Enfermedad pulmonar inducida por fármacos

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FÁRMACOS Y PULMÓN
Desde 1950 se han publicado casos de daño pulmonar 
inducido por fármacos. En 1972 se publicaron 19 sus-
tancias que ocasionaban enfermedad pulmonar; para 
el decenio de 1990 se habían reportado 150 agentes 
farmacológicos con efectos adversos (Özkan, Dweik, & 
Ahmad, 2001). Con el crecimiento del arsenal farmaco-
lógico se incrementa también la lista de posibles agre-
sores, por lo que es difícil cubrir todas las posibilidades 
en un capítulo y como complemento se remite al lector 
a una página de Internet que puede ser de utilidad, 
llamada Pneumotox (http//www.pneumotox.com). Es 
difícil estimar la incidencia de estas reacciones adver-
sas por los siguientes motivos:
1. La radiografía del tórax usada de manera general
subestima las lesiones asociadas con estos fár-
macos.
2. Los fármacos implicados los recetan médicos, no
neumólogos.
3. En pacientes donde se usan fármacos nocivos,
como oncológicos, la variedad de diagnósticos
diferenciales es amplia y se sospecha como se-
gunda posibilidad.
Los fármacos pueden afectar al intersticio pulmonar, 
bronquios, pleura, mediastino o circulación pulmonar. 
Con más frecuencia la afección farmacológica en el 
nivel pulmonar es la afección intersticial. Se conside-
ra que 5% de las personas que usa fármacos pueden 
tener algún efecto pulmonar, pero en sólo 0.03% el 
efecto será tan grave como para requerir hospitaliza-
ción, por ser peligroso para la vida. En EUA, cada año 
se reportan dos millones de efectos adversos pulmo-
nares y 100 000 muertes relacionadas (Schwaiblmair et 
al., 2012). La acción nociva de los diferentes fármacos 
en los pulmones es inespecífi ca, por lo que es difícil 
el diagnóstico, el cual está basado en la historia de 
exposición a fármacos, evidencia histológica del daño 
pulmonar, excluyendo otras causas, y estudios radio-
gráfi cos, como tomografía de alta resolución. Los ha-
llazgos radiográfi cos más encontrados son opacidades 
en vidrio despulido y fi brosis. Todas las presentaciones 
tanto clínica como tomográfi ca e histopatológica son 
inespecífi cos, por lo que la confi rmación del diagnós-
tico se hace cuando se presenta mejoría al suspender 
el fármaco.
De todas las variedades de patrones histológicos de 
enfermedades pulmonares intersticiales que existen, las 
únicas que no se han descrito hasta ahora en reportes 
histopatológicos como encontradas en enfermedad 
pulmonar inducida por fármacos son bronquiolitis res-
piratoria asociada con enfermedades intersticiales y 
neumonía intersticial de células gigantes (Camus, Fou-
cher, Bonniaud, & Ask, 2001). En seguida se mencionan 
algunos ejemplos de las entidades histopatológicas más 
presentadas y un ejemplo del fármaco con el cual se 
asocia por lo regular, sin ser el único posible:
● Edema pulmonar no cardiogénico. Propofol.
● Derrames pleurales. Quimioterápicos.
● Adenopatía mediastinal. Dilatrin, ciclosporina, me-
totrexato.
● Lipomatosis mediastinal. Uso crónico de esteroides.
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Enfermedad pulmonar inducida por fármacos 583
● Hipertensión arterial pulmonar veno-oclusiva.
Agentes citotóxicos.
● Hipertensión arterial pulmonar. Anorexígenos.
● Broncoespasmo. β bloqueadores.
● Neumopatía intersticial no específi ca (predomi-
nio celular). Metotrexato.
● Sarcoidosis. Interferón y terapia antirretroviral.
● Neumonía criptogénica (antes conocida como
bronquiolitis obliterante con neumonía organi-
zada o BONO). Amiodarona, bleomicina, interfe-
rón, nitrofurantoína, radiación y estatinas.
● Neuropatía intersticial descamativa. Nitrofurantoína
● Neuropatía intersticial linfoidea. Fenitoína.
● Neuropatía intersticial no específi ca (predominio
fi brosis). Amiodarona, quimioterápicos.
● Neuropatía intersticial aguda (Hamman-Rich).
Amiodarona, oro, metotrexato.
● Hemorragia alveolar y hemosiderosis pulmonar
primaria. Propiltiouracilo.
● Proteinosis alveolar. Busulfán.
● Neumopatía eosinofílica. Antibióticos, antiinfl a-
matorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina.
● Neumopatía intersticial granulomatosa. BCG y
metotrexano.
Al fi nal del capítulo se incluye un apéndice con una lis-
ta de fármacos que tienen efectos sobre el árbol bron-
quial, pleura y parénquima pulmonar.
Existen, asimismo, otros agentes terapéuticos que 
pueden ocasionar enfermedad pulmonar, como agen-
tes biológicos usados de manera reciente en enferme-
dades neoplásicas o reumatológicas, y agentes físicos, 
como radioterapia.
No todos los pacientes que usen algún fármaco pre-
sentarán el daño descrito. Un punto a investigar son los 
factores de riesgo que condicionan el desarrollo de la re-
acción idiosincrática; por lo pronto, la dosis no ha sido en 
ningún caso un dato determinante (Camus, 2001). Parece 
ser que el antecedente de una reacción específi ca a un 
fármaco o análogo es lo único que puede considerarse 
hasta ahora un factor de riesgo bien identifi cado. Con 
cierta reserva se ha estimado que la edad es un factor de 
riesgo para el uso de citotóxicos. La oxigenoterapia a do-
sis altas puede incrementar la posibilidad de daño por 
bleomicina, mitomicina o ciclofosfamida. Algunos fár-
macos que son dependientes de dosis pueden verse 
desfavorecidos si el aclaramiento está disminuido por 
insufi ciencia renal (Haro-Estarriol, Rubio-Goday, & Berna-
do-Turmo, 2002). En el caso de la nitrofurantoína, parece 
haberse demostrado mayor frecuencia de daño pulmo-
nar en pacientes femeninos de más edad. En el caso de 
gefi tinib, se han descrito mayores incidentes de lesión 
pulmonar en Japón, y gefi tinib y bortezomib en afroame-
ricanos. Estudios de polimorfi smo genético intentan ex-
plicar tales diferencias étnicas (Schwaiblmair et al., 2012).
QUIMIOTERÁPICOS
De los pacientes que reciben quimioterápicos, 10% de-
sarrollará un tipo de reacción pulmonar. Los fármacos 
más citados son metotrexato, bleomicina, carmustina, 
busulfán y ciclofosfamida.
La repercusión pulmonar puede presentarse con 
más frecuencia de la siguiente forma:
1. Neumonitis por hipersensibilidad.
2. Fibrosis pulmonar.
3. Neumonía organizada criptogénica.
4. Síndrome de insufi ciencia respiratoria aguda.
5. Hemorragia alveolar (menos frecuente).
Los hallazgos radiográfi cos más encontrados en la to-
mografía de alta resolución son opacidades en vidrio 
despulido, áreas focales de consolidación, opacida-
des lineales irregulares y nódulos centrolobulillares de 
predominio en áreas basales (Ellis, Cleverley, & Müller, 
2000). En el cuadro 48-1 se resumen algunos ejemplos 
de fármacos y su predilección por producir cierto pa-
trón radiográfi co.
Cuadro 48―1. Ejemplo de patrones radiográfi cos encontrados en tomografía axial de alta resolución en algunos 
casos de toxicidad pulmonar por fármacos
Fármaco Consolidación Vidrio despulido Opacidades lineales Neumonitis intersticial
Bleomicina ++ ++ ++
Metotrexato +++ + +
Amiodarona + + + +++
Nitrofurantoína +++ ++ +
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Diagnóstico y tratamiento en neumología (Capítulo 48)584
Algunos ejemplos de fármacos biológicos usados 
para el tratamiento de las neoplasias son anticuerpos 
monoclonales, como bevacizumab, matuzumab y tras-
tuzumab, con ciertas variantes, pero son anticuerpos 
monoclonales que bloquean el receptor de factor de 
crecimiento epidérmico asociado con tirocin quinasa 
(EGFR). Se ha reportado broncoespasmo, neumonitis, 
en una incidencia de 5 y 0.4%, de manera respectiva; 
pero se destaca el bevacizumab, que en casos de 
cáncer pulmonar de células no pequeñas, variedad 
epidermoide, se ha reportado hemoptisis en 31% de 
los casos, por lo cual, en esa materia en particular, está 
contraindicado. Sin embargo, cuando se trata de cán-
cer de pulmón no epidermoide, la incidencia permane-
ce en un 2.3%. En cuanto a los inhibidores de tirocin 
quinasa asociada con EGFR, como con gefi tinib, erloti-
nib e imatinib, se ha descrito la presencia de neumoni-
tis en menos de 2% de los casos (Vahid & Marik, 2008).AGENTES CARDIOVASCULARES
La amiodarona es el fármaco implicado con más fre-
cuencia. Las publicaciones indican que es más común 
a dosis mayores de 400 mg; sin embargo, para control 
de arritmias, rara vez se usan dosis tan grandes. Sólo 
6% de los pacientes desarrolla enfermedad pulmonar; 
de 10 a 20% de los casos es letal. Por otro lado, es-
tudios recientes apuntan que no son necesarias dosis 
altas y no existe una dosis segura para prevenir el de-
sarrollo de la enfermedad.
Las manifestaciones clínicas son disnea subaguda, en 
pocas ocasiones con fi ebre. Puede aparecer como un sín-
drome similar al síndrome de distrés respiratorio agudo.
El diagnóstico se realiza con lavado bronquial alveo-
lar, con demostración de macrófagos alveolares espumo-
sos. Como los casos están relacionados con enfermedad 
cardiovascular, para diferenciar de edema pulmonar, in-
fección o SIRA, puede ser útil la velocidad de sedimenta-
ción globular (mayor de 50 mm 7h), o un escáner positivo 
con galio 67. La tomografía sin contraste es de ayuda y 
como la amiodarona es un compuesto yodado, las lesio-
nes pueden tener alta atenuación de 82 a 174 UH.
En la tomografía se puede observar engrosamien-
to intersticial difuso, y rara vez neumonía organizada 
criptogénica (antes conocida como BONO) (Ellis, Cle-
verley, & Müller, 2000).
En un estudio, el SIRA se reporta como lesión pul-
monar ocasionada por amiodarona en 9 de 18 pacien-
tes en estado posoperatorio.
Aun cuando los inhibidores de la enzima conver-
tidora de angiotensina (ECA) ocasionan enfermedad 
intersticial, sólo en algunos casos reportados debe 
mencionarse por su importancia en la producción de tos, 
la tos seca, que puede ser pertinaz y no se modifi ca con 
el cambio de algún otro tipo de inhibidor de la ECA. Una 
vez que se suspende, el alivio de la tos es variable, pero 
rara vez excede de semanas. En la fi siopatología de la tos 
se han reportado verdaderos casos de hiperreactividad; 
se han mencionado como posibles causas las quininas y 
la sustancia P, ya que ambas son metabolizadas por la 
enzima convertidora de angiotensina. Otra posible hipó-
tesis es la activación de la vía del ácido araquidónico.
Los β bloqueadores pueden inducir broncoespas-
mos en pacientes con hiperreactividad bronquial des-
conocida, con predominio de Timolol, por tener efecto 
en enfermedades obstructivas con casos reportados 
de muerte por broncoespasmo.
El uso de tocainida, un fármaco antiarrítmico, se ha 
asociado con neumonitis intersticial y fi brosis, por su 
uso de 3 semanas a 14 meses. Algunos casos se resuel-
ven al suspenderse la administración del fármaco y se 
reporta mejoría con los esteroides.
ANTIBIÓTICOS
Los más involucrados son nitofurantoína, anfotericina 
B (incluyendo anfotericina, liposomal, sulfonamidas y 
sulfasalinaza). La nitrofurantoína es la más implicada; 
1% de los pacientes que la usa presenta afección; la 
sintomatología es disnea, tos, fi ebre y exantema. En 
los hallazgos radiográfi cos pueden aparecer en zonas 
de consolidación cuando se presenta como neumonía 
criptogénica y áreas que imitan el edema pulmonar. 
Cuando hay una exposición crónica, puede imitar una 
fi brosis pulmonar idiopática.
Las lesiones desarrolladas son neumonía organiza-
da, neumonitis por hipersensibilidad, SIRA y fi brosis.
ANTIINFLAMATORIOS
Los antiinfl amatorios no esteroides (AINE) son los fár-
macos más usados en todo el mundo; el ácido acetil-
salicílico ha sido reconocido como causante de SIRA.
Otro AINE conocido como modifi cador de la en-
fermedad en reumatología es el metotrexato. Se ha 
reportado que de 3 a 4% de los pacientes que toma 
metotrexato en el tratamiento de artritis reumatoide su-
fre afección pulmonar, y se han encontrado infecciones 
sobreagregadas al uso de dicho fármaco, incluyendo 
Pneumocitis jiroveci, por lo que en caso de estas sospe-
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Enfermedad pulmonar inducida por fármacos 585
chas, es de utilidad la broncoscopia por metotrexato; 
hay predominio linfocitario y en ocasiones eosinofi lia, 
una elevación desproporcionada de linfocitos CD4, que 
ha sido descrita de 72 a 84% de los casos (cuadro 48-2). 
La biopsia o cultivo negativo para Pneumocistis jiroveci 
descarta este diagnóstico. Suspender el fármaco y usar 
esteroides son las medidas terapéuticas más empleadas.
La neumonitis por sales de oro también es un es-
cenario del paciente con artritis reumatoide. Puede 
presentarse tos, disnea, exantema y eosinofi lia; el lavado 
bronquioloalveolar muestra de manera típica linfocitosis.
SUSTANCIAS ILÍCITAS
Por aplicación intravenosa de sustancias pueden indu-
cirse cantidades de talco por contaminación de la sus-
tancia, que condicionan talcosis; la presentación puede 
ser micronódulos, reacción granulomatosa hiliar y vi-
drio despulido.
La inyección de metilfenidato puede inducir talco-
sis y enfi sema panlobular severo. En un reporte de sie-
te personas que fallecieron por el uso de metilfenidato 
por vía intravenosa, se encontró enfi sema panlobular. 
Las manifestaciones clínicas son dolor torácico y sibi-
lancias en 100% de los casos, alteraciones en las prue-
bas de función pulmonar en 90% y hemoptisis en 80%. 
En análisis de lavado bronquioalveolar se pueden en-
contrar partículas birrefringentes compatibles con el 
depósito de material (cuadro 48-2).
La heroína y cocaína pueden causar edema pul-
monar en pocas horas. La cocaína es capaz de pro-
vocar infección, edema pulmonar no cardiogénico o 
SIRA, embolizaciones, neumónica criptogénica, daño 
alveolar difuso, hemorragia alveolar e infi ltración eosi-
nofílica (Reyna-López, Alva-López, Falcón-Solís, Sotelo-
Robledo, & Peña-Mirabal, 2003).
Existen casos publicados en la literatura de edema 
agudo pulmonar asociado con la administración de 
naloxona, un antagonista opioide.
OTRAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS 
QUE OCASIONAN ENFERMEDAD 
PULMONAR
No consideradas como drogas, algunos hemoderiva-
dos pueden ocasionar SIRA, como el relacionado con 
pacientes multitransfundidos, en el caso de plasma, así 
como interferones usados en el tratamiento de leuce-
mia mielógena y hepatitis C, que han sido implicadas 
en el desarrollo de sarcoidosis o neumonía criptogé-
nica. Las inmunoglobulinas y las globulinas antitimo-
citos, que pueden inducir algunos infi ltrados hasta 
edema pulmonar o el ácido transretinoico usado en la 
leucemia promielocítica como madurador de las célu-
las madre, ha sido descrita como causa de SIRA.
FÁRMACOS QUE AFECTAN LA 
CIRCULACIÓN PULMONAR
En este apartado se mencionan los fármacos que cau-
san lupus, como la hidralazina, β bloqueadores, AINE, 
Cuadro 48―2. Hallazgos en el lavado bronquioalveolar en algunos pacientes con enfermedad pulmonar por 
diversos fármacos
Agente causal Hallazgos en el lavado bronquioalveolar que pueden ayudar a confi rmar el diagnóstico
Metotrexato Predominio de linfocitos
Amiodarona Predominio de macrófagos espumosos, también pueden encontrarse polimorfonucleares y linfocitos
Sulfasalazina Predominio de polimorfonucleares
Ácido acetilsalicílico Predominio de polimorfonucleares
Sales de oro Predomino de linfocitos 
Bleomicina Polimorfonucleares, linfocitos o eosinófi los
Talco Se encuentran en partículas birrefringentes
Nitrofurantoína (agudo) Predominio linfocitario
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Diagnóstico y tratamiento en neumología (Capítulo 48)586
fármacos que provocan angiitis con anticuerpos antici-
toplasma (ANCA) positivos con o sin capilaritis pulmo-
nar, como propiltiouracilo, o que inducen síndrome de 
Churg-Strauss, como ácido acetilsalicílico, macrólidos y 
antileucotrienos. Los anorexígenos y anfetaminas son 
fármacos que se sabe provocan hipertensión arterial 
pulmonar; el tema de hipertensión arterial pulmonar 
secundario se trata en otro capítulo.
DERRAME PLEURAL CON EOSINOFILIA
Los eosinófi los en líquido pleural (10%) se encuentran 
más en casos de neumotórax. Sin embargo, algunos 
también pueden estar ocasionados por parásitos, as-
bestos y ciertos fármacos.
Lanitrofurantoína puede ocasionar afección pulmo-
nar de 5 a 25% de los casos, y más de 1/3 puede estar 
asociado con derrame pleural. La eosinofi lia periférica 
aparece en 83% de los pacientes que toma el fármaco.
El dantroleno usado como relajante muscular 
comparte estructura molecular con la nitrofurantoína, 
con sintomatología similar.
El ácido valproico puede ocasionar derrame pleu-
ral paucicelular, con predominio de eosinófi los, y en 
menor medida eosinofi lia periférica; el derrame desa-
parece a los seis meses de suspendido el tratamiento.
El propiltiouracilo es un fármaco usado para la tiro-
toxicosis y la isotretinoína; se emplea para la dermatitis 
seborreica y también es causa de pleuritis eosinofílica.
PLEURITIS LÚPICA
Fue descrita desde hace 50 años por un caso en con-
tacto con sulfadiazina. Hasta ahora se han puntuali-
zado 75 fármacos diferentes, los más implicados son 
procainamida e hidralazina. La pleuritis lúpica pueden 
estar también asociada con antihipertensivos, antimi-
crobianos, antiinfl amatorios, inmunosupresores, citosi-
nas, psicotrópicos y fármacos usados en la tirotoxicosis.
QUIMIOTERÁPICOS
Algunos quimioterápicos que condicionan fi brosis pul-
monar, neumonitis o SIRA se relacionan con derrames 
pleurales o engrosamientos pleurales, dentro de los 
conocidos están la bleomicina, mitomicina, procarba-
zina y metotrexato. También la ciclofosfamida ha sido 
descrita como condicionante de derrame pleural, pero 
en un caso asociado con insufi ciencia cardiaca.
TRATAMIENTO
La piedra angular del tratamiento es identifi car el fárma-
co sospechoso y suspenderlo, con lo cual se espera me-
jore el estado del paciente. En algunos casos con gran 
afección de la función respiratoria pueden usarse este-
roides. Las dosis de esteroides no son bien claras para 
los diferentes fármacos. La experiencia en el uso de neu-
monitis por amiodarona sugiere de 40 a 60 mg por día. 
Asimismo, el tiempo de administración no ha sido bien 
aclarado para las diferentes entidades histológicas o fár-
macos causantes; se sugieren rangos de seis semanas 
a seis meses, dependiendo de la respuesta y vigilancia 
(Haro-Estarriol, Rubio-Goday, & Bernado-Turmo, 2002).
Hay artículos que describen bolos de metilpred-
nisonola de un gramo por día, tres dosis, en casos 
severos inducidos por drogas antineoplásicas (Vahid & 
Marik, 2008).
APÉNDICE
AGENTES QUE CAUSAN NEUMONÍA 
ORGANIZADA CRIPTOGÉNICA 
(ANTES BONO)
● Oro.
● Penicilina.
● Sulfasalazina.
● Bleomicina.
● Radiación.
● Amiodarona.
● Metotrexato.
● Mitomicina-C.
● Ciclofosfamida.
● Cocaína.
AGENTES QUE CONDICIONAN 
BRONCOESPASMO
● Vinblastina.
● Nitrofurantoína.
● Ácido acetilsalicílico.
● AINE.
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Enfermedad pulmonar inducida por fármacos 587
● Interleucina-2.
● β bloqueadores.
● Dipiridamol.
● Protamina.
● Pentamidina nebulizada.
● Cocaína.
● Propafenona.
AGENTES QUE CONDICIONAN 
DERRAME PLEURAL
● Quimioterápicos.
● Nitrofurantoína.
● Bromocriptina.
● Dantroleno.
● Metisergida.
● L-triptófano.
● Fármacos que inducen lupus eritematoso sistémico.
● Tocolíticos.
● Amiodarona.
● Agentes usados en escleroterapia de varices eso-
fágicas.
● Interlucina-2.
AGENTES BIOLÓGICOS QUE PUEDEN 
CAUSAR NEUMONÍA ORGANIZADA 
CRIPTOGÉNICA, SARCOIDOSIS, 
SÍNDROME DE DISTRÉS 
RESPIRATORIO AGUDO O 
ENFERMEDAD INTERSTICIAL DIFUSA
● Interferón.
● Inmunoglobulinas.
● Compuestos relacionados con el ácido transre-
tinoico.
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