Acondroplasia ETIOLOGIA

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ETIOLOGÍA
 
En 1994 se reportó el gen que condiciona la enfermedad como el receptor 3 de factor de
crecimiento fibroblástico (FGFR3) con locus en 4p16.3, que pertenece a la familia de los
receptores de tirosina cinasa que se unen con afinidad variable a una familia polipeptídica
de factores de crecimiento fibroblástico, tiene 2520 nt, contiene 19 exones y 18 intrones,
con tres dominios: uno extracelular grande con tres subdominios tipo Ig, uno
transmembranal y el tercero un dominio catalítico tirosina cinasa separado en dos. Su
función es inhibitoria para el crecimiento óseo vía MAPcinasa y Stat1 que controlan la
diferenciación y proliferación condrocítica, respectivamente.
El 98% de los pacientes con acondroplasia presenta una mutación puntual de sentido
erróneo en la región transmembranal con el cambio de glicina por arginina en el residuo
380 (Gly380Arg) del receptor, principalmente por la transición G>A en el nucleótido1138 y
en mucha menor proporción por la transversión 1138G>C; este cambio favorece la
introducción de un aminoácido hidrófilo a un dominio del receptor altamente hidrófobo, lo
que modifica la estructura secundaria e interfiere en la transducción de señales posterior a la
unión de los factores de crecimiento al receptor. La mutación condiciona ganancia de
función que implica la activación constante del receptor y por ende, mayor inhibición del
molde del cartílago necesario para la osificación endocondral y por tanto hay menor
crecimiento óseo. Cabe mencionar que se considera al nucleótido 1138 del gen FGFR3
como el punto más sensible para mutación germinal de todo el genoma humano. De manera
excepcional se han mencionado otras mutaciones como Gly375Cys, Gly346Glu y
Ser279Cys.
Por heterogeneidad alélica se condicionan otros padecimientos esqueléticos como
hipocondroplasia, displasia tanatofórica I y II, síndrome de SADDAN y craneosinostosis
del tipo Muenke y Crouzon con acantosis nigricans.
Tiene un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia completa, del 85 a
90% de los casos se deben a mutación de novo en la espermatogénesis relacionada a edad
paterna avanzada y por tanto, prácticamente sin riesgo de recurrencia, aunque en menos del
1% se considera la posibilidad de mosaicismo germinal. Del 10 al 15% de los casos son
transmitidos a partir de un heterocigoto afectado, en cada embarazo tiene un riesgo en su
descendencia del 50%; si ambos padres son acondroplásicos hay 25% de tener productos
con la forma letal por ser homocigotos, 50% de heterocigotos y 25% de homocigotos
normales y en el caso de un progenitor acondroplásico y el otro con hipocondroplasia
tendrán 25% de riesgo de tener hijos con el complejo acondroplasia-hipocondroplasia que
tiene un espectro clínico de mayor gravedad que es intermedio entre la forma letal y la
heterocigota.