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Aunque los procesos de activación de la transcripción parecen ser frecuentes para muchos genes, se conoce otro tipo de secuencias reguladoras que interaccionan con proteínas específicas, pero que disminuyen la transcripción. Este tipo de secuencias se denominan silenciadoras o supresoras e interaccionan con proteínas represoras. En algunos casos, la interacción de estas proteínas con el aparato basal de trans- cripción se hace mediante la acción de proteínas interpuestas denominadas coactivadoras o correpresoras. En definitiva, en cierta manera, el grado de expresión del gen va a ser el resultado de un control combinatorio entre diferentes secuen- cias y factores de transcripción inducibles. En la Figura 20-5 se representa un esquema hipotético que intenta explicar cómo dos secuencias que están separadas por miles de pares de bases pueden encontrarse espacialmente muy próximas, mediante el plegado de la doble hélice y la interacción entre proteínas que se unen al promotor y al acrecentador. Las ARN polimerasas nucleares son enzimas complejas formadas por diferentes tipos de subunidades. La unión de la ARN polimerasa II con el ADN es débil, necesitando la pre- sencia de factores basales de transcripción que, primero se unan al ADN y después, interaccionen con la ARN polimerasa y otros factores proteicos, que dan lugar a la formación de com- plejos de reclutamiento de la maquinaria de transcripción sobre el ADN y la activación de la ARN polimerasa. En este sentido, se sabe que la activación de la polimerasa requiere de la fosfo- rilación del dominio carboxilo terminal de su subunidad mayor (CTD) por medio de la actividad quinasa del FTIIH. Aunque el reclutamiento del complejo de iniciación en la zona promotora es crítico para el comienzo de la transcrip- ción, la velocidad de síntesis del ARN también está condi- cionada por la velocidad de elongación o de avance de la ARN polimerasa sobre la unidad de transcripción. En el pro- ceso de elongación, participa una serie de factores de elon- gación generales (factor b de elongación de la transcripción o TEFb, factor ELL, CSB o elonguinas A, B y C) cuyo meca- nismo de acción no se conoce con detalle. Tampoco se cono- cen los mecanismos que controlan la terminación de la trans- cripción llevada a cabo por la ARN polimerasa II. Se estima que, tanto la presencia de proteínas terminadoras, como la desestabilización del híbrido ARN/ADN participan en la ter- minación de la síntesis del ARN. En cualquier caso es nece- sario que se produzca la desfosforilación de la ARN polime- rasa II antes de que pueda participar de nuevo en el proceso de iniciación. La ARN polimerasa mitocondrial está formada por una sola cadena polipeptídica que transcribe ambas hebras del ADNmt dando lugar a tres transcritos primarios L1, L2, y H que llevan la información de los genes mitocondriales. En este proceso participan también un factor de transcripción mitocondrial (FTAmt) y un factor de terminación (FTERm). 20.4. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN Al igual que ocurre con la replicación, la complejidad bio- química de la transcripción hace que, al ser muchas las eta- pas y agentes participantes, exista una gran variedad de com- puestos que la pueden inhibir. El antibiótico actinomicina D, así como otros agentes que se unen al ADN, inhiben la transcripción de manera ines- pecífica, siendo, por tanto, sustancias muy tóxicas para las células. La actinomicina D se intercala en el dúplex de ADN preferentemente entre pares G-C consecutivos. Otros com- puestos intercalantes como las acridinas, la adriamicina y la daunomicina son utilizados como agentes antitumorales. Otros inhibidores de la transcripción son más específicos, pues inhiben las ARN polimerasas, enzimas clave en la sín- tesis del ARN. Las rifamicinas, así como su derivado semi- sintético, la rifampicina, bloquean la síntesis del ARN en las bacterias, porque inhiben la iniciación de la cadena del ARN. Otros compuestos, como la estreptolidigina, inhiben la elon- gación, a través de su unión a la subunidad β. Las ARN poli- merasas nucleares de mamíferos no son inhibidas por la rifampicina, por lo que ésta se ha utilizado en el tratamiento antibacteriano. Sin embargo, el hecho de que inhiba la ARN polimerasa mitocondrial implica que este fármaco debe uti- lizarse con precaución para no producir alteraciones mito- condriales. Los inhibidores de las ARN polimerasas nucleares son, lógicamente, sustancias muy tóxicas para las células euca- rióticas. Así, por ejemplo, una de las toxinas del hongo vene- noso Amanita phalloides, la α -amanitina, es un potente inhi- bidor de la ARN polimerasa II que produce el bloqueo de la formación de los precursores de los ARNm. La heparina es un inhibidor de la transcripción ya que, por su naturaleza polianiónica, al igual que el ADN, se une fuertemente a las ARN polimerasas. Los inhibidores de las topoisomerasas que introducen y eliminan superenrollamientos en el ADN, pro- ducen también de manera indirecta la inhibición de la trans- cripción. 20.5 PROCESOS POSTRANSCRIPCIONALES El producto directo de la transcripción o transcrito primario sufre en muchos casos una serie de modificaciones estructu- rales necesarias para que la molécula del ARN sea funcional. Estas modificaciones se producen mediante una serie de pro- cesos, denominados postranscripcionales, que afectan en mayor o menor grado a los diferentes tipos de ARN, sobre todo en las células eucarióticas (Fig. 20-6). El procesamiento postranscripcional comprende tres tipos fundamentales de reacciones: recorte de la cadena poli- 354 | La información genét ica 20 Capitulo 20 8/4/05 11:29 Página 354 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR SECCIÓN IV LA INFORMACIÓN GENÉTICA 20 SÍNTESIS DEL ARN: TRANSCRIPCIÓN 20.4. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN 20.5 PROCESOS POSTRANSCRIPCIONALES
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