Los genes, el medio ambiente y la alergia

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	J ¿QUÉ ES UN GEN?
De acuerdo con el Diccionario de la lengua española, 
un gen es una «secuencia de ADN que constituye la 
unidad funcional para la transmisión de los caracteres 
hereditarios». Se trata de un neologismo acuñado a 
principios del siglo XX por el botánico danés Wilhelm 
Ludwig Johannsen a partir del lexema -gen-o/-a, (-geν′ης 
en el griego científico): «que genera».
El ADN está compuesto por una sucesión de com-
puestos químicos nitrogenados, unidos a una pentosa 
(azúcar de cinco átomos de carbono, desoxirribosa en 
este caso) y a un grupo fosfato. Estas tres moléculas 
constituyen un nucleótido. El ADN está constituido 
Los genes, el medio ambiente y la alergia
Dra. María Asunción García Sánchez
Profesora contratada doctora de la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca
Dra. María Isidoro García
Jefe de Servicio de Análisis Clínicos-Bioquímica Clínica. Sección de Genética Molecular y 
Farmacogenética del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca 
Profesora asociada de Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de 
Salamanca
Dr. Ignacio J. Dávila González
Médico especialista en Alergología. Jefe de Servicio de Alergología del Complejo Asistencial 
Universitario de Salamanca
Catedrático de la Universidad de Salamanca
RESUMEN
	� Las enfermedades alérgicas presentan un claro componente hereditario que debe conju-
garse con una serie de factores ambientales para que tales enfermedades se manifiesten.
	� Los avances realizados en el campo de la genética de estas enfermedades han revelado 
la asociación de múltiples genes, cada uno de los cuales aporta un pequeño riesgo para 
desarrollar la enfermedad.
	� Sobre esta base de predisposición, en la cual pueden desempeñar un papel las interac-
ciones génicas, hay determinadas influencias ambientales, especialmente en momentos 
concretos, que pueden hacer que se desarrolle el fenotipo. A esto hay que añadirle facto-
res epigenéticos capaces de influir sobre la expresión génica.
	� Aunque se han producido importantes avances, queda todavía mucho camino por recorrer 
para que sea posible predecir no solo quiénes desarrollarán alergia, sino a quiénes habrá que 
exponer o no y a qué influencias ambientales, para evitar que se manifieste la enfermedad.
	� Los avances tecnológicos de las ciencias ómicas y de computación ayudarán a entender 
las causas y mecanismos de las enfermedades alérgicas y permitirán el avance hacia una 
medicina personalizada.
72 EL LIBRO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
por millones de nucleótidos alineados en dos cadenas 
enfrentadas, unidas entre sí y dispuestas formando una 
doble hélice.
Un número determinado de nucleótidos compone 
un gen, y el conjunto de los genes de un organismo 
recibe el nombre de genoma. No toda la secuencia de 
nucleótidos forma parte de genes. Se calcula que el 
ser humano posee 3x109 pares de bases y solo alre-
dedor de unos 80.000 genes. Se estima que el 95 % 
del ADN es no codificante, es decir, no da lugar a un 
producto concreto. Los genes son los responsables de 
las características propias de cada individuo y también 
de algunas enfermedades.
	J ¿CUÁL ES LA ESTRUCTURA DE LOS 
GENES Y QUÉ IMPORTANCIA TIENE EN SU 
FUNCIÓN?
Un gen es una secuencia de ADN que incorpora las 
instrucciones necesarias para la producción de otras 
moléculas como las proteínas. Al igual que una sinfonía, 
el ADN podría ser considerado la partitura que contiene 
la información para que se ejecute la melodía. El ADN 
está formado por los denominados nucleótidos, que se 
podrían comparar con las notas de la partitura. Dentro 
de los genes se pueden distinguir unas regiones que se 
expresan, denominadas exones; y unas regiones que no 
se expresan, denominadas intrones, que equivaldrían a 
los silencios de la partitura. Para sintetizar una proteína, 
el ADN se transcribe, es decir, da lugar a una molécula 
intermedia que se denomina ARN que, a su vez, tras una 
serie de modificaciones da lugar a la proteína; se dice 
que se traduce en la proteína correspondiente. Los exo-
nes, en general, constituyen las secuencias informati-
vas, pues indican cómo se sintetizará la proteína, tienen 
la información para codificar una región concreta de la 
proteína; por tanto, se mantienen en el ARN maduro. 
Por su parte, los intrones son secuencias de ADN no 
codificantes; es decir, no sintetizan ninguna parte de la 
proteína y, en consecuencia, no se expresan en el ARN 
maduro. No obstante, ello no significa que carezcan 
de importancia, como se pensó anteriormente, pues 
determinados cambios en las regiones intrónicas pue-
den influir en la proteína final. En la secuencia génica 
los intrones se alternan con los exones (figura 1). Los 
genes se localizan en los cromosomas.
	J ¿QUÉ ES UN CROMOSOMA?
El ADN está unido a unas proteínas denominadas 
histonas, y a otras proteínas denominadas no históni-
cas. Las histonas interaccionan de una forma deter-
minada con el ADN, constituyendo una unidad deno-
minada nucleosoma. Se puede considerar que cada 
nucleosoma es como una cuenta de rosario cuyo hilo 
son los filamentos de ADN. A partir de aquí se produ-
cen unos plegamientos a distintos niveles, originando 
enrollamientos complejos sobre un armazón proteico. 
El resultado final son pequeñas estructuras en forma de 
bastoncillos denominadas cromosomas y localizadas 
en el núcleo de la célula (figura 2).
El número de cromosomas de las células no sexuales 
de los individuos de una especie es siempre el mismo 
y se denomina número diploide o 2n. Cada individuo 
recibe un cromosoma de su padre y otro de su madre; 
estos cromosomas son idénticos dos a dos (con la 
excepción de los cromosomas sexuales), y se denomi-
nan homólogos. El ser humano posee 46 cromosomas 
o 23 parejas, siendo cada uno de los cromosomas de 
la pareja heredado de uno de los progenitores. Estas 
parejas de cromosomas contienen los mismos genes, 
localizados en las mismas ubicaciones (denominadas 
loci); es decir, los organismos diploides cuentan con 
dos copias de cada gen, cada una ubicada en uno de 
los cromosomas homólogos.
	J ¿CÓMO SE HEREDAN LOS CARACTERES Y 
LAS ENFERMEDADES?
Se denomina herencia a la transmisión de los carac-
teres de un ser vivo a sus descendientes. Esta transmi-
sión se realiza a través del material genético almace-
Se denomina herencia a la transmisión de los caracteres de 
un ser vivo a sus descendientes.
73LOS GENES, EL MEDIO AMBIENTE Y LA ALERGIA
nado en el núcleo celular y, en el caso de los organismos 
superiores con reproducción sexuada, el descendiente 
recibirá caracteres de ambos progenitores. Estos carac-
teres están contenidos en los genes. La herencia puede 
ser monogénica o poligénica.
	J ¿QUÉ ES LA HERENCIA MONOGÉNICA?
La herencia monogénica, denominada también 
mendeliana, está determinada por un único gen. Puede 
ser autosómica, si se localiza en cualquier cromosoma 
(denominado autosoma), excepto en los sexuales; o 
ligada al sexo, si el gen se localiza en los cromosomas 
sexuales, X e Y. Se denomina herencia autosómica domi-
nante cuando el rasgo o la enfermedad se expresa, aun-
que solo exista una copia del gen, mientras que en el caso 
de la herencia autosómica recesiva son necesarias dos 
copias, una de origen paterno y otra de origen materno, 
para que se exprese el rasgo o la enfermedad. Un ejemplo 
de herencia autosómica dominante es la enfermedad 
de Huntington, un trastorno progresivo del sistema ner-
vioso. Son ejemplos de herencia autosómica recesiva la 
fibrosis quística o la hemocromatosis hereditaria.
La herencia es un poco más complicada en el caso 
de los cromosomas sexuales; en este caso, los varones 
poseen dos cromosomas distintos, el X y el Y, mientras 
que las mujeres tienen dos cromosomas X. En el caso 
de la herencia dominante ligada al X, la expresión de 
la enfermedad o el rasgo se manifiestan tanto en las 
mujeres homocigotas (con dos copias del gen igua-
les) como en heterocigotas (con dos copias del gen 
distintas), perono se hereda de padre a hijo, lo que la 
diferencia de la herencia autosómica dominante. En el 
caso de la herencia recesiva ligada al X, raramente se 
expresa en mujeres (a menos que sean homocigotas), 
Exón Intrón IntrónExón Exón
Splicing
1: ADN, 2: PreARN mensajero, 3: ARN mensajero, 4: Ribosoma
Splicing
1
2
3
4
A T G A C G G A T C A G C C G C A A G C G G A A T T G G C G A C A T A A
T A C T G C C T A G T C G G C G T T C G C C T T A A C C G C T G T A T T
StopStart
Figura 1. Representación esquemática de la formación del 
ARN mensajero a través de intrones y exones de un gen
Figura 2. Representación esquemática de un cromosoma que muestra la secuencia genética con las señales de inicio (start) 
y parada (stop) de la traducción a proteína
74 EL LIBRO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
y normalmente afecta solo a los varones. El ejemplo 
más clásico es la hemofilia A.
Por último, la herencia ligada al cromosoma Y se 
produce cuando afecta al cromosoma Y, y únicamente 
se transmite de padre a hijo.
	J ¿QUÉ ES LA HERENCIA POLIGÉNICA?
La herencia poligénica es aquella que se debe al 
efecto de varios genes, de forma que la expresión de 
un rasgo o enfermedad de herencia poligénica depende 
de la contribución de distintos de ellos. La manifesta-
ción visible del genotipo en un determinado ambiente 
se denomina fenotipo. Lo habitual es que pocos indivi-
duos expresen el fenotipo pleno y puedan existir muchas 
manifestaciones fenotípicas intermedias, constituyendo 
una variación continua (a diferencia de la herencia 
monogénica, en la que la variación es discontinua o 
discreta). Este tipo de herencia se denomina también 
herencia compleja. En la herencia poligénica, el medio 
ambiente desempeña un papel importante, por lo que 
estas enfermedades se denominan multifactoriales. 
Ejemplos de herencia poligénica son la de los patrones 
de la huella digital, la altura, el color de los ojos y algunas 
enfermedades crónicas frecuentes como la hipertensión 
o la diabetes mellitus. En estos casos, la combinación de 
alteraciones genéticas predispone a una determinada 
susceptibilidad ante factores ambientales.
	J ¿SON HEREDITARIAS LAS ENFERMEDADES 
ALÉRGICAS?
Antes de considerar este aspecto, hay que hacer 
constar que, a efectos de la herencia, las enfermedades 
que se consideran alérgicas son la dermatitis atópica y 
la alergia respiratoria, bien como rinitis (con o sin con-
juntivitis), bien como asma, o ambas. Ello es importante, 
porque otras entidades, como la alergia a los fármacos 
o la urticaria, se comportan de modo distinto.
La observación de que las enfermedades alérgicas 
presentan una agrupación familiar fue comunicada por 
primera vez por Cooke y Vander Veer en 1916, cuando 
compararon 504 individuos con enfermedad alérgica 
frente a 76 controles no alérgicos, y observaron que 
prácticamente la mitad de los pacientes alérgicos 
presentaba antecedentes familiares de alergia frente 
al 14 % de los controles. Los estudios realizados en 
gemelos, monocigóticos y dicigóticos, han reafirmado 
el componente genético, puesto que la concordancia 
en los gemelos monocigóticos (que presentan idéntica 
carga genética) es superior a la de los gemelos dicigóti-
cos. Ello implica que existe un componente hereditario, 
pero que además hay otros factores asociados que par-
ticipan en el desarrollo de las enfermedades alérgicas.
El patrón de herencia de las enfermedades alérgicas 
es el de las enfermedades genéticas complejas, en las 
cuales los factores genéticos y ambientales influyen no 
solamente en el desarrollo de la sensibilidad mediada 
por IgE, sino también en el desarrollo ulterior de sínto-
mas clínicos a diferentes niveles, como la piel, la nariz 
o el pulmón.
	J ¿CÓMO SE ESTUDIAN LOS ASPECTOS 
GENÉTICOS DE LAS ENFERMEDADES?
Las enfermedades con un componente hereditario 
—entre las que se incluye, como se ha referido, la aler-
gia— pueden evaluarse mediante la realización de diver-
sos tipos de estudios. Estos estudios, han hallado más 
de un centenar de genes asociados al asma (muchos 
de ellos no replicados), cada uno de ellos con una con-
tribución muy pequeña al riesgo de desarrollar asma. 
Se piensa que la contribución genética al desarrollo de 
asma supone un 50 % del riesgo, siendo más notoria 
en el asma del inicio en la infancia. Al tiempo, están 
cobrando cada vez más importancia las variantes no 
codificantes que regulan la expresión génica, que, reto-
mando el símil de la partitura, serían los silencios. En 
la tabla 1 se describen genes que se han replicado en 
diferentes poblaciones. 
	J ¿CUÁLES SON LOS ÚLTIMOS AVANCES 
TECNOLÓGICOS PARA EL ESTUDIO 
GENÉTICO DE LAS ENFERMEDADES 
ALÉRGICAS?
Los recientes avances tecnológicos han hecho 
posible pasar de las técnicas tradicionales de biolo-
gía empleadas para estudiar los organismos vivos a 
las aproximaciones sistemáticas de alto rendimiento. 
Las herramientas que permiten estudiar los diferen-
tes y complejos niveles moleculares de los organismos 
mediante la generación de gran cantidad de informa-
ción en un corto período de tiempo dan lugar a las cien-
cias ómicas.
	J ¿QUÉ SON LAS CIENCIAS ÓMICAS?
El término ómico hace referencia a un abordaje 
orientado a la totalidad o a un conjunto de elementos. 
Entre las ciencias ómicas más establecidas destacan la 
75LOS GENES, EL MEDIO AMBIENTE Y LA ALERGIA
genómica, epigenómica, transcriptómica, proteómica, 
metabolómica, microbiómica y exposómica, que estu-
dian específicamente genes, epigenoma, transcriptoma, 
proteínas, moléculas pequeñas, microorganismos y 
exposiciones ambientales, respectivamente. Los avan-
ces en la bioinformática y el análisis computacional han 
permitido el estudio, la integración, y la interpretación 
de los datos. Se han desarrollado redes reguladoras 
y modelos de vías biológicas para integrar el conoci-
miento derivado de las distintas ciencias ómicas a fin 
de conseguir una visión holística y detallada del indivi-
duo desde un punto de vista molecular, lo que abre la 
posibilidad de una medicina personalizada o de preci-
sión basada en las características individuales de cada 
paciente. 
	J ¿QUÉ ES LA GENÓMICA?
La genómica es el estudio de las funciones e interac-
ciones de todos los genes en el genoma. Los estudios de 
asociación de genoma completo (GWAS) han ayudado 
a identificar variantes génicas asociadas a las enfer-
medades alérgicas. Gracias a un esfuerzo colaborativo 
se han desarrollado recursos informáticos y bases de 
datos públicas como el Proyecto Internacional HapMap, 
que permite el acceso a todos los investigadores, a fin 
de que puedan encontrar genes asociados a la enfer-
medad y las respuestas a los medicamentos. También 
está disponible una base de datos sobre los estudios 
de asociación de genoma completo (GWAS, del inglés 
Genome-Wide Association Study) publicados. 
	J ¿QUÉ SON LOS ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN 
EN GENOMA COMPLETO?
Los estudios de asociación en genoma completo 
(GWAS) han supuesto un notable avance en la inves-
tigación genética de las enfermedades alérgicas. De 
forma tradicional, la tecnología de las micromatrices 
(microarrays), ha permitido analizar cientos de miles 
de polimorfismos repartidos por todo el genoma, en 
busca de las variantes que se asocien a la susceptibi-
lidad de padecer una determinada enfermedad com-
pleja o alguno de sus síntomas. Este tipo de estudios 
ha identificado potenciales genes candidatos relacio-
nados con un riesgo moderado, y no necesitan reclu-
tar y fenotipar gran número de familias, de modo que 
consiguen una potencia estadística superior para un 
mismo tamaño muestral. Sin embargo, estos estudios 
requieren herramientas estadísticas que permitan 
procesar esa enorme cantidad de datos. La necesidad 
de trabajar con muestras tan grandes, independiente-
mente de su buena caracterización, puede llevar a una 
enorme heterogeneidad en las influencias ambienta-
les, muy importantes en el desarrollo de enfermedades 
complejas como el asma.
	J ¿QUÉ HAN APORTADO LOSGWAS A LA 
GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES 
ALÉRGICAS?
El desarrollo de este tipo de estudios supuso una 
revolución en el conocimiento general de las enferme-
Tabla 1. Genes relacionados con la alergia, identificados mediante técnicas moleculares tradicionales
Gen Denominación Fenotipo asociado
ADAM33 Desintegrina y metaloproteasa 33 Asma
CHI3LI Similar a quitinasa-1 Asma
DPP10 Dipeptidildepeptidasa 10 Asma
NPSR1 Receptor del neuropéptido S Asma
HLA-G Complejo principal de histocompatibilidad de clase I, G Asma
PHF11 Proteína digitiforme PHD 11 Asma
CYFIP2 Modulador de la proteína G Asma
PTDGR Receptor de la prostaglandina D2 Asma
PLUAR Receptor de uroquinasa, activador del plasminógeno Asma
IRAK3 Quinasa asociada al receptor de la interleucina 1 Asma
OPN3 Opsina 3 Asma
PCDH1 Protocadherina 1 Hiperreactividad bronquial
COL29AI Colágeno tipo XXIX, alfa 1 Dermatitis atópica
76 EL LIBRO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
dades complejas. Los resultados de los GWAS en mues-
tras de gran tamaño de niños y adultos asmáticos han 
permitido identificar variaciones génicas que han sido 
replicadas en diferentes poblaciones. Algunas de estas 
variantes génicas ya habían sido previamente asociadas 
a la enfermedad y además se han descubierto nuevos 
genes que contribuyen al riesgo de padecer enferme-
dades alérgicas. A modo de ejemplo, en GWAS de niños 
con asma y exacerbaciones agudas se identificó el gen 
CDHR3 (7q22.3). Estudios posteriores identificaron este 
gen como un receptor para el Rhinovirus C (RV-C) y al 
gen CDHR3 asociado específicamente con enferme-
dades respiratorias en los primeros tres años de vida 
asociadas al RV-C. En la tabla 2 se especifican los genes 
que han sido replicados en distintos GWAS.
	J ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO DE LOS GWAS 
EN LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS?
Durante las últimas décadas se ha encontrado 
que una porción significativa del riesgo de padecer 
una enfermedad está causada por variantes que alte-
ran la expresión génica. Sin embargo, algunas de las 
limitaciones de los GWAS se refieren a que identifican 
variantes comunes que tienen pocos efectos fenotí-
picos, y no variantes raras que tienen potencialmente 
mayores efectos fenotípicos y podrían ser nuevas 
dianas terapéuticas para futuros tratamientos. Otra 
limitación es que la mayoría de GWAS se han realizado 
en poblaciones con antepasados europeos, por lo que 
la información de que se dispone sobre la arquitec-
tura genética del asma está basada en este conti-
nente, mientras que poco se sabe sobre África, Asia 
o poblaciones mixtas. De hecho, variaciones en genes 
identificados en poblaciones europeas no han sido 
replicados en otras poblaciones no europeas. Es nece-
sario estudiar poblaciones de diferentes etnias para 
identificar genes de susceptibilidad de asma comunes 
o específicos en cada población para reconocer más 
patrones globales del riesgo de padecer asma. Entre 
las nuevas tecnologías de alto rendimiento destaca 
la Secuenciación Masiva, que permite analizar desde 
genes aislados hasta todos los genes que constituyen 
el genoma. Al tratarse de un abordaje completo de la 
secuencia, siguiendo el símil de todas las notas de la 
partitura, proporciona una información más amplia que 
supera muchas de las limitaciones de los microarrays, 
lo que permite profundizar en la investigación sobre la 
influencia de los genes en las enfermedades alérgicas. 
	J ¿CUÁL ES LA INFLUENCIA DEL MEDIO 
AMBIENTE EN EL DESARROLLO DE LAS 
ENFERMEDADES ALÉRGICAS?
Aun con los más potentes estudios genéticos no se 
puede explicar el desarrollo de las enfermedades alér-
gicas de origen hereditario. Esta heredabilidad perdida 
ha de ser explicada por otros medios. En este sentido, 
desde principios del siglo XX y sobre todo a partir de su 
segunda mitad, especialmente en los países desarro-
llados, se ha observado un notable incremento de las 
enfermedades alérgicas, hasta el punto de adquirir pro-
porciones epidémicas. Se considera que este período 
de tiempo es demasiado breve para que la causa sub-
yacente sea una alteración genética. 
En 1989, Strachan formuló la hipótesis de la higiene, 
según la cual el aumento en la prevalencia de las 
enfermedades alérgicas se debe a una disminución 
en el número de infecciones que sufren los individuos, 
gracias a las políticas de prevención, al desarrollo de 
patrones de limpieza y al tratamiento antibiótico, entre 
otras posibilidades. El mecanismo subyacente sería que 
las enfermedades infecciosas inducirían una respuesta 
inmunitaria opuesta a la que se desencadena en las 
enfermedades alérgicas, por lo que su ausencia supon-
dría un desequilibrio hacia el desarrollo de este tipo de 
respuestas. 
Aunque no está del todo demostrado que esta teo-
ría sea cierta (y cuenta con algunos datos en contra), 
lo que está ampliamente aceptado es que las inte-
racciones entre el genoma y los factores ambientales 
durante la vida, en particular durante etapas tempra-
El riesgo de padecer asma u otras enfermedades alérgicas 
de un individuo podría depender de la respuesta de sus 
genes a las exposiciones ambientales.
77LOS GENES, EL MEDIO AMBIENTE Y LA ALERGIA
nas y posiblemente en el útero materno, influyen de 
forma relevante en el desarrollo de las enfermedades 
alérgicas. Según esto, el riesgo de padecer asma u 
otras enfermedades alérgicas de un individuo podría 
depender de la respuesta de sus genes a las exposi-
ciones ambientales. 
Tabla 2. Principales genes replicados en distintos estudios de genoma completo (GWAS) en las enfermedades alérgicas
Genes Región Fenotipo asociado
STARD3/CAP/PGAP3/ERBB2/IKZF3/ZPBP2/GSDMB/ORMDL3/
GSDMA/ZNF62/PSMD3/MED24
17q12-21 Asma de inicio en la infancia
CCHCR1/PBX2/NOTCH4/C6orf10/BTNL2/GRM4/HLA region/
MICB/MICA
6p21 Asma y atopia
IL1RL2/IL1RL1/IL18R1/IL18RAP 2q12 Eosinofilia, asma
TSLP/WDR36/SLC25A46 5q22 Eosinofilia, asma y atopia
IL33/RANBP6 9p24 Eosinofilia, asma
SMAD3/RORA 15q22 Riesgo de asma en la infancia
RAD50/IL13/NDFIP1 5q31 IgE, eccema atópico, asma grave 
C11orf30LRRC32/EMSY 11q13 Dermatitis atópica
IKZF4/CDK2/STAT6 12q13 Niveles de IgE
ILR2B 22q2 Asma
BACH2 6q15 Asma
TPSD52 8q21 Asma
GATA3 10p14 Asma
CLEC16A 16p13 Asma
DENND1B 1q31 Asma
SLC30A8 8q24 Asma en población japonesa
PEX14 1p36 Asma
IL6R 1q21 Asma
ADAMTS4 1q23 Dermatitis atópica
CD247 1q24 Asma
TNFSF4 1q25 Asma
ADORA1 1q32 Asma
D2HGDH 2q37 Asma
RTP2 3q27 Asma en población latina
LPP 3q28 Asma
TLR1 4p14 Asma
USP38 4q31 Asma en población japonesa
FLJ25076 5p15 Asma
GPX5 6p22 Asma
CDHR3 7q22 Asma
EQTN 921 Asma
PTCHD3 1012 Asma
AKAP6 14q13 Asma
RAD51B 14q24 Asma
Nota: Se han ordenado los genes según el número de replicaciones de mayor a menor.
78 EL LIBRO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
	J ¿QUÉ FACTORES AMBIENTALES INFLUYEN 
EN LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS?
No se conocen con exactitud los factores ambien-
tales que influyen en las enfermedades alérgicas. Los 
que se consideran más importantes son la exposición 
al humo del tabaco —activa o pasiva—, en especial en 
las etapas más precoces del desarrollo; los agentes 
contaminantes atmosféricos (ozono, partículas diésel, 
SO2, NO2), la exposición a los alérgenos y la exposición a 
agentes microbianos (tabla 3). El caso de las infecciones 
víricas es más complejo. Antes se ha mencionado que la 
exposición a microorganismos en determinadas etapas 
de la vida puede resultar protectora frente al desarrollo 
de enfermedades alérgicas. Sin embargo, hay estudios 
recientes que han observado que este aspecto puede 
estar matizado o influido por la carga genética del indivi-
duo. Así, por ejemplo, dependiendo de un polimorfismo 
ubicado en el gen CD14 (que codifica la proteína CD14, 
que reconoce al lipopolisacárido bacteriano, proteína 
propia de las bacterias y que no se encuentra presente 
en el ser humano), los individuos pueden reaccionar con 
respuestas diferentes: los sujetos homocigotos para un 
determinado polimorfismo presentan menores niveles 
de IgE (y por tanto de alergia)cuando se exponen a 
niveles elevados de lipopolisacárido bacteriano; sin 
embargo, cuando se exponen a niveles bajos de este, 
manifiestan niveles elevados de IgE. Como se ha espe-
cificado anteriormente, parece ser importante la edad 
a la que se produce la exposición. Esto sugiere que ni 
la exposición o la genética por sí mismas son suficien-
tes para influir en el riesgo de padecer asma u otras 
enfermedades alérgicas, sino que es la interacción entre 
ambas la que determina la protección o el riesgo, y que 
los efectos específicos del genotipo pueden variar en 
diferentes ambientes. Se han realizado también estu-
dios de interacción de genoma completo (GWIS). De 
esta manera se identificaron nuevos genes, como el gen 
IRF1 (5q31,1), asociado al riesgo de padecer asma en 
hombres y el gen RAP1GAP1 (1q36,12), asociado en el 
caso de las mujeres. En la tabla 3 se exponen algunos 
ejemplos de exposición ambiental y carga genética.
	J ¿QUÉ ES LA EPIGENÉTICA?
No todo el mundo que presenta una predisposición 
genética a tener una enfermedad alérgica finalmente la 
desarrolla. Diferentes estudios se centran en analizar 
potenciales factores protectores. En este sentido es 
necesario entender los mecanismos celulares y mole-
culares a través de los cuales los factores ambientales 
influyen en el inicio o el mantenimiento de la enferme-
dad. Los mecanismos epigenéticos pueden explicar las 
respuestas inmunitarias observadas a lo largo de la vida 
y el impacto de los factores ambientales en el desarro-
llo de la enfermedad. Se podría definir la epigenética, 
al menos desde un punto de vista funcional, como el 
conjunto de procesos que alteran la expresión de un 
gen sin modificar la secuencia del ADN. 
	J ¿CUÁLES SON LOS MECANISMOS 
EPIGENÉTICOS MÁS IMPORTANTES?
El ADN constituye una estructura compleja, con 
unas proteínas denominadas histonas que lo rodean. 
Según sea la disposición de las histonas, el gen puede 
Tabla 3. Ejemplos de interacciones entre ambiente y genes
Exposición ambiental Gen
Tabaquismo (activo, pasivo o exposición intrauterina) ADRB2, CD 14, GSTM1, GSTP1, IL13, IL1RN, LTA4, TGFB1, TLR2, TNF
Contaminantes atmosféricos EPHX1, HMOX1, GSTM1, GSTP1, NOQ1, TNF, TNF/LTA
Moléculas de microorganismos CARD4, CD14, NPSR1, TLR2, TLR4
Entre los factores ambientales que influyen en las 
enfermedades alérgicas se encuentran los agentes 
contaminantes atmosféricos
79LOS GENES, EL MEDIO AMBIENTE Y LA ALERGIA
o no expresarse. Es decir, puede ejercer o no la función 
que tiene encomendada. Es como si un cirujano se cal-
zara unas manoplas muy gruesas; evidentemente, no 
podría operar a menos que se las quitase. Existen otros 
mecanismos epigenéticos, además de los ligados a las 
histonas, que consisten en modificaciones químicas, 
como la metilación del ADN entre otras. 
La metilación del ADN consiste en la adición de un 
grupo metilo en el residuo citosina (C) en una secuen-
cia de ADN donde un nucleótido C está seguido de un 
nucleótido guanina (G). Esta secuencia se denomina 
CpG. En el genoma es frecuente encontrar regiones 
densas de estas secuencias CpG, que se denominan 
islas CpG y suelen localizarse en zonas implicadas en la 
regulación de la transcripción. Bajos niveles de metila-
ción suelen estar asociados a una alta expresión de los 
genes, mientras que altos niveles de metilación en estas 
regiones CpG están asociados a una baja expresión o 
silenciamiento de los genes. Además de estos mecanis-
mos epigenéticos clásicos, los microARN (miARN) son 
también importantes reguladores de la expresión génica. 
	J ¿QUÉ SON LOS miARN?
Los miARN son pequeñas moléculas, de tan solo 22 
nucleótidos, de ARN no codificante. Son muy abundan-
tes: de hecho, se han caracterizado más de 2.500 mole-
culas de miARN en el genoma humano. Estos miARN 
ejercen su función silenciando genes cuya secuencia 
es complementaria. Se ha descrito ampliamente la 
implicación patológica de los miARN en diferentes 
enfermedades incluidas las enfermedades alérgicas. 
El análisis de los perfiles de miARN en los pacientes 
alérgicos puede ser una importante herramienta de 
diagnóstico, así como las posibles aplicaciones tera-
péuticas de su actividad de silenciamiento de genes. 
En nuestro grupo, hemos identificado un tipo de ARN 
no codificantes llamados YARN que están implicados 
en la replicación del ADN y la estabilidad que regula la 
expresión génica. Hemos descrito por primera vez dife-
rencias en expresión de los YARN en pacientes alérgicos 
frente a controles, por lo que este estudio abre un nuevo 
campo de investigación de estos YARN como posibles 
biomarcadores, dianas terapéuticas y moléculas con 
impacto patológico latente en la alergia.
	J ¿CÓMO INTERACTÚAN LOS GENES Y EL 
AMBIENTE?
Se cree que los distintos factores ambientales pueden 
actuar provocando modificaciones que afecten a la expre-
sión de los genes sin variar la secuencia del ADN. En los 
últimos años los estudios de epigenética en las enferme-
dades alérgicas han crecido exponencialmente gracias al 
potencial uso de las marcas epigenéticas como biomar-
cadores o el uso terapéutico del código epigenético. Se 
ha observado que algunos factores de la dieta, como la 
ingestión de ácido fólico, pueden modular la metilación, 
y algunas investigaciones han relacionado la ingestión de 
ácido fólico, especialmente durante el embarazo, con el 
desarrollo posterior de enfermedades alérgicas. La expo-
sición al polen, a contaminantes ambientales y a algunos 
medicamentos, entre otras exposiciones, pueden pro-
ducir cambios epigenéticos. La metilación del gen CD14 
y su relación con los niveles de expresión en la placenta 
sugiere una regulación epigenética intrauterina en fun-
ción del estilo de vida de las madres; así, la vida en un 
ambiente de granja tendría un efecto protector frente al 
desarrollo de enfermedades alérgicas. 
En nuestro grupo, en un estudio realizado en pacien-
tes con asma, hemos podido observar diferencias 
interesantes en el patrón de metilación del ADN en un 
grupo de células sanguíneas denominadas linfocitos B 
en pacientes con asma alérgica, respecto a los pacien-
tes con asma no alérgica. El tabaco es otro factor que 
se ha relacionado con la modulación de la metilación. 
Se han realizado estudios de asociación de epigenoma 
completo (EWAS) que identificó un diferente patrón de 
metilación en relación con el tabaco en el embarazo. 
Estas marcas de metilación se encontraron en más de 
2.000 genes que no habían sido previamente relacio-
nados con el hábito tabáquico como factor de riesgo 
de padecer enfermedades alérgicas.
	J ¿QUÉ HAN APORTADO LOS EWAS AL 
ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES 
ALÉRGICAS?
Considerando que el desarrollo de las enfermedades 
alérgicas está determinado por las interacciones entre 
los genes y los factores ambientales, se deben tener 
en cuenta tanto las variaciones epigenéticas como la 
variabilidad genética. De este modo se ha ampliado el 
conocimiento sobre la funcionalidad de la región 17q21, 
la región asociada con el riesgo de padecer asma en 
la infancia más replicada por GWAS. Se encontraron 
diferentes patrones de metilación entre niños y niñas 
en el gen ZPBP2, con niveles más bajos de metilación 
en niños que en niñas y que disminuían con la edad. 
Se han realizado pocos EWAS en otras enfermeda-
des alérgicas, a excepción del asma, y la mayoría se ha 
realizado con pocos individuos, por lo que los resultados 
no se han replicado en otras poblaciones. Esto puede 
80 EL LIBRO DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS
deberse a una deficiente clasificación de los pacientes 
en los diferentes endotipos, introduciendo cierta hetero-
geneidad en la población. Por otra parte, algunos EWAS 
han estratificado correctamente a pacientes alérgicos y 
controles según los marcadores de metilación del ADN, 
con un mayor poder diferencial que con marcadores de 
expresión génica. 
Aunque aún hay mucho que mejorar en su diseño, 
los EWAS han supuesto un avance para descifrar el 
papel de la epigenéticaen las enfermedades alérgicas. 
El desarrollo de nuevas generaciones de micromatri-
ces de metilación de ADN, junto con el descenso en el 
coste de la secuenciación del genoma, permitirán una 
mayor investigación en los próximos años y la informa-
ción obtenida probablemente tendrá un impacto en la 
práctica clínica.
	J ¿QUÉ ES LA EPIGENÓMICA?
La epigenómica es el campo orientado al abordaje 
los factores epigenéticos en su conjunto, que recogen la 
información sobre los cambios de expresión heredables 
sin que haya cambios en la secuencia genética (metila-
ción, modificación de histonas y ARN no codificantes 
mediante silenciamiento, etc.). La epigenómica se ha 
convertido en una ciencia esencial para entender mejor el 
cuerpo humano y las bases de las enfermedades. Bases 
de datos como el atlas de epigenoma humano albergan 
datos de micromatrices de metilación y resultados de 
secuenciación disponibles para los investigadores. 
	J ¿QUÉ ES LA TRANSCRIPTÓMICA?
La trascriptómica hace referencia al estudio de la 
expresión de los genes en su conjunto. La secuenciación 
de ARN o ARN-seq, utiliza la tecnología de la secuen-
ciación masiva (Next Generation Sequencing, NGS), 
previamente comentada, pero en lugar de analizar el 
ADN se dirige a la identificación del ARN en una muestra 
biológica concreta en un momento determinado (figura 
3). Permite medir los cambios de expresión a lo largo del 
tiempo o diferencias de expresión en diferentes tejidos, 
grupos de pacientes o tratamientos. En nuestro labo-
ratorio hemos realizado un estudio transcriptómico de 
linfocitos B de sangre periférica en pacientes con asma 
alérgica por ácaros del polvo. Encontramos genes que 
se expresaban más en pacientes alérgicos que en con-
troles, destacando el gen que codifica el receptor de la 
interleucina 4 (IL4R), que desempeña un importante 
papel en la activación de los linfocitos B, la producción 
de IgE y las reacciones de hipersensibilidad.
	J ¿QUÉ ES LA PROTEÓMICA?
La proteómica estudia el conjunto de proteínas 
expresadas por un genoma, una célula o un tejido. La 
disponibilidad de técnicas de alta resolución en separa-
ción y análisis de proteínas ha generado un gran volu-
men de datos que permiten el estudio a gran escala de 
la función de los genes a nivel de proteína. En el área 
de la biomedicina esto tiene un enorme potencial para 
el desarrollo de métodos de diagnóstico de enferme-
dades y búsqueda de dianas para el diseño de nuevas 
terapias. Con la ayuda de la proteómica se han identifi-
cado más de 850 alérgenos ambientales y alimentarios, 
cuya información se encuentra en bases de datos como 
www.allergome.org. La proteómica también ha ayudado 
a comprender la reactividad cruzada entre alérgenos: 
por ejemplo, 4 péptidos del alérgeno de la leche de vaca 
(a-caseína) y 3 péptidos de la leche de soja (Gly m 5) 
comparten una secuencia central, lo que sugiere que 
son responsables de la alergenicidad cruzada entre la 
leche de vaca y la leche de soja. 
	J ¿QUÉ ES LA METABOLÓMICA?
La metabolómica estudia los metabolitos de 
pequeño tamaño como los aminoácidos, ácidos gra-
sos y carbohidratos entre otros, que se encuentran en 
orina, suero, plasma, fluidos respiratorios, entre otros, 
y su relación con la enfermedad. En las enfermedades 
alérgicas se han estudiado principalmente en asma y 
Figura 3. Equipo de secuenciación masiva NextSeq 500 que 
permite realizar secuenciaciones de exomas (ADN que codi-
fica proteínas), genomas completos (ADN) y transcriptomas 
(ARN)
81LOS GENES, EL MEDIO AMBIENTE Y LA ALERGIA
dermatitis atópica. El uso de perfiles metabolómicos en 
pacientes con asma ha permitido identificar variantes 
de SNP en el locus 17q21 que se relacionaban con la 
presencia de metabolitos como las fosfatidilcolinas. La 
integración de análisis metabolómicos y genéticos ayu-
dan a comprender los mecanismos de la enfermedad 
en el plano funcional y molecular. 
	J ¿QUÉ ES EL MICROBIOMA?
El microbioma es el conjunto de genes de los 
microorganismos (bacterias, virus, hongos), también 
llamados microbiota, que colonizan el cuerpo humano. 
El microbioma de la piel en la dermatitis atópica es 
uno de los más estudiados. Un trabajo reveló que la 
diversidad de la microbiota de la piel es indicativo de 
la mejoría tras los tratamientos. Durante la exacerba-
ción de la enfermedad se producía un incremento de 
las secuencias correspondientes a la bacteria Staphylo-
coccus aureus y se correlacionó con la gravedad de la 
enfermedad. 
	J ¿QUÉ ES EL EXPOSOMA?
El exposoma se define como la totalidad de las 
exposiciones ambientales que tienen lugar a lo largo 
de la vida. Los estudios ómicos del ser humano nece-
sitan del exposoma para explicar el incremento de las 
enfermedades alérgicas en los países industrializados. 
Estudios de cohortes de recién nacidos han revelado 
que la exposición prenatal a antibióticos a través de la 
madre puede asociarse al incremento en el riesgo de 
sufrir dermatitis atópica. La exposición, tanto prena-
tal como posnatal, a los antibióticos puede influir en la 
diversidad de la microbiota intestinal de los neonatos, 
lo que podría conducir a la manifestación posterior 
de enfermedades atópicas. Recientemente se están 
desarrollando numerosos estudios del exposoma para 
conocer los biomarcadores de exposición a factores 
de riesgo ambientales de las enfermedades alérgicas. 
En definitiva, el desarrollo de las ciencias ómicas 
está impactando de forma notable en el estudio de las 
enfermedades alérgicas, y permite grandes avances 
en el conocimiento de la enfermedad, lo que sin duda 
repercutirá no solo en el diagnóstico sino también en el 
tratamiento de las mismas. En la figura 4 puede obser-
varse una representación de las diferentes ómicas y su 
campo de aplicación.
	J BIBLIOGRAFÍA
 – Dávila, I., y M. Isidoro-García. «Epigenética de las enfer-
medades alérgicas». Debates sobre Alergología. Alergoara-
gón (2010): 31-38. También disponible en Internet: http://
www.alergoaragon.org/2010/primera1.html.
 – Dhondalay, G. K., E. Rael, S. Acharya, W. Zhang, V. Sam-
path, S. J. Galli, et al. «Food allergy and omics». J Allergy 
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 – Ghosh, D., J. A. Bernstein, G. K. Khurana Hershey, M. E. 
Rothenberg, y T. B. Mersha. «Leveraging multilayered 
“Omics” data for atopic dermatitis: A road map to preci-
sion medicine». Front Immunol, 9 (2018): 2.727.
Toxinas, patógenos, medicamentos, ambiente
Microflora, probióticos, dieta
Metabolitos, hormonas
Alérgenos, identificación de proteínas
Secuenciación, regulación transcripcional
Metilación CpG, modificación de histonas
Expresión génica, polimorfismos de un solo nucleótido, mutacionesGenómica
Epigenómica
Transcriptómica
Proteómica
Metabolómica
Microbiómica
Exposómica
Figura 4. Tecnologías ómicas. Representación de las diferentes ómicas y su campo de aplicación