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la zona variable de la cadena pesada de una inmunoglobuli-
na concreta está codificada por un fragmento de ADN, que
procede de la recombinación de fragmentos que se hallan
muy separados en el genoma, y de los que existe gran núme-
ro de variantes repetidas en tándem (Fig. 19-15b). La recom-
binación aleatoria pero ordenada, de un segmento V con uno
D y uno J, en ese orden, se debe a la existencia de unas
secuencias específicas de recombinación que flanquean el
extremo 3’ terminal del V o 5’ terminal del J y otras que flan-
quean ambos extremos de los segmentos D.
Actualmente, se pueden inactivar genes específicos en
animales de experimentación mediante la técnica de susti-
tución dirigida de genes. En este proceso se reemplaza un
gen concreto por una copia inactiva del mismo, modificada
en el laboratorio. La sustitución del gen sano por el gen
alterado en cultivos celulares se basa en el principio de
recombinación homóloga. Con estas células, se pueden
transformar embriones para obtener individuos que,
mediante cruzamientos, pueden generar animales (mutantes
knockout) con los dos alelos homólogos inactivos (abati-
miento génico o inhibición genética selectiva). Estos expe-
rimentos son muy útiles a la hora de asignar funciones
fenotípicas a genes de productos, tanto conocidos, como
desconocidos.
342 | La información genét ica
Recuadro 19-1.
CORTES EN LAS CADENAS
POLINUCLEOTÍDICAS Y SUS
MECANISMOS DE REPARACIÓN
Como se comentó anteriormente, nume-
rosos agentes endógenos y exógenos
producen lesiones que afectan a las bases
del ADN, que pueden ser reparadas por
diferentes mecanismos. El esqueleto de
las cadenas polinucleotídicas puede estar
también afectado por exposición a radia-
ciones ionizantes o por estrés oxidativo.
Mientras que las roturas o cortes en una
sola hebra pueden ser fácilmente sella-
das por la acción de la ADN ligasa
(mecanismo 1), las roturas en ambas
hebras y en posiciones muy próximas
pueden dar lugar a la formación de nue-
vos extremos en las moléculas de ADN,
diferentes a los telómeros, que suelen ser
muy reactivos y pueden dar lugar a alte-
raciones cromosómicas importantes, si
no son reparados. Además, cuando se
producen este tipo de roturas se generan
extremos monocatenarios que son recor-
tados (mecanismo 2). 
En los mamíferos existe un meca-
nismo de reparación de emergencia por
unión terminal no homóloga (proceso
3), que conlleva la unión de los extre-
mos y la generación de una molécula
con una pérdida de nucleótidos entre
los cortes. La posibilidad de que estas
pérdidas afecten a genes importantes
humanos se ve reducida, dado el bajo
porcentaje de ADN codificante (< 2%)
dentro del genoma (véase el Cap. 24).
En los eucariotas, también existe otro
mecanismo más preciso de reparación
de este tipo de lesiones, a través de la
recombinación homóloga con el otro
cromosoma. Este tipo de reparación
funciona mejor en células que han
duplicado su ADN y todavía no se han
dividido, dada la proximidad de las cro-
mátidas hermanas. La puesta en mar-
cha de estos mecanismos de reparación
parece depender de mecanismos de
señalización en los que participa una
proteína quinasa (la proteína ATM).
Las personas con alteraciones en los
genes ATM sufren la enfermedad deno-
minada ataxia telangiectasia, mostran-
do una gran sensibilidad a las radiacio-
nes ionizantes y una alta predisposición
a padecer cáncer. En el tratamiento
anticanceroso de estos pacientes hay
que excluir, evidentemente, la radiote-
rapia.
ADN ligasa
Rotura en una hebra
ADN
Rotura en ambas hebras
Degradación extremos
monocatenarios
Unión terminal
no homóloga
Eliminaciones
Recombinación homóloga
ADN
3 4
2
1
Figura 19-14. Mecanismos de reparación del ADN.
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