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BIOLOGÍA CELULAR350 de SCF, que causa su ubiquitinación y destrucción. El ex- ceso de Mcm abandona el núcleo. El complejo ORC per- manece asociado al origen de replicación durante todo el ciclo, hasta que en G1 se le vuelvan a asociar Cdc6 y Mcm. Acción de las ciclinas M Desde el final de G1 hay abundantes complejos ciclinas M/Cdk que están activados por el complejo CAK. Sin embargo, esta activación está inhibida porque la quina- sa Wee1 mantiene fosforiladas la Thr14 y Tyr15 de la Cdk (Fig. 8.6). Sólo al final de G2, cuando va a empezar la mitosis, la fosfatasa Cdc25 desfosforila ambos ami- noácidos y el complejo ciclinas M-Cdk se encuentra realmente activado. Durante la mitosis, los complejos ciclinas M-Cdk fos- forilan diversas proteínas entre las que se encuentran: algunas proteínas reguladoras de la organización de los microtúbulos para formar el huso mitótico; las láminas nucleares (al final de la profase, para la disolución de la envoltura nuclear); la proteína condensina, que causa la condensación de los cromosomas; el complejo APC (ya explicado como una ligasa de ubiquitina, implicado en la separación de las cromátidas hermanas); y la proteí- na GM130 de la matriz del complejo de Golgi y del retícu- lo endoplasmático, procediendo a su fragmentación. Las ciclinas M también intervienen en la salida de la mi- tosis, al ser ubiquitinadas por el complejo Cdc20-APC (Fig. 8.3.B). En G1 todavía hay ciclinas M, pero su actividad debe ser anulada para evitar que la célula entre prematura- mente en mitosis. Esta anulación tiene lugar mediante dos mecanismos que, durante la mitosis, estaban inac- tivados (Fig. 8.7): 1) la abundante producción de una Cki llamada Sic1, que tapa el centro activo de las ciclinas M; y 2) la ubiquitinación por el complejo APC, aunque éste no es ahora activado por el Cdc20, que apenas se pro- duce, sino por la proteína Hct1, que también se produce en abundancia. La activación de los complejos G1-Cdk al final de G1, revierten esos dos mecanismos, pues el complejo G1- Cdk no sólo es resistente a los complejos Hct1-APC y Sic1, sino que también hace que se transcriban ciclinas G1/S y ciclinas S. Los complejos G1/S-Cdk formados fos- forilan e inactivan Hct1 y Sic1. Los complejos S-Cdk só- lo inactivan Hct1 y son sensibles a Sic1; sin embargo, esto no les afecta, porque Sic1 es eliminada por los complejos G1/S-Cdk (Fig. 8.7). Ahora, ya durante la fase S, irá aumentando la pro- ducción de ciclinas M, que se mantendrán inactivas por la quinasa Wee1 hasta al final de G2. REGULACIÓN NEGATIVA POR GENES SUPRESORES DE TUMORES. PROTEÍNAS DE VERIFICACIÓN Los genes supresores tumorales o, en general, genes de verificación, regulan negativamente el ciclo celular Origen de replicación OCR (complejo de reconocimiento del origen de replicación) Cdc6 Mcm Complejo prerreplicativo Cdk2 Ciclina A CICLINAS S SCF activado Ubiquitina P P S G1 G2 M Origen de replicación OCR (complejo de reconocimiento del origen de replicación) Cdc6 Mcm Ciclina A CICLINAS S SCF activado Ubiquitina P P S G1 G2 M Figura 8.5. En G1 el complejo prerreplicativo consta de los complejos proteicos OCR, Cdc6 y Mcm. El anillo for- mado por el complejo Mcm recorre el DNA durante la re- plicación actuando como DNA helicasa. Las ciclinas S fos- forilan e inactivan el Cdc6 evitando una segunda replicación. El Cdc6 inactivado es eliminado por SCF, mientras que el exceso de Mcm sale del núcleo. OCR permanece en el ori- gen de replicación hasta que en G1 se le vuelvan a asociar Cdc6 y Mcm. 08 PANIAGUA BIOLOGIA 3 08 29/11/06 13:50 Página 350
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