Biologia-celula-366

Vista previa del material en texto

BIOLOGÍA CELULAR352
asegurando la dependencia entre dos procesos secuen-
ciales del ciclo, es decir, que no continúe el ciclo más
allá de un punto si en este punto se ha producido una
alteración del proceso normal. Las regiones concretas
donde se realizan estas comprobaciones se denominan
puntos de verificación. La mayoría de las células tienen
al menos dos puntos de verificación: G1 tardío (previene
la entrada en S) y G2 tardío (previene la entrada en mi-
tosis).
La función principal de los productos de estos genes
es asegurar la fidelidad del genoma durante su replica-
ción y segregación, formando rutas de verificación. Al-
gunos de los componentes de estas rutas, además de
detectar fallos, como, por ejemplo, roturas en el DNA,
también pueden poner en marcha el proceso de repara-
ción. Estas rutas presentan dos características: transito-
riedad (desaparecen una vez resuelto el problema que
las originó), y adaptación o caducidad (se agotan si el
problema no se resuelve al cabo de un tiempo). Entre
los genes de verificación se encuentran los que codifi-
can los siguientes productos:
1. Proteínas que previenen mutaciones de genes re-
guladores del ciclo.
2. Proteínas que inactivan las Cdk por fosforilación/
desfosforilación, como la quinasa Wee1 que fos-
forila los aminoácidos Thr14 y Tyr15 de las Cdk1,
causando su inactivación. Como se ha dicho, la en-
trada en mitosis se produce porque la fosfatasa
Cdc25 desfosforila dichos aminoácidos, frenando
esa inactivación. Pero hay otras quinasas que inac-
tivan la fosfatasa Cdc25, con lo que la Cdk1 vuelve
a estar inactivada, frenándose la entrada en mito-
sis hasta que todo esté en orden (véase Fig. 8.2).
3. Proteínas inhibidoras del ciclo como las proteí-
nas p53, p21 y p16 (denominadas así por su peso
molecular), que actúan en el punto de verifica-
ción de G1. En los mamíferos el daño al DNA acti-
va la proteína reguladora génica p53, la cual esti-
mula la transcripción de varios genes. Uno de
estos genes codifica la proteína Cki p21, que se
une al centro catalítico de las Cdk de los complejos
ciclinas G1/S-Cdk y S-Cdk, evitando su activación e
impidiendo la entrada en S. En condiciones norma-
les, la proteína la p53 está en concentración muy
baja, porque está unida a la proteína Mdm2, que
actúa como una ligasa de ubiquitina que elimina
p53. El daño al DNA fosforila la p53, de modo que
esta proteína no puede unirse a Mdm2; por ello,
la concentración de p53 aumenta y eso estimula
la transcripción de p21 y la inhibición de la entra-
da en S (Fig. 8.8). En los fibroblastos humanos y
en muchas otras células somáticas que no tienen
telomerasas, los telómeros se acortan en cada
división, y este daño activa la p53, que detiene el
ciclo celular. En los ratones con células mutadas
que no fabrican telomerasa, los telómeros se ha-
cen más cortos en cada división celular, hasta
que en la 5.a ó 6.a generación apenas se detectan.
A partir de entonces, el ratón muestra varias
anomalías, entre ellas una mayor predisposición
al cáncer. Ello sugiere que el acortamiento de los
Cdk2
Ciclina A
CICLINAS S
Thr14
Tyr15
Complejo activado
Thr161 - P
p21
Complejo inhibido
Cdk2
Ciclina E
CICLINAS G /S1
Thr14
Tyr15
Thr161 - P
Complejo inhibido
Complejo activado
p53 activado
Transcripción 
del gen p21
P
p53 inactivo
Degradación de p53
Traducción de p21
Mdm2
Fosforilasa de p53
Daño al DNA
Figura 8.8. En condiciones normales, la proteína p53 es
degrada por la ligasa de ubiquitina Mdm2. Si se produce
daño al DNA, p53 es fosforilada, de modo que no puede
unirse a Mdm2; por ello la concentración de p53 aumenta
y estimula la transcripción de la proteína Cki p21, que in-
hibe los complejos ciclinas G1/S-Cdk y S-Cdk y, por tanto,
la entrada en S.
telómeros podría estar relacionado con la forma-
ción de tumores. Si estos ratones sin telomerasa
tienen también alterada una de ambas copias del
gen p53, tienen mayor propensión al cáncer. La
proteína p53 también induce la salida a la forma
de muerte celular por apoptosis, de la que se tra-
tará más adelante (véase página 382) mediante
la represión del gen bcl-2, o la activación de los
genes bad, bax y bak (véase Fig. 8.12) y del re-
ceptor del ligando Fas (un receptor que al unirse
al ligando Fas de la superficie celular causa
apoptosis) (véase Fig. 8.38.A). La proteína p16,
producida en situaciones de estrés, inhibe la for-
mación de los complejos ciclinas G1-Cdk.
4. La proteína del retinoblastoma (Rb) es una fosfo-
proteína nuclear denominada así porque su altera-
ción genética interviene en el desarrollo del tumor
canceroso de retina de ese nombre. La forma no
08 PANIAGUA BIOLOGIA 3 08 29/11/06 13:50 Página 352