INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X

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INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X
 
Al contar las mujeres con dos cromosomas X se produce un desequilibrio en el contenido
génico con los varones. Para hacer equitativa la expresión en ambos sexos, este desbalance
de la expresión génica se resuelve cuando se induce por mecanismos regulatorios genéticos
y epigenéticos el silencio transcripcional en uno de los cromosomas X en las células
somáticas de las mujeres (Ver en capítulo 4 Inactivación del X).
Mary Lyon ideó este concepto en 1966 y estableció una hipótesis según la cual para la
compensación de dosis se inactivaba en cada una de las células somáticas de la mujer un
cromosoma X de forma aleatoria desde etapas embrionarias, es decir, en unas células era el
X paterno y en otras el materno. La inactivación, una vez establecida, sería fija y se
transmitiría a todas las células hijas en cada ronda de división mitótica, lo que tendría como
consecuencia que todas las mujeres normales constituyeran un mosaico en relación con la
expresión del cromosoma X ya que poseen dos poblaciones de células: una con el X paterno
inactivo y otra con el X materno inactivo.
Esta hipótesis se basa en diferentes pruebas, en especial en el pelaje de los animales, al
observar que las hembras mostraban parches de color y los machos de un solo tono; de la
misma forma, existen ejemplos en los seres humanos en los que se observa este fenómeno.
En estudios de citogenética realizados desde 1940 se observó que las células en interfase de
las mujeres contenían una masa de cromatina densamente teñida en el núcleo y que ésta no
se observaba en varones. Tal pequeña masa se conoce como corpúsculo de Barr o
cromatina sexual y representa un cromosoma X muy condensado o inactivo.
En ciertas patologías, cuando una mujer es portadora de una mutación en un locus ligado
al cromosoma X, como el albinismo ocular (ausencia de producción de melanina en la
retina, nistagmo y disminución de la agudeza visual), los varones que heredan la mutación
experimentan una ausencia total de melanina en la retina, mientras que las mujeres
heterocigotas tienen manchas alternantes de tejido pigmentado y no pigmentado; asimismo,
en la retinosis pigmentaria se reconoce también un fenómeno de expresión en mosaico con
inactivación desigual en el cual algunas células se expresan y otras no: en estas pacientes, la
retina muestra cambios pigmentarios en forma de parches muy característicos. Otro
fenómeno común en este tipo de pacientes portadoras es la variabilidad en la expresión de
la enfermedad debido a la presencia de diferentes proporciones de células con el alelo
mutado; por ejemplo, un poco más del 5% de las mujeres portadoras de mutaciones en el
gen de la distrofina presenta signos de miopatía.
Para que se lleve a cabo la inactivación, el locus que se conoce como centro de
inactivación del cromosoma X (Xci, X chromosome inactivation ), localizado en Xq13.2,
contiene un gen llamado XIST (inactive X [Xi]-specific transcripts) que se expresa sólo en
el cromosoma inactivo y cuyo producto es un RNA no codificante encargado de silenciar al
cromosoma que lo contiene. Este gen está controlado por tres RNA no codificantes, dos de
ellos para la activación y el otro como antagónico (TXIST). De no funcionar XIST o no
existir el gen en el cromosoma, la inactivación no ocurre. Dicho proceso de inactivación se
explica con más detalle en el plano molecular en el capítulo 4. En general, se ha
considerado que la inactivación del X no sucede antes de la implantación y que inicia en el
periodo de blastocisto tardío del desarrollo embrionario, aunque ya se ha demostrado en
embriones femeninos humanos que la acumulación del cromosoma XIST-RNA inicia de
forma parcial en la etapa anterior a la implantación (alrededor de ocho células) y se
acumula de forma progresiva en la mórula y el blastocisto; en consecuencia, uno de los dos
cromosomas X se silencia en cada célula somática y ello da lugar a la expresión de un solo
alelo en la gran mayoría de las regiones codificantes. Antes del establecimiento de la
inactivación, la célula en la etapa embrionaria calcula cuántos cromosomas X contiene y
sólo uno queda activo, en tanto que el resto (como en el caso de las aneuplodías de tipo
XXX, XXY, entre otras) es objeto de inactivación.
Aunque este proceso es un fenómeno cromosómico, no todos los genes se hallan sujetos a
la inactivación. Un análisis extenso de los genes ligados al cromosoma X mostró que
alrededor de 40 genes escapan al silenciamiento y se expresan en ambos cromosomas X,
tanto en el activo como en el inactivo. Algunos de estos genes son el gen de sulfatasa
esteroidea (Xp22.32), el gen ZFX que codifica a una proteína de unión al DNA (Xp22.2-
p21.3), el gen UBE1X que codifica a un factor de iniciación de traducción en eucariontes
(Xp22.2-p22.1), el gen SMCX que codifica a una desmetilasa específica de lisinas
(Xp11.22-p11.21), el gen RPS4X que codifica a una proteína ribosomal S4 (Xq13.1) y el
gen SOX3 que codifica a una proteína HMG-BOX relacionada con SRY (Xq26.3), que se
ha relacionado con pacientes con discapacidad intelectual, hipopituitarismo y reversión
sexual. Estos genes están distribuidos por todo el cromosoma y algunos tienen un locus
homólogo ligado al cromosoma Y situado en las regiones seudoautosómicas; otros que se
encuentran fuera de estas regiones necesitan una doble copia.
Se considera que la inactivación es aleatoria del cromosoma X paterno y materno; sin
embargo, en ocasiones sucede una inactivación preferencial, la cual puede ocurrir de
forma completamente aleatoria y dar origen a la presencia o no de la enfermedad en una
mujer, así como la discordancia en gemelos monocigotos o concordancia en los dicigotos.
El objetivo principal de esta inactivación sesgada es minimizar, aunque no siempre
eliminar, las consecuencias clínicas de un defecto particular del cromosoma. Por ejemplo,
cuando se observa una translocación X;autosoma balanceada, el que se inactiva de modo
preferencial es el cromosoma normal para evitar la inactivación de la región autosómica,
pero si se trata de una translocación desbalanceada o alteraciones estructurales del
cromosoma X por deleciones, duplicaciones o isocromosomas, el cromosoma X normal es
el que se mantiene activo, lo que representa un mecanismo de selección. Por último, si un
gen localizado en el cromosoma X se requiere para que una célula sobreviva, el alelo
mutado siempre se hallará en el X inactivo. Esto se ha demostrado en diferentes
enfermedades con rasgo recesivo ligado al X, como en la inmunodeficiencia combinada
grave ligada al X e incluso se ha utilizado para la determinación del estado de portador.
En años recientes algunos autores han destacado que la penetrancia de enfermedades
ligadas al cromosoma X en algunas mujeres, sean dominantes o recesivas, no se ajusta a la
teoría común para explicar las manifestaciones en el sexo femenino; tal es el caso de la
adrenoleucodistrofia, cromosoma X frágil, deficiencia de ornitina transcarbamilasa,
lisencefalia ligada al X, síndrome de Fabry y síndrome de Hunter. Esta situación puede
deberse a diferentes mecanismos que incluyen expresión celular autónoma, inactivación
preferencial del cromosoma X, expansión clonal y mosaicismo somático, por lo que se
recomienda utilizar sólo el término de “herencia ligada al X” y eliminar los conceptos de
dominante o recesivo referidos en estudios en Drosophila, dado que tienen un mecanismo
de compensación de dosis por completo diferente respecto del ser humano, del cual es
evidente que aún queda mucho por conocer para proporcionar un asesoramiento genético
más preciso.
Segunda forma de inactivación. Aparte de la inactivación del cromosoma X como
compensación de dosis en el sexo femenino, existe una segunda forma llamada inactivación
de cromosomas sexuales en meiosis (MSCI, meiotic sex chromosome inactivation) que
produce un silenciamiento transcripcional en los cromosomas sexuales del varón durante el
paquiteno de la espermatogénesis y representa un nuevo paradigma sobre el estudio dela
expresión génica a través de regulación epigenética como metilación del DNA, acetilación,
metilación y fosforilación de histonas, así como remodelación de la cromatina, la cual
modifica su estructura. Todos estos mecanismos dan origen a sucesos importantes, como
condensación cromosómica, formación de cuerpo XY por apareamiento de las regiones
seudoautosómicas y empaquetamiento del DNA en el núcleo de la espermátide.
La MSCI es ejemplo de un mecanismo general llamado silenciamiento meiótico de
cromatina no sinapsada (MSUC, meiotic silencing of unsynapsed chromatin), que inactiva a
los cromosomas que fallan en el apareamiento con sus homólogos como protección de una
subsecuente aneuploidía en las siguientes generaciones celulares. Estos procesos influyen
en toda la espermatogénesis, desde la mitosis de espermatogonias y las dos divisiones
meióticas hasta la espermiogénesis, por lo que la falla en MSCI se ha propuesto como un
mecanismo etiológico importante en la esterilidad meiótica del varón.