VARIANTES EN EL NÚMERO DE COPIAS (CNV)

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VARIANTES EN EL NÚMERO DE COPIAS (CNV)
Las CNV corresponden a segmentos de DNA, repeticiones en un número bajo de copias,
con una longitud mayor de 50 pares de bases y hasta varias megabases que contienen
secuencias codificantes y no codificantes de una región genómica en particular (figura 1).
En general, cada individuo tiene dos copias de cada región autosómica, una por
cromosoma, pero debido a la deleción, la duplicación o la multiplicación de la región se
observa un aumento o una disminución del número de copias. Las CNV constituyen 5 a
10% de la diversidad genómica entre los individuos. Las CNV pueden heredarse o ser de
novo, algunas son comunes en la población, pero aquellas que incluyen genes sensibles a
dosis pueden relacionarse con enfermedad. La consecuencia de una duplicación o
multiplicación de uno o varios exones e incluso de un gen completo en la región que abarca
la CNV lleva a una ganancia de función; en contraste, las deleciones provocan una pérdida
de función que puede producir haploinsuficiencia. Según sean la longitud y la posición de
las CNV en relación con los exones, pueden o no producir corrimiento o conservación del
marco de lectura o bien variantes de corte y empalme de exones. Las CNV también pueden
afectar los grados de expresión génica cuando modifican elementos regulatorios de los
genes. El efecto depende de qué tipo de elemento de regulación esté afectado (activador o
silenciador) y de si se trata de una deleción o una duplicación. El cuadro 1 contiene algunos
ejemplos de variaciones de secuencia y estructurales del genoma humano. 
CUADRO 1. Ejemplos de SNV, indel y CNV que intervienen en la variación fenotípica normal y algunos relacionados con enfermedad
A. Ejemplos de rSNP
GEN/producto rs (dbSNP)/locus Variante Elemento de respuesta
afectado/fenotipo
Enfermedad relacionada
CCR5/receptor 5 de
quimiocina con motivo C-
C
rs2734225/ 3p21.31 3:
g.46369445G>T
Variante corriente arriba del gen, afecta a
NFKB/sobreproducción de CCR5
Progreso acelerado a sida en
linfocitos T humanos
ACKR1/grupo sanguíneo
Duffy
rs1800846/1q21-q22 c.-520C>T Afecta el sitio GATA1/pérdida de la
expresión del antígeno Duffy en eritrocitos
Resistencia a la malaria por P.
vivax en población negra
HBA1/globina alfa SNP195/16p13.3 16: g.149709C>T Localizado entre promotores de genes alfa
y potenciadores, crea nuevo promotor
regulado a la baja por GATA1/pérdida de
la expresión de la globina alfa
Enfermedad por HBH en
melanesios
B. Ejemplos de SNP
GEN/producto rs (dbSNP)/locus Variante Fenotipo Enfermedad relacionada
TFR2/receptor 2 de la
transferrina
rs80338889/ 7q22 c.2069A>C
[p.Q690P]
Patogénico Hemocromatosis tipo 3
APOE/apolipoproteína E rs429358/ 19q13.2 c.388T>C
[p.C130R]
Alelo épsilon 4 Factor de riesgo para
enfermedad de Alzheimer
HFE/gen de la
hemocromatosis
rs1799945/6p21.3 c.187C>G
[p.H63D]
Patogénico Hemocromatosis tipo1
CYP17A1/polipéptido 1 rs121434319/10q24.3 c.157_159delTTC Patogénico Deficiencia de 17-alfa-
C. Ejemplos de indel
del citocromo P450,
familia 17, subfamilia A
[p.Phe53del] hidroxilasa/ 17,20 liasa
Hipertensión
DRD2/receptor 2 de la
dopamina
rs1799732/11q23 11:g.113475529
_113 475530insG
Corriente arriba del gen, afecta la eficiencia
de transcripción
Anorexia nerviosa
BRCA2/cáncer de mama 2 rs80359352/13q12.3 c.2808_
2811delACAA
[p.A938Pfs*21]
Patogénico Cáncer de mama
D. Ejemplos de CNV
GEN/producto ID/locus Tamaño/número
de copias
Fenotipo Enfermedad relacionada
RHD/grupo sanguíneo Rh nsv1315128/1p36 >50kb/0-2 0 copias, produce ausencia del antígeno D
(Rh-)
Sensibilidad al grupo
sanguíneo Rh, anemia
hemolítica del recién nacido
cuando el feto es Rh+ y la
madre Rh-
CCL3L1/CCL4L1-7/
ligandos 3/4 de quimiocina
con motivo C-C, similar al
1
esv3374119/
17q11.2–q12
>200 kb/0 a 14 >5 copias, riesgo reducido de infección por
VIH Susceptibilidad disminuida
para desarrollar sida
CYP2D6/citocromo P450,
familia 2, subfamilia D,
miembro 6
nsv508737/ 22q13.1 >80 kb/0-13 Los individuos con fenotipo PM no tienen
proteína funcional. Los individuos UM
pueden tener 3 o más copias del gen
Relacionado con respuesta
terapéutica a varios fármacos
nsv, ID de registro de variación estructural en dbVAR (NCBI)e; esv, ID de registro de variación estructural en EBI, European Bioinformatics Institute
(EMBL-EBI); rs, reference SNV record en dbSNP (NCBI); rSNV, polimorfismo de un solo nucleótido regulador; PM, metabolizadores lentos; UM,
metabolizadores ultrarrápidos.
 
 
VARIACIONES ESTRUCTURALES BALANCEADAS
Las variaciones estructurales balanceadas tienen el mismo contenido de DNA pero difieren
en que algunas secuencias de DNA se localizan en posiciones distintas dentro del genoma.
Éstas se originan cuando los cromosomas se rompen y los fragmentos se reúnen de manera
incorrecta, pero sin pérdida o ganancia de DNA, sobre todo por NAHR producida por la
presencia de CNV o NHEJ mediada por secuencias derivadas de retrotransposones. Las
variantes estructurales balanceadas incluyen inversiones, inserciones y translocaciones que
no implican cambios en el contenido del DNA y no alteran las CNV en el genoma. En
general no modifican el fenotipo del individuo portador, aunque pueden crear gametos
desbalanceados. Por otra parte, pueden afectar a un gen, si los puntos de rotura ocurren
dentro de su secuencia, como en las inversiones en que las secuencias trazan un giro de
180º y alteran el gen al modificar desde su transcripción y procesamiento hasta la secuencia
de aminoácidos en la proteína codificada. Los rearreglos genómicos balanceados también
pueden afectar a genes para ncRNA como los miRNA u otros RNA pequeños, y por tanto
modificar su función. Se ha considerado que la frecuencia de portadores de translocaciones
e inserciones balanceadas es de al menos 1/500 individuos para cada una de ellas.
 
 
 
VARIANTES EN EL NÚMERO DE COPIAS (CNV)
Las CNV corresponden a segmentos de DNA, repeticiones en un número bajo de copias,
con una longitud mayor de 50 pares de bases y hasta varias megabases que contienen
secuencias codificantes y no codificantes de una región genómica en particular (figura 1).
En general, cada individuo tiene dos copias de cada región autosómica, una por
cromosoma, pero debido a la deleción, la duplicación o la multiplicación de la región se
observa un aumento o una disminución del número de copias. Las CNV constituyen 5 a
10% de la diversidad genómica entre los individuos. Las CNV pueden heredarse o ser de
novo, algunas son comunes en la población, pero aquellas que incluyen genes sensibles a
dosis pueden relacionarse con enfermedad. La consecuencia de una duplicación o
multiplicación de uno o varios exones e incluso de un gen completo en la región que abarca
la CNV lleva a una ganancia de función; en contraste, las deleciones provocan una pérdida
de función que puede producir haploinsuficiencia. Según sean la longitud y la posición de
las CNV en relación con los exones, pueden o no producir corrimiento o conservación del
marco de lectura o bien variantes de corte y empalme de exones. Las CNV también pueden
afectar los grados de expresión génica cuando modifican elementos regulatorios de los
genes. El efecto depende de qué tipo de elemento de regulación esté afectado (activador o
silenciador) y de si se trata de una deleción o una duplicación. El cuadro 1 contiene algunos
ejemplos de variaciones de secuencia y estructurales del genoma humano.
 
CUADRO 1. Ejemplos de SNV, indel y CNV que intervienen en la variación fenotípica normal y algunos relacionados con enfermedad
A. Ejemplos de rSNP
GEN/producto rs (dbSNP)/locus Variante Elemento de respuesta
afectado/fenotipo
Enfermedad relacionada
CCR5/receptor 5 de
quimiocina con motivo C-
C
rs2734225/ 3p21.31 3:
g.46369445G>T
Variante corriente arriba del gen, afecta a
NFKB/sobreproducción de CCR5
Progreso acelerado a sida en
linfocitos T humanos
ACKR1/grupo sanguíneo
Duffy
rs1800846/1q21-q22 c.-520C>T Afecta el sitio GATA1/pérdida de la
expresión del antígeno Duffy en eritrocitos
Resistenciaa la malaria por P.
vivax en población negra
HBA1/globina alfa SNP195/16p13.3 16: g.149709C>T Localizado entre promotores de genes alfa
y potenciadores, crea nuevo promotor
regulado a la baja por GATA1/pérdida de
la expresión de la globina alfa
Enfermedad por HBH en
melanesios