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dora que ocasiona la generación de pequeñas cadenas de ARN, que son completadas por la actividad polimerasa para generar el ADN iniciador (ADNi). Estas cadenas son elon- gadas por las ADN polimerasas δ y ε, tanto en la hebra con- tinua, como en la discontinua. El ARN de los fragmentos de Okazaki es eliminado por la RNAsa H1 y FEN1, y los huecos rellenos por la ADN polimerasa δ. Finalmente, una ADN ligasa que consume ATP se encarga de unir los fragmentos de ADN sintetizados. La síntesis del ADN de los eucariotas tiene lugar duran- te una fase concreta del ciclo celular (la fase S), en la que se replican los diferentes cromosomas nucleares y se produce una alta síntesis de histonas, proteínas necesarias para rege- nerar la estructura cromatínica característica. Durante la replicación, las histonas viejas permanecen unidas al dúplex, mientras que las de nueva síntesis se asocian a ambas cade- nas de nueva síntesis, con la colaboración de los factores de ensamblado de la cromatina (CAF). Las histonas H3 y H4 recién sintetizadas son acetiladas en su extremo terminal y se desacetilan enzimáticamente, una vez que se han incorpora- do a la cromatina. Mientras que todas las horquillas de replicación interio- res contactan con sus vecinas a medida que avanzan, sirvien- do en la confluencia los extremos 3’ de las hebras guía de cada horquilla como cebadores para el relleno de los huecos dejados por la eliminación de los cebadores en el extremo de las hebras retrasadas, en las horquillas de replicación de los dos extremos del ADN la síntesis de las cadenas nuevas de la hebra retrasada no puede terminarse, ya que tras eliminar los cebadores ninguna de las ADN polimerasas conocidas es capaz de rellenar ese hueco por ausencia de cebador. Esto trae como consecuencia que en muchos tipos de células, los extremos 5’ de las cadenas nuevas se van acortando en cada replicación, produciéndose lo que se denomina acortamien- to de los telómeros. Los telómeros de los cromosomas de los eucariotas están formados por repeticiones consecutivas de una secuencia hexanucleotídica característica rica en G (en el ser humano, TTAGGG). Esta redundancia permite, probablemente, que las moléculas de ADN en ciertos tipos de células se vayan acortando sin que se alteren secuencias codificadoras duran- te un número determinado de replicaciones o divisiones celu- lares. Este hecho podría estar relacionado con la longevidad de las células. Sin embargo, en algunos tipos de células (células germinales y células cancerosas) se expresa una enzima, denominada telomerasa, que evita el acortamiento de los telómeros, lo que posiblemente hace que dichas célu- las puedan dividirse indefinidamente. Esta enzima, de naturaleza ribonucleoproteica, consta de una molécula de ARN de aproximadamente 160 nucleótidos de longitud (denominada TER o ARN de la telomerasa), que sirve de molde para la síntesis del hexanucleótido reiterativo, utilizando el extremo 3’ telomérico monocatenario como cebador, y una parte proteica con actividad transcriptasa inversa (TERT o transcriptasa inversa de la telomerasa). La enzima es capaz de elongar el extremo 3’ en decenas de nucleótidos antes de disociarse del extremo. Aunque no se conoce con exactitud, parece ser que la ADN polimerasa α y 336 | La información genét ica Tabla 19-3. Inhibidores de la síntesis de los ácidos nucleicos Mecanismo Inhibidor Proceso afectado Interacción con ADN No covalente: acridinas, actinomicina D, etcétera Replicación y transcripción Covalente: nitrosoureas, mitomicina C, etcétera en los procariotas y eucariotas. Síntesis de nucleótidos Análogos de bases o nucleósidos Replicación y transcripción Antimetabolitos del folato en los procariotas y eucariotas. Síntesis de polinucleótidos Análogos de nucleótidos: didesoxiNTP Replicación en los procariotas y eucariotas. Análogos de nucleósidos: nucleósidos acíclicos, azidonucleósidos, etcétera Enzimas: ADN polimerasas α y δ Afidicolina Replicación en los eucariotas. ADN polimerasas Análogos dNTP y pirofosfato Replicación en los procariotas y eucariotas. ADN topoisomerasa I Camptotecina Replicación en los eucariotas. ADN girasa Coumermicina, ácido nalidíxico Replicación en los procariotas. ADN ligasa Análogos del ATP Replicación los eucariotas. 19 Capitulo 19 8/4/05 11:26 Página 336
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