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HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X Las enfermedades con herencia dominante ligada al X son mucho menos frecuentes. Como sucede en los rasgos dominantes, el individuo sólo necesita heredar una copia del gen mutado localizado en el cromosoma X para estar afectado. La enfermedad se manifiesta tanto en varones hemicigotos como en las mujeres heterocigotas. El papel de la inactivación del cromosoma X en estos casos desempeña la función de minimizar la presentación de las manifestaciones clínicas en las mujeres afectadas en comparación con los varones hemicigotos que suelen tener manifestaciones más graves e incluso letalidad prenatal, por lo que en el árbol genealógico se registra sólo a mujeres afectadas, como se refiere en el cuadro 8-1. En la figura 8-7 se muestra un árbol genealógico de este tipo de herencia que permite la sobrevivencia posnatal en varones. Como se advierte en la figura 8-8, cuando una mujer que porta el gen de la enfermedad se une a un varón sano tiene un riesgo del 50% de descendencia afectada, aunque genotípicamente las mujeres serán heterocigotas y los varones hemicigotos. En el caso de la unión entre un varón afectado y una mujer sana, todas sus hijas heredan el gen de la enfermedad y son heterocigotas afectadas, en tanto que todos los varones no heredan el gen de la enfermedad y están sanos, dado que el padre les transmite el cromosoma Y (figura 8-9). CUADRO 8–1. Diferencias entre la herencia recesiva y la dominante ligada al cromosoma X Característica Recesiva ligada al cromosoma X Dominante ligada al cromosoma X Riesgo en la descendencia de una mujer heterocigota con un varón sano 50% de varones afectados; 50% de hijas heterocigotas portadoras 50% de varones afectados; 50% de hijas afectadas Riesgo en la descendencia de un varón afectado con una mujer sana Ningún varón afectado; todas las hijas heterocigotas portadoras Ningún varón afectado; todas las hijas afectadas Patrones de transmisión Saltos de generación (transmisión a través de mujeres portadoras sanas) Vertical Proporción de género Mayor afectación de varones Si no es letal en varones, doble frecuencia de afectación en las mujeres Si es letal en varones, sólo mujeres afectadas FIGURA 8-7 Árbol genealógico que muestra una herencia dominante ligada al X no letal en el varón. FIGURA 8-8 Esquema de Punnett que representa la unión de una mujer afectada (XaX) de una enfermedad dominante ligada al X con un varón sano (XY). Afectados en verde. FIGURA 8-9 Esquema de Punnett que representa la unión de un varón afectado (XaY) de una enfermedad dominante ligada al X con una mujer sana (XX). Afectados en verde. PADECIMIENTOS Como ejemplos de padecimientos con esta forma de herencia y que se presentan en ambos géneros se encuentran el raquitismo hipofosfatémico (Anexo III) y el síndrome de Alport. Síndrome de Alport El síndrome de Alport (OMIM 301050) se reconoce como una alteración renal hereditaria de inicio posnatal con una prevalencia estimada en la población general de 1:50 000, debida a la alteración de la membrana basal glomerular (MBG) por defecto en las cadenas de la colágena tipo IV. En esta última se han identificado seis cadenas codificadas por diferentes genes que se localizan por parejas en cromosomas diferentes: COL4A1–COL4A2 en el cromosoma 13q34, COL4A3-COL4A4 en el cromosoma 2q35-37 y COL4A5-COL4A6 en Xq22-23; las parejas transcriben en direcciones opuestas de tal manera que comparten secuencias regulatorias que modulan su actividad. En condiciones normales, las cadenas α1 y α2 se expresan en todas las membranas basales; en cambio, las α3, α4 y α5 son específicas de la MBG, cápsula de Bowman, membrana basal del túbulo distal, membrana de Descemet y varias membranas de la cóclea. Una mutación en cualquiera de estas cadenas provoca la ausencia colateral de las otras dos, con la consecuente sobreexpresión de las cadenas α1 y α2 que ocupan de forma progresiva la MBG, por lo que en un principio el riñón es normal y se deteriora de forma progresiva. La característica ultraestructural en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la MBG en la cual la lámina densa se transforma en una red heterogénea con áreas que contienen gránulos de densidad variable. En este síndrome hay heterogeneidad genética, ya que presenta tres formas de transmisión: ligada al cromosoma X, autosómica recesiva y autosómica dominante; 80 a 85% de los casos corresponde a la ligada al cromosoma X como resultado de mutaciones en la cadena α5, de las que se han descrito más de 300 y se considera que alrededor del 15% de éstas son de novo. De forma notoria, su gravedad es mayor en el varón; en las mujeres, debido a la inactivación del cromosoma X, el grado de afectación es menor y variable e incluso pueden estar asintomáticas. En las variantes autosómicas, las mutaciones aparecen en las cadenas α3 o α4 y ambos sexos están afectados por igual; la forma recesiva ocurre en alrededor de 10 a 15% de los casos, las manifestaciones son de inicio más temprano y debe sospecharse si hay consanguinidad; por el contrario, el síndrome de Alport dominante es muy raro, con transmisión de varón a varón y se considera que la progresión de la enfermedad a insuficiencia renal terminal es más lenta que en los otros dos tipos. Cuadro clínico En el cuadro clínico hay expresividad variable y sus principales manifestaciones son las siguientes: 1. Renales: • Hematuria, el signo inicial más común; puede ser evidente o microscópica y se observa en todos los varones, aparece por lo general en la primera década de vida y suele ser constante, mientras que en las mujeres es intermitente y casi siempre microscópica. • Proteinuria: rara en la niñez y progresiva con la edad. • Hipertensión: se presenta de acuerdo con el daño renal en varones en la forma ligada al cromosoma X y en ambos sexos en las variantes autosómicas. • Insuficiencia renal terminal que permite dividir al síndrome de Alport en la variante juvenil, con presentación antes de los 31 años y cuyo fenotipo tiende a ser grave, y la del adulto que se presenta después de esa edad y con fenotipo moderado. Entre 10 y 15% de las mujeres afectadas la desarrolla antes de los 40 o 50 años de edad; son datos de mal pronóstico en las mujeres la presencia de hematuria considerable en la niñez, el síndrome nefrótico y el engrosamiento difuso de la MBG. El único tratamiento eficaz para este padecimiento es el trasplante renal que suele tener tasas excelentes de supervivencia. Sin embargo, 3 a 4% de los casos desarrolla el síndrome de Goodpasture por autoanticuerpos como respuesta inmunitaria humoral contra la cadena α3 (IV). 2. Audiológicas: • Hipoacusia neurosensorial: es una de las características de la enfermedad, nunca es congénita y su aparición ocurre en la etapa escolar o adolescencia, siempre anterior al daño renal. Si bien todo paciente que presente sordera tiene daño renal, hay pacientes con nefropatía grave cuya audición es normal. 3. Oftalmológicas: • Lenticono anterior; es la manifestación ocular patognomónica que ocurre en el 25% de los pacientes, en particular en familias con la variante juvenil y con sordera; no está presente al nacimiento y empeora con la edad, lo que causa deterioro progresivo de la visión. Sin embargo, no se acompaña de dolor, ceguera nocturna o defecto en la visión de colores. • Retinopatía con puntos y flecos perimacular y periférica; es el signo más común encontrado en el 85% de los varones con la forma ligada al cromosoma X que suele evidenciarse al inicio de la insuficiencia renal, por lo que rara vez se observa en la etapa pediátrica. • Otras alteraciones oculares que pueden presentarse en este grupo de pacientes son opacidad corneal, catarata y adelgazamiento de la retina en la región temporal. • Con menos frecuencia pueden presentarse en estos pacientes distrofia corneal, que es una alteración asintomática en la mayoría de los pacientes, un hoyo en la mácula, o maculopatías que impidenla visión normal. 4. Leiomiomatosis: • La leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial se ha descrito en algunas familias; sus síntomas suelen presentarse hacia el final de la niñez con disfagia, vómito posprandial, dolor epigástrico o retroesternal, tos, bronquitis recurrente, disnea y estertores. Se corrobora con estudios de imagen por tomografía o resonancia magnética. En las mujeres afectadas pueden presentarse leiomiomas genitales con hipertrofia del clítoris y afectación de labios mayores y útero. En estas familias se ha encontrado pérdida de la región reguladora intermedia de los genes COL4A5 y COL4A6, en este último siempre con ruptura en el intrón 2. La patogenia de esta alteración está todavía por dilucidar. 5. Hematológicas: • Son alteraciones relacionadas con el síndrome de Alport autosómico dominante con datos clínicos de tendencia hemorragípara, macrotrombocitopenia, alteraciones de agregación plaquetaria y de modo ocasional inclusiones en neutrófilos. Tratamiento No existe un tratamiento radical de la enfermedad y los intentos de utilizar diversas terapias con células madre en modelos animales han presentado resultados inconsistentes. Sin embargo, el tratamiento efectivo se ha logrado con medicamentos enfocados en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), primero en modelos animales con síndrome de Alport y en fecha más reciente en los seres humanos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) han demostrado retrasar en forma notoria la progresión de la enfermedad crónica renal y la aparición de la enfermedad renal terminal. Más aún, existe un estudio importante, denominado EARLY-PROTECT (protección temprana), que tiene como objetivo evaluar la eficacia de los IECA cuando se administra a edades muy tempranas en los niños con síndrome de Alport. Además de lo anterior, también existen nuevos tratamientos en fase de experimentación o que se hallan bajo diseño en modelos animales por varios grupos, en los cuales se incluye el uso de células madre de líquido amniótico y chaperones sintéticos. PADECIMIENTOS LETALES EN EL VARÓN En algunas enfermedades con este tipo de herencia dominante ligada al cromosoma X muy rara vez se identifica a varones afectados, por ejemplo en el síndrome de Rett (Anexo IV) y en algunas genodermatosis como la incontinencia pigmentaria y el síndrome de Goltz. La explicación de lo anterior se establece al considerar los árboles genealógicos y la elevada tasa de abortos debido a que la enfermedad es letal en ellos y a que los individuos afectados son del sexo femenino (figura 8-10). La mayoría de las mujeres con este tipo de enfermedades letales dominante ligadas al X se considera de novo por mutaciones germinales durante la espermatogénesis. De encontrarse a un varón afectado, siempre debe realizarse un estudio citogenético, dado que podría tratarse de un síndrome de Klinefelter; sin embargo, si es normal el estudio, entonces se considera que es producto de una mutación somática postcigótica. FIGURA 8-10 Árbol genealógico de herencia dominante ligada al cromosoma X letal en el varón. Incontinentia pigmenti La incontinentia pigmenti (IP) (OMIM 308300) es un síndrome neurocutáneo conocido también como síndrome de Bloch–Sulzberger que presenta una constelación de manifestaciones en tejidos derivados del ectodermo y neuroectodermo que originan afectación dermatológica, neurológica, oftalmológica y dental. Más del 95% de los pacientes son del sexo femenino; se considera que alrededor del 62% de los casos es esporádico y de ellos el 80% se debe a mutaciones germinales heredadas del padre, incluso de mosaicismo germinal paterno; la inactivación del cromosoma X da lugar a que en la piel normal esté activo el cromosoma X normal y en las lesiones se encuentre el cromosoma X con el gen mutado. Se han descrito algunos casos de varones afectados sin antecedentes familiares, cuya supervivencia y cuadro clínico podrían explicarse por ser XXY (síndrome de Klinefelter) o por la presencia de una mutación postcigótica y por tanto mosaicismo somático. La IP se debe a mutaciones en el gen NEMO (IKK-γ) con locus en Xq28, el cual interviene en la activación del factor de transcripción NF- kB que es fundamental en vías de función inmunitaria, inflamatoria y apoptótica. La mutación más frecuente referida en el 80% de los pacientes es la deleción de los exones 4 a 10 que provoca una actividad deficiente de NF-kb y una mayor susceptibilidad a la apoptosis. La confirmación de mutaciones del gen NEMO (IKK-γ) en los varones es difícil por la tasa tan elevada de mosaicismo postcigótico. Hay un modelo de ratón knockout para este gen que presenta manifestaciones cutáneas y neurológicas similares a las de las mujeres con IP, pero que carece de las alteraciones oculares y dentales. Hay heterogeneidad alélica, dado que otras mutaciones en el gen causan diferentes padecimientos, como el síndrome de displasia ectodérmica, osteopetrosis y linfedema, e incluso con diferente transmisión, por ejemplo la displasia ectodérmica con inmunodeficiencia que es recesiva ligada al cromosoma X. Por esta razón, algunos autores consideran que la herencia del cromosoma X no debe considerarse como recesiva o dominante, sino tan sólo ligada al X. Cuadro clínico Las principales manifestaciones que se presentan en este padecimiento son: 1. Piel y anexos: En las alteraciones de piel se presentan cuatro etapas que pueden imbricarse de manera temporal o, en algunos individuos, no presentar todos los estadios. En los varones se afectan sólo una o dos extremidades. - Etapa 1 (vesicular), con pápulas y vesículas en una base eritematosa que siguen las líneas de Blaschko, en especial en extremidades, aunque se pueden presentar en el tronco, cabeza y cuello. Estas lesiones aparecen desde el nacimiento o en el curso de las dos primeras semanas de vida y pueden persistir por varios meses. En esta fase, con los cambios inflamatorios agudos cutáneos, se presenta eosinofilia, que puede ser resultado de la producción de eotaxina, una citocina selectiva de eosinófilos que al activarse libera proteasas celulares que pueden desencadenar el desarrollo de la fase vesicular. - Etapa 2 (verrucosa), caracterizada por placas gruesas de tipo verrucoso que aparecen en las primeras semanas o meses de vida y desaparecen después de varios meses (figura 8-11A). FIGURA 8-11 Genodermatosis letales en el varón. - Etapa 3 (hiperpigmentada), en la que se manifiestan áreas hiperpigmentadas de forma lineal o en remolino a lo largo de las líneas de Blaschko y no están relacionadas en todos los casos con lesiones vesiculares o verrucosas previas. Esta característica surge hasta en 98% de los pacientes, se detecta en los primeros meses de vida y desparece con lentitud en la adolescencia. - Etapa 4 (atrófica/hipopigmentada), referida en 30 a 75% de los casos; las lesiones atróficas, hipopigmentadas, en parches lineales o reticulares afectan en especial las piernas, se desarrollan durante la adolescencia y persisten hasta la vida adulta. El pelo es escaso y con el tiempo se vuelve tieso, opaco, con zonas de alopecia, además de hipoplasia o ausencia de cejas y pestañas. En las uñas hay distrofia hasta en 40% de los casos con afectación tanto de las manos como de los pies. En adolescentes y adultos pueden presentarse tumores subungueales y periungueales que se acompañan de deformidad y lesiones líticas de las falanges subyacentes. Las diversas alteraciones dentales que se presentan en el 80% de las pacientes afectan la dentición decidual y la permanente; sobresalen el retraso de la erupción, la anodoncia parcial, los dientes cónicos o en forma de clavija y la mala oclusión dental. 2. Ojos: - La afectación oftalmológica se reconoce en 35% de los casos desde las primeras semanas de vida y puede progresar con rapidez a un déficit visual permanente como ocurre en el 7% de estas pacientes. Hay diversas alteraciones enla retina con episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia. Otros problemas notorios son estrabismo, miopía, coloboma y atrofia del nervio óptico, hipoplasia de iris, uveítis, queratitis y cataratas. 3. Sistema nervioso: - Las crisis convulsivas son las complicaciones neurológicas más frecuentes y pueden estar presentes desde el periodo neonatal, incluso días o semanas antes de las manifestaciones cutáneas. Hay fenómenos oclusivos que causan enfermedades cerebrovasculares por isquemia, infartos pequeños o extensos, en los hemisferios cerebrales, periventriculares, cerebelo o cuerpo calloso que provocan porencefalia, edema periventricular, atrofia cerebral e hipoplasia de cuerpo calloso. También se han informado malformaciones corticales como paquigiria con displasia cortical. Las manifestaciones clínicas además incluyen microcefalia, retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual, encefalopatía neonatal, encefalitis, ataxia cerebelosa, hemiplejías y parálisis espástica. - No se conoce la fisiopatología subyacente a las manifestaciones neurológicas; sin embargo, se considera que el proceso inflamatorio resultante de la pérdida de actividad del gen NEMO (IKK-γ) puede contribuir al desarrollo de los episodios oclusivos vasculares observados en esta enfermedad. 4. Otras alteraciones: - Se han descrito pezones supernumerarios, pezones hipoplásicos, hipoplasia mamaria y pigmentación anormal de pezones en el 1%; anomalías esqueléticas que afectan a más del 20%, como escoliosis, hemivértebras, espina bífida, sindactilia, aumento del número de costillas, condrodistrofia, pie equino y talla baja; en cavidad oral se observa paladar ojival, hipoplasia de paladar blando, labio hendido con o sin paladar hendido y, menos a menudo, anomalías cardiacas como fibrosis endomiocárdica ventricular, insuficiencia tricuspídea e hipertensión pulmonar. De acuerdo con los datos clínicos, para establecer el diagnóstico se han establecido diversos criterios: Criterios mayores: • Lesiones vesiculares neonatales con eosinofilia. • Hiperpigmentación en líneas de Blaschko que disminuyen en la adolescencia. • Lesiones atróficas lineales. Criterios menores: • Alteraciones dentales. • Alopecia • Pelo hirsuto o ensortijado. • Distrofia ungueal. Sin antecedentes familiares se requiere un criterio mayor y la presencia de criterios menores que apoyen el diagnóstico; hay que considerar que de manera excepcional puede haber varones con afectación de una o dos extremidades como resultado de mosaicismo somático. Con antecedentes familiares, cualquier criterio mayor establece el diagnóstico y es importante registrar el antecedente de abortos múltiples que sugiere la letalidad prenatal en varones (figura 8-10). Se debe determinar el diagnóstico diferencial con padecimientos que presenten bulas, defectos de la pigmentación y atrofia cutánea. El pronóstico de la morbilidad y mortalidad en cada paciente depende de las complicaciones neurológicas y oftalmológicas, entre éstas las crisis convulsivas, la discapacidad intelectual y la amaurosis. Hipoplasia dérmica focal (HDF) Este padecimiento dominante ligado al X, considerado casi siempre con letalidad prenatal en varones, se conoce como síndrome de Goltz (OMIM 305600). Se caracteriza por anomalías cutáneas y una gran variedad de alteraciones en diversos órganos y sistemas; el acrónimo FOCAL hace posible recordar (por sus siglas en inglés) algunos de sus rasgos característicos: femenino (female sex), osteopatía estriada, coloboma, ausencia de elementos derivados del ectoneuromesodermo y deformidad en pinzas de cangrejo (lobster claw deformity). Por lo general se lo reconoce desde el nacimiento, en ocasiones se sospecha prenatalmente y el diagnóstico es postnatal en casos de expresión mínima. Se han descrito al menos 24 mutaciones en el gen PORCN localizado en Xp11.23; éste interviene con las proteínas de señalización WNT que son reguladoras clave en el desarrollo embrionario. En el modelo homólogo en ratón se ha detectado expresión embrionaria de porcn en cartílago, huesos largos, dedos, cráneo, macizo facial, piel de pared anterior y extremidades, así como en corteza cerebral y retina. Estos datos se correlacionan con los defectos del desarrollo que presentan los pacientes con HDF. El 90% de los casos corresponde a mujeres que tienen variación en las manifestaciones cutáneas y esqueléticas debidas al mosaicismo funcional por la inactivación del cromosoma X y el 10% a varones que están afectados no por transmisión germinal, sino por mosaicismo somático postcigótico, un mecanismo que se ha postulado para los casos femeninos esporádicos sin antecedentes familiares. Características clínicas • Inspección general: se identifican por lo general talla baja, asimetría corporal y hombros caídos. • Alteraciones cutáneas: pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo de forma total o parcial con máculas eritematosas o hipopigmentadas e hiperpigmentadas que siguen líneas de Blaschko simétricas, lineales, reticuladas, con piel delgada y atrófica; pueden estar deprimidas o ser prominentes y en raras ocasiones hay lesiones vesiculares (figura 8-11B). Hay zonas de aplasia cutánea por ausencia de dermis, telangiectasias y bolsas de grasa por ausencia total o parcial de la dermis y papilomas, las cuales pueden continuar su aparición hasta la vida adulta, tienen apariencia de frambuesas, son múltiples y surgen casi siempre en la unión entre la mucosa y la piel perioral, perivulvar, perianal y periocular. Son menos frecuentes los papilomas en pabellón auricular, dedos de manos y pies, encías y base de lengua; estos últimos pueden causar obstrucción de laringe esófago y estómago. Entre otras alteraciones deben mencionarse nevos, hipohidrosis o anhidrosis, pelo escaso e incluso ausente en cuero cabelludo y cuerpo, con cejas y pestañas escasas y en las uñas hay diversas anomalías como atrofia, surcos y uñas en cuchara. • Craneofaciales: en la cara destaca la facies típica con asimetría por hemiatrofia, cejas y pestañas escasas, pabellones auriculares bajos, prominentes y asimétricos; el puente nasal es estrecho con punta nasal ancha, muesca en alas nasales y mentón afilado. Las anomalías oculares se presentan en 40% de los pacientes y la más común es el coloboma que puede hallarse en iris, coroides, retina o disco óptico; menos frecuentes son microftalmía, anoftalmía, estrabismo, nistagmo, anomalías de los conductos lagrimales y luxación de cristalino. Es importante tener presente que puede haber heterocromía, anisocoria, aniridia, defectos corneales de nervio óptico, fotofobia, hipoplasia de nervio óptico, revascularización de retina, papilomas en párpados, entre muchos otros problemas. En la cavidad oral se puede identificar una gran variedad de defectos dentales, entre ellos anodoncia, microdoncia, hipoplasia del esmalte, retraso en formación y erupción dentaria, mala oclusión, amelogénesis, entre otras. Se puede encontrar también prognatismo, paladar alto, labio y paladar hendidos, hipertrofia gingival, taurodontismo, papilomas en paladar, encías, lengua y mucosa bucal. En las alteraciones auditivas destacan la malformación, protrusión y asimetría de pabellones auriculares, apéndices preauriculares, papilomas en o cerca del canal auditivo, hipoacusia neurosensorial o conductiva y displasia coclear. • Toracoabdominales: en el plano cardiopulmonar pueden presentarse drenaje anómalo de venas pulmonares, hipoplasia de arterias o venas pulmonares, defectos de tabique ventricular, ectopia cardiaca y dextroposición mediastínica; son anomalías gastrointestinales la malrotación intestinal, hernias, reflujo gástrico, defectos de pared abdominal, papilomas en esófago, gástrico o perianal; y genitourinarias el uréter bífido, agenesia o hipoplasia renal y riñón en herradura. • Esqueléticas: son diversas y con frecuencia graves y limitantes por aplasia de huesos, con ausencia parcial o completa de una extremidad. Destacan la ectrodactilia con mano hendida, pinzas de cangrejo, adactilia,polidactilia, oligodactilia (figura 8-11C) y sindactilia en el 60% de los casos. También se han informado cifoescoliosis, costillas y clavículas anormales, espina bífida oculta, hipoplasia de huesos pélvicos y osteopenia generalizada. La osteopatía estriada es una de las características radiológicas más comunes, pero por sí sola no es diagnóstica de HDF ya que puede ser aislada (enfermedad de Voorhoeve) o relacionarse con otras alteraciones esqueléticas como osteopoiquilosis u osteopetrosis. Se han referido lesiones óseas que semejan osteocondromas, quistes vertebrales y tumores de células gigantes que son osteoclastomas. • Alteraciones de sistema nervioso central: lo más común es la discapacidad intelectual que no se correlaciona con la magnitud de las lesiones cutáneas. También se ha descrito atrofia cerebelosa, microcefalia, mielomeningocele con hidrocefalia, hidrocefalia y en menor frecuencia crisis convulsivas. Pronóstico Depende en esencia de la magnitud del daño en los diferentes órganos y sistemas. Si el cuadro es muy grave, los individuos afectados fallecen en los primeros años de vida y en los antecedentes familiares se registra una elevada incidencia de abortos o mortinatos. Se presentan cuadros infecciosos frecuentes de vías respiratorias, celulitis, conjuntivitis, otitis e infección de vías urinarias, como consecuencia de la afectación de diversos órganos, pero no de la disfunción primaria del sistema inmunitario. Sin embargo, con una expresión leve se considera que la sobrevida puede considerarse normal, aunque al final la morbilidad individual depende de los sistemas afectados.
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