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Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1025 • Tiempo de protrombina (TP o Tiempo de Quick): mide la actividad de la vía extrínseca de la coagulación. Puede ser utilizado para el control de la anticoagulación oral. Valor normal: entre el 70-50 %. • Razón normalizada internacional (INR, por sus siglas en inglés): es el ratio del tiempo de protrombina en segundos del paciente dividido por el tiempo de protrombina del control, elevado al índice de sensibilidad internacional (ISI), que es el índice de la sensibilidad de la tromboplastina utilizada para la determinación. Valor normal hasta 1,30. • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa o Tiempo de Cefalina): mide la activi- dad de la vía intrínseca de la coagulación. Valor normal entre 20-38 segundos, es decir, control ± 8 segundos. Puede ser utilizado para monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada. Cuando se utiliza de forma terapéutica en bomba de perfusión, debe mantenerse entre 1,5-2,5 veces el valor del control. • Fibrinógeno: proteína soluble del plasma sanguíneo precursora de la fibrina. Valor normal: 150-600 mg/dl. • Recuento plaquetario: 120.000-400.000/mm3. Representa una determinación cuantitati- va de la hemostasia primaria. 2. EVALUACIÓN DEL RIESGO TROMBOEMBÓLICO Y HEMORRÁGICO EN: 2.1. Enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y sangrado en pacientes hospitaliza- dos en el área médica o quirúrgica Las escalas de evaluación del riesgo de ETV y de sangrado, usadas de forma conjunta, son útiles para un enfoque individualizado del paciente. Permiten una mejor identificación de los enfermos candidatos a tromboprofilaxis farmacológica y si esta puede comportarles un INTRODUCCIÓN Y CONCEPTOS La hemostasia es un proceso que consiste en la formación de un coágulo tras la lesión de un vaso. Esta respuesta debe ser rápida, localizada y regulada, y se divide en las siguientes fases: 1. lesión endotelial y formación del tapón plaquetario; 2. cascada de la coagulación. Se ca- racteriza por la activación secuencial de una serie de proteínas precursoras a enzimas activas, lo que lleva finalmente al paso de fibrinógeno (factor I) a fibrina por acción de la trombina (factor II). La formación de fibrina entrecruzada estabiliza y refuerza el tapón plaquetario; 3. mecanismos de control antitrombóticos; y 4. eliminación del coágulo mediante fibrinolisis. La alteración de alguna de estas fases da lugar a trastornos hemorrágicos o trombóticos. 1. PARÁMETROS DE LA FUNCIÓN HEMOSTÁTICA ANTIAGREGACIÓN Y ANTICOAGULACIÓN EN URGENCIAS MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1026 | Capítulo 106 excesivo riesgo hemorrágico, por el que sería más adecuado valorar tratamiento alternativo, tipo las medidas mecánicas. Las formas de presentación principales de la ETV son la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). (Ver capítulos 36 y 43, respectivamente). La escala de Padua (ver capítulo 107, Tabla 107.1) evalúa el riesgo trombótico en pacientes ingresados por enfermedad médica y los clasifica en función de la suma de factores de riesgo en dos grupos: alto riesgo ( 4 puntos) o bajo riesgo (< 4 puntos). En pacientes quirúrgicos, se utiliza la escala de Caprini, que incluye factores de riesgo relacionados con la situación clínica y el tipo de cirugía, así como factores predisponentes propios del paciente. Agrupa a los pacientes en cuatro grupos: muy bajo riesgo (0-1 punto), bajo riesgo (2 puntos), riesgo moderado (3-4 puntos) y riesgo alto ( 5 puntos). Por último, para la evaluación del riesgo hemorrágico en pacientes con enfermedad médica, se utiliza la escala IMPROVE (ver capítulo 107, Tabla 107.2), que asigna una puntuación determinada a distintos factores predictores de sangrado, y se considera de alto riesgo una puntuación 7 puntos. 2.2. Riesgo tromboembólico y hemorrágico en pacientes con fibrilación auricular (FA). Las escalas empleadas para este caso son el CHA2DS2-VASc (riesgo de ictus isquémico) y HAS-BLED (riesgo hemorrágico) (Tabla 106.1). ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA Los antiagregantes plaquetarios son fármacos que actúan inhibiendo las funciones de las plaquetas (activación, liberación de contenido y agregación plaquetaria). Debido a esta ac- ción, se utilizan como tratamiento en las enfermedades vasculares arteriales. Se clasifican según el mecanismo de acción: • Ácido acetilsalicílico (AAS): pertenece al grupo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y actúa bloqueando la ciclooxigenasa, inhibiendo de la síntesis de prostaglandinas y trom- boxano A2. La vía oral es la forma de administración más frecuente; hay dos tipos de preparados: Aspirina®, sin recubrimiento entérico, y Adiro®, con recubrimiento entérico. También se puede administrar vía intravenosa (Inyesprin®). • Inhibidores del receptor plaquetario P2Y12: clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, ticlopidina y cangrelor (único de administración intravenosa). • Inhibidores de la glicoproteína (GP) IIb/IIIa: abciximab, eptifibatide, tirofiban. Se admi- nistran por vía intravenosa. Su principal indicación es tras intervencionismo coronario percutáneo (ICP) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) cuando hay evidencia de fenómeno no-reflow o de alto contenido trombótico. Indicaciones y contraindicaciones del tratamiento antiagregante plaquetario: 1. Enfermedad cardiovascular 1.1. Síndrome coronario agudo con elevación del ST (SCACEST) • AAS de forma indefinida. • Añadir un segundo antiagregante durante 12 meses, salvo contraindicación (Ta- bla 106.2) o alto riesgo de sangrado [se podría reducir el tiempo de tratamiento antiagregante plaquetario doble (TAPD)]: Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1027 – Ticagrelor, independientemente del tratamiento previo con otro inhibidor del P2Y12, otra opción es el prasugrel, aunque no está recomendado en pacientes con ictus previo y habría que ajustar su dosis en mayores de 75 años y con un peso <60 kg (Tabla 106.3). Escalas de riesgo tromboembólico y hemorrágico en pacientes con FA.Tabla 106.1. CHA2DS2-VASc (riesgo de ictus isquémico) Puntuación C: insuficiencia cardiaca/disfunción del ventrículo izquierdo 1 H: hipertensión arterial sistémica 1 A: edad ≥ 75 años 2 D: diabetes mellitus 1 S: ictus o AIT previos o tromboembolismo 2 V: enfermedad arterial (IAM, arteriopatía periférica o placa aórtica complicada) 1 A: edad 65-74 años 1 Sc: sexo femenino* 1 Riesgo bajo si 0 puntos; Riesgo moderado si 1 punto y riesgo alto si ≥ 2 puntos *CHA2DS2-VASc de 0 incluye a mujeres sin otros factores de riesgo. HAS-BLED (riesgo hemorrágico) Puntuación H: hipertensión arterial sistémica 1 A: – alteración de la función hepática 1 – alteración de la función renal 1 S: ictus o AIT previos 1 B: antecedentes de sangrado 1 L: INR lábil (< 60 % de su rango) 1 E: edad avanzada (> 65 años) 1 D: – fármacos predisponentes (antiagregantes, AINE) 1 – alcohol 1 Una puntuación ≥3 indica un mayor riesgo de sangrado en un año con anticoagulación correcta FA: fibrilación auricular; AIT: accidente isquémico transitorio; IAM: infarto agudo de miocardio; AINE: antiinflamatorios no esteroideos. AIT: accidente isquémico transitorio; TFG: tasa de filtrado glomerular. * Clases B y C de Child-Pugh. Contraindicaciones de la antiagregaciónTabla 106.2. Generales Antecedentes de hipersensibilidad, úlcera activa o asociada a factores de riesgo, enfermedad renal avanzada (TFG < 15 ml/min/1,73 m2), alteración de la coagulación, primer trimestre de embarazo, interacciones farmacológicas, cirugía próxima Ticagrelor Ictus hemorrágico previo, insuficiencia hepática moderada o grave* Prasugrel Ictus isquémico o AIT, ictus hemorrágico previo, insuficiencia hepática moderada o grave* MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1028 | Capítulo 106 – Clopidogrel, solo cuando ticagreloro prasugrel están contraindicados (Tabla 106.2) o necesidad de anticoagulación oral permanente. – Cangrelor, puede ser utilizado tras ICP en pacientes que no han recibido trata- miento con un inhibidor de P2Y12. 1.2. Síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST) Igual que en el SCACEST, salvo: • Se debe considerar de forma preferente el uso de prasugrel en lugar de ticagrelor para los pacientes con SCASEST que se vayan a someter a ICP. • No se recomienda administrar un pretratamiento de rutina con inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 en pacientes en los que no se conoce la anatomía coronaria y se va a realizar un tratamiento invasivo temprano (primeras 24 horas). 1.3. Fibrilación auricular No está recomendado el tratamiento antiagregante en monoterapia para la preven- ción de ictus en pacientes con FA, independientemente del riesgo de ictus. 2. Enfermedad cerebrovascular 2.1. Ictus isquémico o accidente isquémico transitorio (AIT) • AAS. En caso de que se realice fibrinolisis, se iniciará el tratamiento al menos 24 h después de la misma. • Si tratamiento previo con AAS, sustituirlo por clopidogrel. • En pacientes con AIT con alto riesgo de recurrencia (≥ 4 en la escala ABCD2) o con ictus isquémico menor (NIHHS ≤ 3) está indicada la doble antiagregación con ASS y clopidogrel durante 21 días (con dosis de carga inicial). 3. Enfermedad arterial periférica • Enfermedad arterial carotídea: AAS o clopidogrel en monoterapia, independientemente de los síntomas y la revascularización. Se recomienda TAPD en el primer mes tras la revascularización percutánea y después, mantener un solo antiagregante indefinida- mente. Dosificación de antiagregantes plaquetariosTabla 106.3. Indicación Fármaco Dosis de carga Dosis de mantenimiento SCA AAS 300 mg dosis única 100 mg/día Ticagrelor 180 mg dosis única 90 mg/12 h Prasugrel 60 mg dosis única 10 mg/día (5 mg/día si peso < 60 kg o edad > 75 años) Clopidogrel 600 mg dosis única 75 mg/día Ictus o AIT De elección: AAS 100 mg/día; 2ª línea: clopidogrel 75 mg/día En AIT con alto riesgo de recurrencia o ictus isquémico menor: carga 300 mg AAS y 300 mg clopidogrel y mantenimiento AAS 100 mg/día + 75 mg clopidogrel durante 21 días Enfermedad De elección: clopidogrel 75 mg/día. Si enfermedad coronaria o arterial periférica cerebrovascular asociada: AAS 100 mg/día SCA: síndrome coronario agudo; AIT: accidente isquémico transitorio; AAS: ácido acetilsalicílico. Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1029 • Enfermedad arterial de miembros inferiores: clopidogrel (de elección, en pacientes sin antecedentes de enfermedad coronaria o cerebrovascular) o AAS en monoterapia en pa- cientes sintomáticos o tras revascularización. Se recomienda TAPD en el primer mes tras la revascularización percutánea indefinidamente. 4. Otras indicaciones Aunque no está indicada la utilización de terapia antiagregante como prevención primaria, se podría utilizar en pacientes con diabetes mellitus (DM) con alto/muy alto riesgo cardiovas- cular y bajo riesgo hemorrágico, en preeclampsia, glomerulonefritis, síndromes mieloprolife- rativos crónicos o síndrome antifosfolípido. Se recomienda un inhibidor de la bomba de protones (IBP) en combinación con TAPD, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia digestiva (antecedentes de úlcera/hemorragia gastrointestinal, tratamiento anticoagulante, uso crónico de AINE/cor- ticoides o dos o más de los siguientes factores de riesgo: edad > 65 años, enfermedad por reflujo, infección por Helicobacter pylori). Si tratamiento con clopidogrel, se deberá utilizar pantoprazol o lansoprazol, pues existe una interacción mayor con omeprazol y esomeprazol, que reducen su eficacia (interacción con omeprazol). Tratamiento de las hemorragias en pacientes con tratamiento antiagregante Es importante valorar la gravedad de la hemorragia y otros aspectos como la indicación de la antiagregación, el tiempo desde el evento índice por el que se indicó la antiagregación (se debe evitar suspender la terapia antiagregante en los primeros 30 días), el tipo de presenta- ción de la enfermedad coronaria (evento agudo frente a enfermedad estable), el tratamiento realizado (ICP y el tipo de stent implantado, cirugía o únicamente tratamiento médico) y las características clínicas del paciente. Hay que valorar cada caso de forma individual. En caso de hemorragias leves (por ejemplo, hematuria sin anemización ni inestabilidad hemodinámica) no se debe suspender la antia- gregación, pues prima el riesgo trombótico. Sin embargo, en caso de hemorragias mode- radas-graves, se debe valorar el riesgo/beneficio de retirar el tratamiento antiagregante y plantearse, tal vez, una retirada temporal. HEPARINAS Las heparinas tienen función anticoagulante al inhibir el factor Xa y el IIa (trombina). Ade- más, se ha descrito una cierta capacidad antiinflamatoria. Están indicadas como prevención de la trombosis venosa y tratamiento de la trombosis, en este caso, tanto arterial como venosa. Se han descrito fracasos terapéuticos en pacientes con válvulas cardiacas protésicas y heparinas de bajo peso molecular, en los que se recomienda evitar su uso, vigilancia más estrecha o heparina no fraccionada. Se distinguen diversos tipos de heparinas: • Heparina no fraccionada (HNF): administración intravenosa (heparina sódica) o sub- cutánea (heparina cálcica). Tiene efecto inmediato y requiere controles de laboratorio periódicos (ver apartado de dosificación y control de heparina sódica). Su vida media es dosis dependiente. La heparina sódica es la más habitual. Las principales indicaciones MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS son: enfermedad renal avanzada, TEP inestable, pacientes con alto riesgo de sangrado y cirugía inminente. Se dispone de antídoto, el sulfato de protamina. • Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): se obtienen de la fragmentación de la HNF. Tienen menor capacidad inhibitoria de la trombina, pero mantienen la del factor Xa. No alargan el TTPa. Se eliminan por vía renal principalmente, aunque en parte también por el sistema retículo-endotelial. Sus grandes ventajas son que no requieren monitoriza- ción de laboratorio y sus presentaciones farmacéuticas son dosis fijas subcutáneas que se ajustan al peso del paciente y volumen de fármaco. Las principales HBPM son enoxaparina sódica (Clexane®) y sus biosimilares (Inhixa®, Rovi® y Hepaxane®), dalteparina sódica (Fragmin®), nadroparina cálcica (Fraxiparina®), tinzapari- na sódica (Innohep®) y bemiparina sódica (Hibor®). Fondaparinux (Arixtra®): pentasacárido inhibidor selectivo de la antitrombina-III (AT III) y, por tanto, inhibe el factor Xa sin tener acción sobre el factor IIa. Esto le confiere un mejor perfil de seguridad en cuanto a menor riesgo hemorrágico y de trombocitopenia, por lo que es de elección en el SCASEST. Tiene alguna indicación en ficha técnica más respecto al resto de heparinas, como la trombosis venosa superficial de miembros inferio- res. No se recomienda su uso para pacientes con TFG < 20 ml/min/1,73 m2 y en aquellos con TFG entre 20-50 ml/min/1,73 m2 se ajusta la dosis a 1,5 mg/24 horas. En esta última situación podría utilizarse si ocurre episodio de trombopenia inducidas por la heparina. No tiene antídoto, a pesar de que andexanet alfa sea un reversor de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) que actúan sobre el factor Xa, no se ha estudiado su uso en humanos para revertir la acción de HBPM o fondaparinux. Indicaciones y contraindicaciones de las heparinas (Tablas 106.4, 106.5 y 106.6) ETV: enfermedad tromboembólica venosa; TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del ST; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del ST; FA: fibrilación auricular. Indicaciones de las heparinasTabla 106.4. Profilaxisde la ETV en pacientes: – Quirúrgicos de riesgo trombótico moderado-alto. – Médicos con enfermedad aguda y movilidad reducida. Incluyendo a los pacientes oncológicos. Tratamiento de la ETV, tanto en la TVP, como en el TEP. Síndrome coronario agudo: – SCASEST, en pacientes que no esté indicada una ICP urgente/inminente y con riesgo isquémico moderado-alto (TIMI score ≥ 3). – SCACEST, en pacientes que no se vaya a realizar ICP o aquellos que reciben fibrinolisis. Profilaxis tromboembólica en la FA y cardiopatías. Trombosis arterial periférica (si hay indicación concomitante o combinada con un fármaco antiagregante tras revascularización reciente). Tromboprofilaxis en el circuito de circulación extracorpórea. Trombosis de la coagulación intravascular diseminada. Profilaxis de trombosis en la diálisis. Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1031 Dosificación y control de heparina sódica (Tabla 106.7) Para tratamiento del tromboembolismo venoso: bolo inicial intravenoso de 80 UI/kg (o 5.000 UI, independientemente del peso), pudiendo aumentar hasta 120 UI/kg (o 7.500 UI, inde- pendientemente del peso) en casos de embolismo pulmonar grave. La perfusión continua es de 15-18 U/kg/hora. Realizar control a las 6 horas del inicio de la perfusión. Es fundamental para su correcta administración y evitar riesgos hemorrágicos y trombóticos. Control de pacientes en tratamiento con HBPM En condiciones normales no es preciso realizar ajuste de dosis de la HBPM. No obstante, hay diversas situaciones especiales en las que se debe ajustar la dosis y valorar la monitorización de la actividad anti-factor Xa: Indicaciones de la anticoagulación con heparina en UrgenciasTabla 106.5. Heparina sódica Heparina cálcica Bemiparina Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Tinzaparina Fondaparinux Bajo riesgo 5.000 UI/12 h s.c. 2.500 UI s.c. 2.500 UI/d s.c. 20 mg/d s.c. 0,3 ml/d s.c. 3.500 UI s.c. Alto riesgo 5.000 UI/8h s.c. o según TTP 3.500 UI s.c. 5.000 UI/d s.c. 40 mg/d s.c. > 70 kg 0,4 ml/d s.c. < 70 kg 0,3 ml/d s.c. 4.500 UI s.c. 3.500 UI s.c. 5.000 UI/d s.c. 40 mg/d s.c. > 70 kg0,4 ml/d s.c. < 70 kg 0,3 ml/d s.c. 4.500 UI s.c. 2,5 mg/d s.c. Bolo i.v. de 5.000 UI Dosis: 15-18 UI/kg/h Con control a las 6 h de inicio de la perfusión 115 UI/kg/d s.c. 120 UI/kg/12h s.c. 1,5 mg/kg/24 h s.c. o 1 mg/kg/12 h s.c. 90 UI/kg/12h s.c. 175 UI/kg/d s.c. 7,5 mg/d (50-100kg) s.c. Bolo inicial i.v. de 5.000 UI y perfusión continua de 1.000 UI/h con control a las 6 h del inicio de la perfusión – 120 UI/kg/12h s.c. 1 mg/kg/12h s.c. 86 UI/kg/12h s.c. – 2,5 mg/d s.c. Profilaxis TVP y TEP TVP y TEPTVP (durante 45 días SCASEST y SCACEST Tratamiento 2,5 mg/d s.c. TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolismo pulmonar; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del ST; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del ST. Contraindicaciones de la anticoagulaciónTabla 106.6. Sangrado activo, clínicamente significativo Diátesis hemorrágica Trombocitopenia (< 50.000/mm3) Traumatismo grave* Procedimiento invasivo Hipertensión grave, no controlable Derrame pericárdico Falta de colaboración del paciente Tendencia a traumatismo por inestabilidad * Se debe tener en cuenta la localización y extensión del traumatismo e intervalo de tiempo desde el mismo, así como la indicación de anticoagulación del paciente. MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1032 | Capítulo 106 • Enfermedad renal avanzada (TFG < 30 ml/min/1,73 m2). Por debajo de 20 ml/min/1,73 m2 no se recomienda su uso. En función del tipo de HBPM utilizada, el ajuste de dosis sería el siguiente: – Bemiparina: 85 UI/kg/día. – Enoxaparina: 1 mg/kg/día. – Nadroparina: reducir la dosis entre 25-33 %. – Tinzaparina y dalteparina, según actividad anti-factor Xa deseada. • Pacientes con muy alto peso. Si se utiliza enoxaparina, es preferible su administración cada 12 horas en lugar de cada 24 horas para un mejor control. • Alto riesgo hemorrágico. • Evento trombótico en paciente en tratamiento con heparina a dosis correcta. No se realiza control para la dosis profiláctica, a no ser que presente clínica hemorrágica. Se realiza mediante la medición de la actividad anti-Xa (no está disponible en todos los servicios de Urgencias). El control se hace a las 4 horas de la administración subcutánea a la 3ª-4ª dosis recibida. El nivel de factor anti-Xa debe estar entre 0,2-0,3 UI/ml en la profilaxis y 0,5-1 UI/ml en uso terapéutico, si se administra cada 12 horas. Si se administra cada 24 horas de manera terapéutica, el nivel de anti-Xa debe estar entre: 0,8-1,2 UI/ml. Complicaciones principales del uso de heparinas 1. Hemorragia El riesgo de hemorragia depende de factores propios del paciente (edad, comorbilidades), así como de la dosis de heparina, niveles del TTPa y uso concomitante de otros fármacos antitrombóticos (por ejemplo, antiagregantes plaquetarios). 2. Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) Es una complicación rara, pero potencialmente grave. Se produce por mecanismo autoin- mune e incrementa el riesgo de trombosis arterial y venosa. Puede aparecer a los 5-15 días del inicio del tratamiento, o en horas si el paciente ha estado expuesto previamente. Es necesario realizar recuentos de plaquetas al inicio del tratamiento y al menos 7-10 días del mismo. Si hay sospecha de TIH (la cifra de plaquetas desciende un 50 % del TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado. Ajuste de dosis de heparina sódica según resultados de TTPaTabla 106.7. TTPa Control > 120 s Suspender perfusión 2 h. Disminuir 4 UI/kg/h. Control a las 6 h. 85-120 s Suspender perfusión de 30 minutos a 1 h. Disminuir 3 UI/kg/h. Control a las 6 h. 65-85 s Mantener la perfusión y control en 24 h. 50-65 s Aumentar la dosis 2 UI/kg/h. Control en 6 horas. 35-50 s Aumentar la dosis 3 UI/kg/h. Valorar la posibilidad de nuevo bolo i.v. y control en 6 horas. < 35 s Aumentar la perfusión 4 UI/kg/h. Nuevo bolo i.v. y control en 6 h. Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1033 valor o por debajo de 100.000/mm3, sin otra causa que lo justifique), se debe suspender el tratamiento con heparina. No se han descrito casos de TIH en pacientes tratados con fondaparinux. 3. Trombocitopenia no inmune (asociada a heparina) Se suele presentar de 1-4 días tras la exposición al fármaco, es más leve y se resuelve de forma espontánea, independientemente de la interrupción del tratamiento. 4. Sobredosis de heparina Cuando por error se administra una alta dosis de heparina, el paciente presenta datos de acumulación de heparina, o presenta clínica hemorrágica asociada, es necesario valorar el tiempo transcurrido desde su administración y se recomienda la reversión de su efecto con sulfato de protamina. 5. Otras Osteoporosis, necrosis cutánea, hematoma en la zona de punción subcutánea, hipersensibi- lidad, hiperpotasemia (hipoaldosteronismo -acidosis tubular renal tipo 4-). Antídoto de las heparinas: sulfato de protamina La protamina neutraliza el 60 % de la actividad del factor Xa. Se utiliza en el tratamiento de hemorragias provocadas por heparina o para reestablecer rápido la coagulación en pacientes tratados con heparina de forma profiláctica para cirugía, circulación extracorpórea o diálisis. Se presenta en viales de 50 mg de sulfato de protamina en 5 ml. • En el caso de la HNF: si el tiempo transcurrido desde la administración es < 15 minutos (aunque se puede administrar en las primeras 2 horas desde el inicio de la perfusión de la HNF) a dosis de 1 mg de protamina (0,1 mL) por cada 100 UI de HNF a neutralizar. Si > 15 minutos 0,5 mg de protamina por cada 100 UI de HNF a neutralizar. Máximo 50 mg por dosis. Velocidad de administración a 5 mg/minuto. Se recomienda valoración por el Servicio de Hematología cuando se requierasu utiliza- ción; pasados 30-60 minutos, reducir la dosis a la mitad. Si han pasado más de 2 horas, reducir la dosis a 1/4. • En el caso de las HBPM, resulta menos eficaz. La primera dosis se administra en infusión lenta (1 mg de protamina por cada mg de enoxaparina o por 100 UI del resto de HBPM). Al tener una vida media más larga y administración subcutánea, se recomienda que cuan- do haya pasado más de una vida media de la HBPM se divida en dos la dosis calculada de sulfato de protamina y se administre de forma intermitente o en perfusión continua; por ejemplo, vida media de tinzaparina: 3-7 horas; enoxaparina: 5-7 horas; bemiparina: 5-6 horas; y dalteparina: 3-4 horas. En determinados casos en los que no se controla con protamina o ha pasado demasiado tiempo desde la última dosis de heparina, puede ser recomendable la administración de plasma fresco congelado a dosis de 15 ml/kg peso del paciente. ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K (AVK) El acenocumarol y la warfarina pertenecen a este grupo de fármacos, cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición del efecto de la vitamina K y, por tanto, la síntesis de los factores dependientes de la misma (II, VII, IX, X). Se administran por vía oral (Tabla 106.8). MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1034 | Capítulo 106 Su uso está limitado debido a su estrecho rango terapéutico, que precisa una frecuente mo- nitorización mediante el control del INR y ajuste de la dosis. Dado que precisan al menos 24 horas para alcanzar efecto anticoagulante, es necesario combinar inicialmente el tratamiento con HBPM hasta que el INR esté en niveles adecuados en dos controles consecutivos. Actualmente, los AVK son el único tratamiento aprobado en pacientes con prótesis valvu- lares mecánicas o pacientes con FA valvular (estenosis mitral moderada o grave y prótesis valvulares mecánicas). Abordaje de las hemorragias y modificaciones del INR en pacientes con AVK El riesgo de sangrado viene determinado por la suma de diferentes factores, como son la edad del paciente, las comorbilidades asociadas, interacciones farmacológicas y el grado de control del INR dentro de rango terapéutico. La evaluación inicial de un paciente en tratamiento con AVK que presenta un sangrado debe incluir la evaluación de su gravedad (por su intensidad con parámetros hemodinámi- cos, por la localización crítica como el SNC), la determinación del INR (inmediato mediante CoaguCheck® en sangrados moderados/graves), la dosis del fármaco, la determinación de hemoglobina, recuento plaquetario, función renal y un estudio de coagulación completo. Es importante que los servicios de Urgencias dispongan de coagulómetros portátiles que permitan la determinación del INR de forma inmediata. Por último, ante un resultado inesperado del INR de un paciente, hay que buscar la causa que lo justifique: mala administración del anticoagulante, procesos intercurrentes, infecciones o administración de fármacos que interaccionan con los AVK. Indicaciones de anticoagulantes oralesTabla 106.8. Indicación INR Duración ETV 2-3 3 meses secundario a factor transitorio (cirugía) 6 meses si es esencial valorando su continuación indefinida de forma individualizada Indefinido 2º a causas persistentes/recidivas Fibrilación auricular 2-3 Indefinido con estenosis mitral moderada-grave Fibrilación auricular 2-3 Indefinido (según CHA2DS2-VASc) Flutter auricular Un mes post-cardioversión farmacológica o eléctrica Prótesis valvulares 2,5-3,5 Indefinido mecánicas Síndrome 2-3 Prevención secundaria de trombosis venosa antifosfolípido y otras 3-4 o Prevención secundaria de trombosis arterial trombofilias (*) 2-3 + AAS/HQ ETV: enfermedad tromboembólica venosa; AAS: ácido acetilsalicílico; HQ: hidroxicloroquina. (*): no sirve el INR capilar, se debe usar el venoso. Como prevención secundaria de cualquier trombofilia: Grave (homocigo- sis de la mutación del factor V Leiden o del gen 20210 A de protrombina, déficit de proteína C, S o antitrombina, síndrome antifosfolipídico y anomalías o defectos múltiples) o No Grave (heterocigosis de la mutación del factor V Leiden o del gen 20210 A de la protrombina). #: 1 punto (considerar la anticoagulación oral), 2 puntos (está indicada la anticoagulación oral). Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1035 1. INR fuera de rango con o sin sangrado (Tabla 106.9). 2. Sangrado con INR dentro de rango normal. En el control del sangrado se debe valorar de forma individual la gravedad de la hemo- rragia (por la intensidad o localización), la intensidad de la anticoagulación (INR en AVK) y el riesgo trombótico del paciente (causa por la que se encuentra anticoagulado). Es importante el tratamiento de la causa del sangrado (ejemplo: gastroscopia o cirugía). Si la hemorragia es leve, se evitará el uso de vitamina K (Konakión®). En caso de hemorra- gia moderada-grave en que se precise la reversión de la anticoagulación, se administrará vitamina K y se valorará la administración de factores de coagulación, aportando con- centrado de complejo protrombínico (CCP) o de plasma fresco congelado (PFC) si no se dispone del anterior. Productos utilizados para la reversión de la anticoagulación 1. Vitamina K. Antídoto específico de los AVK. Sin embargo, el mecanismo de acción de la vitamina K es lento, cuando se administra de manera intravenosa existe un inicio de la normalización del INR a partir de las 6-8 horas. La administración oral es la forma de elec- ción cuando no sea necesaria una reversión rápida del efecto anticoagulante. La forma de administración intravenosa se realiza de forma diluida en 100 cc de SSF a pasar en 30 minutos. 2. Complejo de factores protrombínicos (CFP). Son productos derivados del plasma humano, que contienen los factores de la coagulación II, VII, IX, y X, asociados o no con heparina y complejo proteína C-S. Hay que valorar la relación riesgo/beneficio, por la incidencia de fenómenos trombóticos. 3. Plasma fresco congelado (PFC). A dosificar según el peso del paciente y el INR: 10-15 ml/ kg. Su efecto se observa de forma inmediata a su administración. Presenta como proble- ma la sobrecarga de volumen y el tiempo de latencia hasta su total infusión. En la actualidad, se contempla como primera opción el CFP. El PFC, solo en caso de no dis- poner de CFP. Se debe considerar la utilización de PFC o CFP si se necesita revertir de manera rápida el efecto de los AVK (sangrados con riesgo vital: afectación del sistema nervioso cen- tral, gastrointestinal), ya que la reversión de los AVK por la vitamina K es lenta. Su utilización INR: razón internacional normalizada; AVK: antagonistas de la vitamina K; PFC: plasma fresco congelado; CFP: complejo de factores protrombínicos. * Antifibrinolíticos locales, como el ácido tranexámico (Amchafibrin®). Control de pacientes con INR fuera de los rangos normalesTabla 106.9. INR 5-7 >7 Sin sangrado Con sangrado Sin sangrado Con sangrado – Suspensión de anticoagulación (1-2 días) o ajuste de dosis. – No administrar vitamina K. – Sangrado leve: omitir dosis de AVK. Administración de vitamina K (2-4 mg) vía oral. Valorar antifibrinolíticos locales*. Control en 24 horas. – Sangrado grave: vitamina K i.v. (10 mg) + valorar PFC. Omitir dosis de AVK. Administración de vitamina K (2-4 mg) vía oral. Control en 24 horas. Omitir dosis de AVK. Administrar vitamina K i.v. (10 mg) + valorar CFP/PFC MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1036 | Capítulo 106 debe ir acompañada de la administración concomitante de vitamina K, ya que la vida media de los complejos de factores protrombínicos es inferior a la de los anticoagulantes orales. Se recomienda consultar su utilización al Servicio de Hematología. ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA (ACOD) Actualmente, están comercializados cuatro ACOD (Tabla 106.10): • Un Inhibidor directo de la trombina (factorIIa): dabigatrán etexilato (Pradaxa®). • Tres inhibidores directos del factor Xa: rivaroxabán (Xarelto®), apixabán (Eliquis®) y edoxa- bán (Lixiana®). Los ACOD ofrecen ventajas respecto al tratamiento clásico: rápido comienzo, efecto an- ticoagulante predecible, escasas interacciones, semivida corta y obtención de un objetivo terapéutico con bajo riesgo de efectos adversos. Características principales de los ACODTabla 106.10. Dabigatrán- Rivaroxabán Apixabán Edoxabán etexilato (Xarelto®) (Eliquis®) (Lixiana®) (Pradaxa®) Mecanismo de acción Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa de inhibición directa (factor IIa) Profármaco Sí No No No Insuficiencia hepática Contraindicados en insuficiencia hepática grave (Clase C de Child- Pugh) Dosis 150 mg/12 h 20 mg/24 h 5 mg/12 h 60 mg/24 h Biodisponibilidad 6,5 % 66 % en ayunas, 50 % 62 % 80-100 % con comida Absorción con comida No efecto +39 % No efecto 6-22 % más Vida media 12-17 h 5-9 h (jóvenes) 9-14 h 10-14 h 11-13 h (edad avanzada) Concentración máxima 3 h 2-4 h 3 h 1-2 h Eliminación 80 % renal 66 % hepática, 27 % renal 50 % renal 33 % renal Sustrato de CYP450 No Sí Sí No (interferencia citocromos) Sustrato de Sí Sí Sí Sí glicoproteína gp Alteración de las pruebas Alargamiento Alargamiento TP y afectación actividad antiXa de coagulación básicas TTPa y TT y TE Antídoto Sí Sí * Sí * Sí * Embarazo Contraindicados TTPa: tiempo de tromboplastina parcial activado; TT: tiempo de trombina; TP: tiempo de protrombina; TE: tiempo de ecari- na, prueba específica de generación de trombina, proporciona información más precisa del efecto anticoagulante, ya que es más sensible y exacta que el TTPa y se afecta de forma dosis-dependiente. * No comercializado en España. Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1037 A diferencia del grupo de AVK, en los que es necesario monitorizar su actividad anticoagu- lante mediante el INR, debido al efecto predecible de los ACOD, no es necesario monitorizar su actividad de forma rutinaria. No obstante, existen situaciones en las que podría resultar útil la monitorización de la actividad anticoagulante de estos fármacos: sobredosis, sangrado activo, necesidad de cirugía urgente y valorar el cumplimiento terapéutico. ACOD en insuficiencia renal Los cuatro fármacos son, al menos, parcialmente eliminados por el riñón, siendo dabigatrán el que tiene mayor porcentaje de eliminación renal (80 %). Debe estimarse el aclaramiento de creatinina por el método de Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento y de forma periódica (CrCl/10 = frecuencia mínima en meses; CrCl: aclaramiento de creatinina) (Tabla 106.11). Control de las hemorragias en pacientes con ACOD Se debe evaluar la situación clínica (Tabla 106.12): • El tipo de sangrado: gravedad (menor, mayor o vital) y localización. • El paciente y su tratamiento: la hora exacta de la última toma y la dosis, función renal, factores que influyan en la concentración plasmática del fármaco, incluyendo interacciones farmacoló- gicas, así como uso concomitante de fármacos antitrombóticos (antiagregación plaquetaria). Las pruebas de laboratorio deben incluir la determinación de hemoglobina, hematocrito, recuento plaquetario, función renal y estudio de coagulación básico, así como pruebas más específicas (si están disponibles): TTd (tiempo trombina diluida) o TE (tiempo de ecarina) para el dabigatrán o la actividad antiXa para el rivaroxabán, edoxabán y apixabán. Resultados normales de estas últimas excluyen niveles relevantes de los ACOD. En función del escenario clínico, será suficiente con esperar al lavado de los ACOD o será ne- cesario el empleo de agentes reversores específicos o hemostáticos no específicos. La admi- nistración de vitamina K y el sulfato de protamina no juega un papel relevante en el manejo del sangrado en pacientes bajo tratamiento con ACOD, pero pueden ser útiles cuando se sospecha déficit de vitamina K o tratamiento concomitante con heparina, respectivamente. Ajuste de dosis en insuficiencia renalTabla 106.11. CrCl Dabigatrán- Rivaroxabán Edoxabán Apixabán etexilato (Xarelto®) (Lixiana®) (Eliquis®) (Pradaxa®) > 95 ml/min 2 x 150 mg 20 mg 60 mg 2 x 5 mg/2 x 2,5 mg (*) 50-95 ml/min 2 x 150 mg 20 mg 60 mg 30-50 ml/min 2 x 150 mg o 15 mg 30 mg 2 x 110 mg 15-30 ml/min Contraindicado 15 mg 30 mg 2 x 2,5 mg < 15 ml/min Contraindicado Contraindicado Contraindicado Contraindicado CrCl: aclaramiento de creatinina. (*)2 x 2,5 mg solo si se cumplen al menos 2 de 3: edad ≥ 80 años, creatinina mayor ≥ 1,5 mg/dl, peso ≤ 60 kg. El color naranja indica uso con precaución y el color rojo, contraindicado. Otros ajustes de dosis: Dabigatrán (110 mg/12 h): ≥ 80 años y tratamiento con verapamilo, 75-80 años si alto riesgo de sangrado (HAS-BLED ≥ 3 puntos). Edoxabán (30 mg/12 h): < 60 kg, tratamiento con inhibidores de la glicoproteína P (ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol). MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1038 | Capítulo 106 Cómo realizar el cambio entre ACOD y AVK • De AVK a ACOD: suspender el AVK. En función del INR, se indica el momento de inicio del ACOD: – INR < 2: empezar ACOD inmediatamente. – INR 2-2,5: empezar ACOD inmediatamente o (mejor) al día siguiente. – INR 2,5-3: realizar nueva determinación del INR en 1-3 días. – INR > 3: posponer ACOD. Para simplificar, los ACOD pueden iniciarse cuando el INR es < 3 para rivaroxabán, < 2,5 para edoxabán, y < 2 para apixabán y dabigatrán. • De ACOD a AVK: se deben administrar ambos de forma concomitante hasta alcanzar el rango objetivo de INR. Resulta importante realizar la determinación de INR antes de la dosis de ACOD; si INR < 2, repetir en 1-3 días, si el INR es > 2, repetir un día después tras suspender el ACOD. ACTUACIÓN PERIOPERATORIO DE LA ANTICOAGULACIÓN (Tabla 106.13) Las recomendaciones a seguir incluyen: 1. Evaluación del riesgo hemorrágico del procedimiento: en los de bajo riesgo se puede considerar no suspender la anticoagulación. Control de las hemorragias en pacientes con ACODTabla 106.12. Menor Retrasar o suspender la siguiente dosis. Mayor – Reemplazo de fluidos, transfusión de hematíes si es necesario. En caso de trombocitopenia (< 60.000/mm3 o trombopatía). – Considerar ácido tranexámico (1 g i.v., repetir cada 6 horas, si es necesario). – Mantener adecuado ritmo de diuresis. – Considerar carbón activado si la ingesta del ACOD ha sido reciente (entre 2-4 horas) Considerar agentes de reversión (idarucizumab para dabigatran, andexanet alfa para xabanes) Tratar la causa del sangrado (ejemplo: gastroscopia, cirugía) Vital – Todas las recomendaciones descritas en caso de sangrado mayor. – Agentes reversores específicos: 1. Idarucizumab: administración intravenosa, 5 g en dos dosis de 2,5 g, no separadas más de 15 minutos entre ambas. 2. Andexanet alfa (si disponible, de momento no comercializado en España): administración intravenosa. • Rivaroxabán (última dosis hace > 7 h) o apixabán: bolo de 400 mg a pasar en 15- 30 minutos, perfusión de 480 mg a 4 mg/min durante 2 horas. • Rivaroxabán (última dosis hace < 7 h o desconocido), enoxaparina o edoxabán: bolo de 800 mg a pasar en 15-30 minutos, perfusión de 960 mg a 8 mg/min durante 2 horas. En caso de no disponer de antídoto específico, considerar CCP (25-50 UI/kg) ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; PFC: plasma fresco congelado; CCP: concentrados de complejo protrom- bínico. Antiagregación y anticoagulación en UrgenciasMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS Capítulo 106 | 1039 2. Conocer la función renal, la fecha y hora de la administración de la última dosis, y así, establecer un periodo de tiempo de seguridad. 3. Estratificación de riesgo tromboembólico del paciente, siendo de alto riesgo los siguien- tes: • Prótesis valvulares mecánicas: posición mitral, posición tricuspídea,posición aórtica, ictus/ AIT < 6 meses. • Fibrilación auricular: CHA2DS2-VASc: 7-9 puntos, ictus/AIT < 3 meses, valvulopatía reu- mática mitral. • ETV: evento reciente (< 3 meses), trombofilia grave (homocigosis factor V de Leiden, mu- tación del gen 20210 de la protrombina, déficit de proteína C, S o antitrombina, defectos múltiples, síndrome antifosfolípido. 4. Reanudar la anticoagulación según el riesgo de sangrado: • Bajo-moderado: a las 24 h de la cirugía. Considerar terapia puente si AVK y riesgo trom- boembólico alto. • Alto: a las 48-72 h de la cirugía sin terapia puente. Prótesis valvulares mecánicas: se debe suspender la anticoagulación oral antes de la interven- ción y realizar terapia puente con heparina, siendo de elección la HNF. • En los pacientes de alto riesgo trombótico y en tratamiento con AVK, considerar el uso de terapia puente con heparina (HBPM o HNF) previa a la cirugía; Iniciar HBPM (HNF-he- parina no fraccionada en caso de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y en prótesis valvulares mecánicas) cuando el INR sea < 2 o, en caso de que no se disponga de este valor, tras omitir 2-3 dosis del fármaco. La última dosis de HBPM debe administrarse 12 h (en caso de dosis profilácticas) o 24 h (dosis terapéuticas) antes de la intervención; y la HNF, en las 4-6 h previas a la cirugía. • Con los ACOD no está indicado el uso de terapia puente con heparina. Suspensión perioperatoria de los anticoagulantes oralesTabla 106.13. AVK Si 7 días antes INR < 2: suspender acenocumarol 2 días antes; warfarina 4 días Si 7 días antes INR 2-3: suspender acenocumarol 3 días antes; warfarina 5 días Si 7 días antes INR > 3: suspender acenocumarol 4 días antes; warfarina 6 días Se recomienda control del INR el día anterior a la cirugía ACOD Dabigatrán Apixabán, Edoxabán, Rivaroxabán CrCl Bajo riesgo Moderado-Alto Bajo riesgo Moderado-Alto riesgo riesgo > 80 ml/min 24 h 48 h 24 h 48 h 50-79 ml/min 48 h 72 h 24 h 48 h 30-49 ml/min 72 h 96 h 24 h 48 h 15-29 ml/min Contraindicado Contraindicado 48 h 72 h < 15 ml/min Contraindicado Contraindicado Contraindicado Contraindicado AVK: antagonistas de la vitamina K; ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; CrCl: aclaramiento de creatinina; INR: razón internacional normalizada; h: horas. MANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIASMANUAL DE PROTOCOLOS Y ACTUACIÓN EN URGENCIAS 1040 | Capítulo 106 BIBLIOGRAFÍA Aboyans V, Ricco JB, Bartelink ML, Björck MEL, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39:763-821. Baumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan SV, Budts W, Chessa M, Diller GP, et al. ESC Scientific Document Group, 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease: The Task Force for the management of adult congenital heart disease of the European Society of Cardiology (ESC), Euro- pean Heart Journal, , ehaa554, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa554. Kameshwar P, Reed S, Qiukui H, Gordon G, O’Donnell M, Lyubov L, et al. 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