ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE MICROSATÉLITES

Vista previa del material en texto

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE MICROSATÉLITES
 
Las enfermedades por expansiones de repeticiones de microsatélites son un grupo de más
de 20 entidades que aparecen debido a un incremento o expansión del número de
repeticiones de microsatélites que se encuentran en el gen causal, ya sea en regiones
codificantes o no codificantes de exones, 5’ o 3’ no traducidas (UTR, untranslated region)
o en intrones. En individuos no afectados, los tractos repetidos en términos generales son
cortos y estables.
El nombre inicial que se dio a este grupo de alteraciones fue el de enfermedades por
expansión de trinucleótidos de repetición, pero se ha cambiado el nombre a enfermedades
por expansiones de microsatélites ya que los repetidos identificados hasta ahora no son sólo
tres sino de 3 a 12 bases. Entre las primeras anomalías descritas en el decenio de 1990
figuran el síndrome de X frágil, que corresponde a la causa más común de discapacidad
intelectual hereditaria, y la atrofia muscular espinobulbar o enfermedad de Kennedy.
Las mutaciones pueden variar en el número de repeticiones de una generación a la
siguiente y causan expansiones y contracciones (poco frecuentes) por lo que se las conoce
también como mutaciones dinámicas. Estos cambios causan gran inestabilidad que puede
dar origen a que en un mismo individuo haya diferente tamaño de las repeticiones en
distintos tejidos. En algunas de las enfermedades se ha visto que la expansión se relaciona
con una presentación más temprana de la enfermedad, suceso al que se ha llamado
fenómeno de anticipación. Ejemplos de lo anterior son la enfermedad de Huntington y la
distrofia miotónica tipo 1 en las que el fenómeno de anticipación se presenta cuando se
hereda de modo diferencial por parte paterna o materna, respectivamente.
En términos históricos, los aspectos mencionados y en particular el “fenómeno de
anticipación” observados tanto en el análisis de los árboles genealógicos como en la
variación en la edad de presentación clínica en algunas de estas enfermedades, eran
situaciones que desafiaban aspectos de la genética clásica. Una situación similar fue la
presentación en las familias con síndrome de X frágil de la llamada “paradoja de Sherman”
con la identificación clínica de varones aparentemente normales, quienes transmitían el
alelo mutado, lo que sugería la idea de la existencia de alelos normales, premutados y
mutados. Al final, estas situaciones encontraron explicación molecular por los cambios
observados en la expansión de los microsatélites conforme se heredaban a través de las
generaciones en las familias afectadas.
Las diferentes enfermedades en este grupo resultan de una expansión que puede tener
incluso desde cientos hasta miles de repeticiones. Entre los aspectos que determinan el tipo
de afectación dada por la expansión de repetidos figuran a) su localización en el gen
afectado, b) el tamaño de las repeticiones, c) el número de repeticiones y d) la secuencia de
la repetición. En términos generales modifican las funciones cognitivas y neuromusculares
y pueden presentarse en la infancia o la edad adulta, según sean el gen y la alteración de que
se trate.
Las repeticiones de microsatélites forman estructuras secundarias no usuales como
cuartetos de guanina o estructuras en forma de horquilla o tallo-asa por apareamiento
intracadena. Los mecanismos neuropatológicos que se han relacionado con estas
enfermedades son: a) ganancia de función de tractos de poliglutaminas o poliadeninas; b)
pérdida de función de la proteína, y c) ganancia de función del RNA. Las expansiones de
trinucleótidos ocasionan, por ejemplo, homopolímeros de un solo aminoácido como los
tractos de poliglutaminas (o poli-Q) del repetido CAG que originan agregados ubiquitina-
positivos insolubles que alteran la homeostasis celular. En enfermedades como la ataxia de
Friedreich, con repeticiones no codificantes, se pueden presentar alteraciones epigenéticas
del tipo de la hipermetilación que dan origen a represión transcripcional y pérdida de
función del gen.
En algunas de estas enfermedades, el trinucleótido expandido se transcribe y produce un
mRNA que causa neurodegeneración por mecanismos complejos que incluyen: a) la
acumulación en el núcleo de focos de RNA, que son agregados de RNA y proteína
originados por reclutamiento excesivo de proteínas de unión a RNA por la secuencia de
repetidos expandida que forma estructuras secundarias; b) una disminución de la
disponibilidad de proteínas de unión a RNA como los factores que participan en el corte y
empalme alternativo de exones (splicing) desregulándolo; y c) la generación de péptidos
neurotóxicos. En consecuencia, además del procesamiento del mRNA, se afectan
mecanismos celulares como la traducción y el transporte entre el núcleo y el citoplasma.
La generación de péptidos neurotóxicos se producen por un mecanismo denominado
traducción RAN (RAN translation, repeat associated non-ATG [RAN] translation o
traducción no ATG relacionada con repetidos); esta traducción genera péptidos al utilizar
los tres posibles marcos de lectura de cada una de las cadenas de DNA de los genes
implicados. Esta anomalía se demostró de modo inicial en la SCA 8 (causada por
alteraciones en el gen ATXN8), el síndrome de temblor y ataxia (gen FMR1), el síndrome de
demencia frontotemporal o esclerosis lateral amiotrófica 1 (ALS/FTD, gen C9ORF72) y el
antisentido de DMPK de la distrofia miotónica tipo 1 (DM 1). Ante este escenario, se halla
en investigación la posibilidad de tratamiento con oligonucleótidos antisentido que tienen
como blanco al RNA. Otras entidades consideradas en el grupo de enfermedades por
expansión de microsatélites son las ataxias espinocerebelosas y la ataxia de Friedreich.
Dada su trascendencia, la enfermedad de Huntington y el síndrome de X frágil se describen
de forma detallada en los anexos correspondientes.
Las distrofias miotónicas son alteraciones multisistémicas autosómicas dominantes que
se caracterizan por miotonía (hiperexcitabilidad muscular en la que los músculos no pueden
relajarse después de contraerse), distrofia muscular, defectos de conducción cardiaca,
cataratas posteriores y alteraciones endocrinológicas. Se conocen dos tipos: distrofia
muscular (DM) tipo 1 descrita en 1909 o enfermedad de Steiner y DM tipo 2 descrita en
1994.
Distrofia miotónica tipo 1 o DM1 (MIM 160900). Es una alteración neuromuscular con
frecuencia variable pero se considera que afecta a 1:8 000 personas en poblaciones
caucásicas y es la forma más común de distrofia muscular de presentación en los adultos.
Se caracteriza por miotonía, distrofia muscular progresiva, cataratas, defectos en la
conducción cardiaca, alteraciones cognitivas y endocrinológicas. La DM 1 es resultado de
la expansión del trinucleótido CTG en la región 3’ no traducida (UTR) del gen de la
proteína cinasa de la distrofia miotónica (dystrophia myotonic protein kinase” o DMPK,
MIM 605377) en 19q13.32, que codifica a una miosina cinasa expresada en el músculo
esquelético. El número normal de repetidos es de 5 a 37; más de 50 repetidos causan
enfermedad y con más de 2 000 tiene una presentación neonatal. Las manifestaciones
clínicas dependen del número de repetidos; se conocen cuatro formas con sus características
clínicas y complicaciones específicas, desde a) la presentación congénita, b) la presentación
en la infancia y c) la del adulto o típica hasta, d) la asintomática o de inicio tardío.
DM congénita (DMC): se presenta por un fenómeno de anticipación cuando se transmite
de modo materno. Las manifestaciones clínicas pueden aparecer durante la etapa prenatal y
se relacionan con polihidramnios y una percepción de disminución de los movimientos
fetales. Luego del nacimiento se presenta debilidad grave generalizada, hipotonía,
problemas en la alimentación y compromiso respiratorio. El labio superior tiene una forma
de V invertida en relación con la debilidad facial grave. Si bien la mortalidad por falla
respiratoria es alta, los niños que sobreviven tienen mejoría en la funciónmotora y pueden
caminar, tienen desarrollo psicomotor retrasado y dificultades para el aprendizaje, incluido
el espectro del autismo. En la edad adulta pueden sufrir miotonía progresiva de lenta
evolución, así como complicaciones cardiorrespiratorias en la tercera y cuarta décadas.
DM1 de inicio en la infancia: se considera cuando la DM 1 se presenta después del
primer año de vida, pero antes de los 10 años de edad; los pacientes tienen déficit cognitivo
y alteraciones del aprendizaje y, al igual que en la DMC, las características degenerativas se
presentan a medida que se alcanza la edad adulta; son posibles alteraciones de la
conducción cardiaca.
DM1 en el adulto o clásica: cerca del 75% de los pacientes desarrolla síntomas en la
segunda o cuarta década de la vida. Se caracteriza por debilidad muscular, con dificultad
para realizar tareas que requieren destreza en las manos, presentan debilidad y
adelgazamiento facial de maseteros y temporales y ptosis. Los flexores de los dedos y de la
muñeca están afectados con frecuencia y la miotonía también altera a los músculos
bulbares, lengua y faciales, lo que representa complicaciones para hablar, masticar y
deglutir. Hay debilidad de los flexores dorsales y plantares del tobillo y ello produce
debilidad. Es común la alteración cardiaca, incluidos las arritmias y los bloqueos de la
conducción. Desarrollan cataratas subcapsulares y hay alteraciones del sistema nervioso
central con alteraciones cognitivas y de neuroimagen, además de episodios de apnea
nocturna y somnolencia diurna. Presentan síndrome de colon irritable y colelitiasis, junto
con alteraciones endocrinológicas con atrofia testicular, disminución de testosterona,
resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y diabetes tipo 2.
DM1 de presentación tardía o asintomática: es raro que se presenten miotonía,
debilidad o somnolencia diurna. Tienen repeticiones CTG pequeñas, en el rango de 70 a
100 repeticiones; los síntomas comienzan después de los 40 años de edad.
En general, las alteraciones cardiacas en la DM 1 se refieren al sistema de conducción y
son progresivas con arritmia y son posibles bradicardia o taquicardias auriculares. Se
relaciona con alteraciones del sueño y el comportamiento y cambios cognitivos; lo más
común es la hipersomnolencia durante el día. Estudios epidemiológicos la han relacionado
con algunos tipos de cáncer como el de tiroides. Tanto en hombres como mujer puede haber
calvicie. Las repeticiones son de 50 a 4 000; las repeticiones de 38 a 50 se consideran
premutaciones, las de 51 a 100 se asumen como protomutaciones que son proclives a
presentar expansión; estos pacientes, si bien son asintomáticos, tienen riesgo de concebir
hijos con la presentación congénita. Se presenta inestabilidad con variación en diferentes
tejidos que produce mosaicismo somático. Se ha propuesto que los cambios en células
posmitóticas resultan de una reparación incorrecta del DNA.
Los repetidos de CTG se transcriben, pero no codifican proteínas; se hallan en una isla
CpG de 5.5 Kb contigua al promotor del gen SIX5 el cual se encuentra corriente abajo. En
la DM 1, el procesamiento génico de empalme de exones y remoción de intrones (splicing)
está alterado y por tanto se considera una enfermedad relacionada con modificación de éste
(spliceopathy). La acumulación de proteínas de unión a músculo (MBNL, muscle bind-like
proteins) forma focos de RNA en el núcleo, además de haber anomalías en la regulación de
las proteínas CELF1 requeridas para la diferenciación de mioblastos.
La DM1 también podría relacionarse con el hecho de que la estructura de la cromatina es
menos permisiva para la transcripción y hay hipermetilación de las regiones de unión a
CTCF que flanquean a los repetidos. Estos últimos están casi siempre interrumpidos en
alelos tanto normales como expandidos con secuencias de los tipos CCG, CTC y CGG en el
extremo 3’ en el 3 a 5% de los casos de DM1, los cuales se ha propuesto que tienden a
estabilizar los tractos de repeticiones y reducir la anticipación.
Distrofia miotónica tipo 2 o DM2 (MIM 602668). Es un padecimiento multisistémico
con miotonía heredada de manera dominante, debilidad muscular casi siempre proximal y
cataratas. Su prevalencia no está bien estudiada, pero se presupone que es similar a la de la
DM1 en poblaciones europeas. Una diferencia importante con la DM1 es que en la DM2 no
hay una presentación congénita y su expresión clínica incluye desde una forma adulta grave
hasta una forma muy leve de presentación tardía. De manera característica se presenta en la
etapa adulta y tiene manifestaciones variables como las cataratas antes de los 50 años de
edad, miotonía variable en manos, rigidez muscular en los muslos, dolor muscular y
debilidad.
La miotonía en estos pacientes es menos aparente que en la DM1 y lo mismo sucede en
relación con las alteraciones cardiacas; no obstante, también pueden ocurrir hipogonadismo,
intolerancia a la glucosa, sudoración excesiva y disfagia. La DM2 es efecto de una
expansión inestable del repetido de tetranucleótidos CCTG en el intrón 1 del gen CNBP
(nucleic acid binding protein) o antes llamado también ZNF9, en 3q21. El número de
repetidos en la población general es de 10 a 33 y la mayoría de los pacientes tiene más de 1
000 repeticiones.
Hasta la fecha no se cuenta con tratamiento para DM1 o DM2; la atención que puede
ofrecerse se basa en tratar de preservar la función, prevenir las complicaciones
cardiopulmonares y ofrecer tratamiento sintomático.
La ataxia de Friedreich (MIM 229300) se describió en la segunda mitad del siglo XIX
tras la notificación de Nicholas Friedreich; una enfermedad autosómica recesiva que
constituye la causa más frecuente de ataxia hereditaria, afecta a 1 en 29 000 a 50 000
individuos y tiene una frecuencia de portador de 1:85 individuos en la población caucásica.
De forma típica se presenta en la infancia con alteraciones de la marcha, arreflexia, pérdida
de la coordinación y el mantenimiento del equilibrio, así como alteraciones del movimiento
de los ojos; en su progresión se identifica disartria, disfagia y debilidad y disminución de la
capacidad para sentir vibraciones en las extremidades inferiores con eventual pérdida de la
deambulación. Pueden presentarse alteraciones esqueléticas y cardiopatía hipertrófica.
La causa molecular de la ataxia de Friedreich se estableció en 1996; la mayor parte de los
casos (96%) se debe a la expansión del trinucleótido GAA en el exón 1 del gen que codifica
a la proteína frataxina o FXN con locus en 9q13-21.1; pocos casos se han relacionado con
alteraciones del tipo de heterocigotos compuestos, al presentarse en uno de los alelos la
expansión y en el otro algún otro tipo de mutación. El número normal de repetidos de GAA
es de 5 a 33; los alelos expandidos pueden incluir de 66 a más de 1 000 repeticiones.
La frataxina es una proteína mitocondrial que interviene en la homeostasis del hierro; se
ha propuesto que la expansión disminuye su transcripción y ello da lugar a cifras reducidas
de la proteína; asimismo, ocasiona alteraciones en la estructura secundaria del DNA, en su
transcripción o elongación y anomalías epigenéticas, por ejemplo en relación con
modificaciones de histonas pero estos aspectos aún se encuentran en estudio. La
acumulaión de frataxina en la mitocondria puede llevar a disfunción de la cadena
respiratoria y un aumento del estrés oxidativo.
El manejo de estos pacientes es sintomático y de apoyo, si bien se hallan bajo
investigación algunas opciones de tratamiento como antioxidantes o reguladores de la
oxidorreducción y se han desarrollado guías de seguimiento para su mejor atención. Dado
que se trata de una enfermedad autosómica recesiva, el riesgo de recurrencia para los padres
portadores de un paciente afectado es del 25% cualquiera que sea el género y por cada
nuevo embarazo.
Las ataxias espinocerebelosas o SCA (por sus siglas en inglés derivadas de
spinocerebellar ataxias) con herencia autosómica dominante son un grupo de alteraciones
neurodegenerativasque afectan de manera particular al cerebelo y la médula espinal. Se han
descrito hasta ahora 37 tipos de SCA; las formas 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 31, 36 y la
atrofia dento-rubro-palido-lusiana son consecuencia de expansiones de repetidos
microsatélites; por ejemplo, las SCA 1, 2, 3, 6, 7 y 12 presentan tractos de poliglutaminas
relacionadas con la expansión del repetido CAG en regiones codificantes, mientras que las
SCA 8 y 12 se relacionan con repeticiones no codificantes, pero hay otros repetidos como
en la SCA 10 por el pentanucleótido ATTCT o en la SCA 36 por el hexanucleótido
GGCCTG. De manera interesante, eventos epigenéticos han acompañado a la presentación
de alguna de las SCA, en particular en el caso de las SCA 7 y 8.