Célula-matriz : ejemplo señalización
Factores de crecimiento; integrinas; RHO GTPasas; modificaciones de 
citoesqueleto
Atención! Las vías de señalización son complejas. Existen redes. 
Integración de señales externas.
Una señal puede llevar a la activación de otra vía que desencadena 
finalmente una rta. Celular más compleja
Yutácrina Célula-matriz 
Integrinas; RHO GTPasas; citoesqueleto
Unión de integrinas a matriz 
extracelular induce unión a 
citoesquelo por proteínas 
citoplasmásticas (inside-out
signaling).
Las integrinas activadas 
transmiten señales que afectan 
polaridad, forma y motilidad 
celular por la vía de las GTPasas
de la flia. Rho. (outside-in 
signaling)
Remodelación de los filamentos de actina: proteínas de la familia Rho
Familia Rho (miembros de superflia Ras)
Yuxtácrina Célula-célula 
Ejemplo Vía (eph-ephrinas)
Dominio 
Tirosina 
Kinasa
Vías Ephrina/Eph: son un caso especial porque tienen distintos 
modos de señalización (cómo es el flujo de información)
Vías Ephrina/Eph: internalización de la señal
(ejemplo de remodelado del citoesqueleto y su repercusión en un comportamiento de 
desarrollo como sinaptogénesis) 
La unión de un monómero Eph-
ephrina incrementa la fosforilación 
Ephrin y el la conformación de un 
tetrámero
Resumen
• Señalización mediada por señales (hidrofóbicas, hidrofílicas, por contacto (fijas a cél o 
matriz, no –soluble): 
Interacción entre céls emisoras/receptoras
Señal 
externa
Señal 
interna
Fosforilación
Síntesis de segundos 
mensajeros
Etc. 
Cél
emisora
Cél
receptora
Autocrina
Yuxtacrina
Paracrina
Endocrina
Nneurotransmisión
Vías de 
señalización
Resumen
Tipo 
de 
señal
hidrofóbica
hidrofílica
De contacto
( no 
soluble)
Receptor citosólico
o nuclear
Receptor de 
membrana
Receptor de 
membrana
(interacción 
YUXTÁCRIN: Cel-
CEL o CEL_MATRIZ
•Canales iónicos
•Receptor acoplado a prot. G
•Receptores asociados a 
actividad enzimática (ej. RTK)
Distintas 
rtas
Rta usual: cambio en 
expresión génica
¿cómo finaliza/se detiene la señal?
1-Internalización de receptor
2-Ausencia de ligando
3-Presencia de antagonistas
( ligando que bloquea al receptor, ej. 
Fármacos/drogas)
4-Feedback negativo (revisar taller 5, 
receptor LDL-R vs Scavenger (SRB))
agonista
activación
Agonista
+ 
antagonista
antagonista
No activaciónBaja activación
LDL
colesterol
Síntesis 
colesterol
- -
4-
3-
 Un criterio funcional 
1) Regulan permeabilidad de membrana; 
2) regulan citoesqueleto
3) Regulan vía metabólica
4) Regulan expresión génica
 Un criterio topológico 
1) amplificación global
2) amplificación localizada (caso balsa lipídica- lipid raft)
También podemos focalizar el 
análisis de estas vías según:
Lipid rafts
 Microdominios de membrana 
plasmática con menor fluidez
 Mayor concentración de: 
esfingomielina-glucolípidos-
colesterol  < fluidez.
 Se identifican por no 
disolverse con detergentes 
no iónicos.
 Según las proteínas que porten, 
tendrán diversas funciones
Lipid rafts – componentes proteicos
Proteínas:
a. Transmembrana o 
ancladas por GPI
b. asociadas a vía de 
señalización
c. de asociación con 
citoesqueleto
d. de CUBIERTA en cara 
citoplasmática (ej. 
Caveolina, Flotilina)
Lipid rafts – regulación de la señalización
A- Receptor incluido en 
microdominio. Señal inicia 
en ese sitio. 
B- Receptor reside fuera del 
microdominio. Trasloca
hacia microdominio luego 
de unión a ligando
C-Receptor en Raft. Unión 
de ligando emite señal 
compartamentalizada , es 
regulada negativamente 
cuando el complejo receptor 
migra fuera del raft
D- Receptor fuera del lipid
raft. Unión de ligando lleva a 
que la seña se comunique al 
interior del raft y comienza 
vía de señalización 
Modificado de Zajchowski, 2002)
Lipid rafts – señalización
Componentes Consecuencias
1. Interacción más 
precisa entre los 
componentes de una 
vía de señalización
2. Mayor velocidad 
de interacción
3. Mecanismos de 
regulación
IMPORTANTE
. 
Las vías de 
señalización 
usualmente se 
interconectan 
formando redes.
En los puntos de 
interconexión o 
nodos la 
información es 
integrada
Revisar ejemplos 
anteriores de cómo las 
vías se van 
interconectando (vía 
integrinas/ vía receptor 
insulina 
REDES: Vías de señalización intracelular.
Observar 
complejidad e 
interconexión!