ESTUDIOS DE DETERMINANTES GENÉTICOS

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ESTUDIOS DE DETERMINANTES GENÉTICOS
 
Al menos un 70% de los pacientes adultos hipertensos tiene antecedentes familiares
positivos de HTA y casi el 50% de los niños con diagnóstico de HTA posee un familiar
afectado. Se ha establecido en general que los factores genéticos contribuyen con 30% de la
variación de la HTA.
Derivado de diversos estudios de correlación en familias con HTA se ha logrado
establecer lo siguiente:
 
• La correlación entre los valores de la PA es mayor entre padres e hijos que entre
cónyuges.
• El riesgo en la descendencia para desarrollar HTA si ambos progenitores son hipertensos
es mayor que si la enfermedad está presente en un solo progenitor.
• No existe correlación significativa de la PA entre padres e hijos por adopción.
• La mayoría de los estudios en gemelos muestra una mayor correlación de la PA entre
gemelos monocigóticos (GM) que dicigóticos (GD), aunque a esto se contrapone que los
GD tienen una mayor correlación de la PA que otros familiares de primer grado, lo cual
perfila un efecto ambiental no genético.
• El coeficiente de correlación para PA entre GM (quienes comparten el 100% de genes) es
del 0.78, mientras que para hermanos (que comparten 50% de los genes) es de 0.23.
• La heredabilidad calculada para la presión sanguínea sistólica y diastólica es de 15 a 61%
y 15 a 58%, respectivamente.
 
A pesar de que se reconoce de forma amplia un componente genético para la HTA, es muy
limitado el conocimiento de la contribución de los genes a ella. La postura general sobre el
papel que juegan los genes en la presentación de esta enfermedad establece que ciertos
alelos de los genes posibles participantes podrían tener efectos débiles sobre la PA si se
consideran de manera independiente, pero podrían ejercer una interacción al combinarse
con los alelos de otros genes posibles y el resultado sería la variación cuantitativa observada
en la PA, así como las correlaciones familiares.
El estudio QTLs (Quantitative Trait Loci) en modelos de rata para hipertensión fue el
inicio del estudio de las regiones génicas que intervienen en la HTA y, si bien se han
detectado regiones cromosómicas y genes posibles ligados con la HA, esta relación sólo se
observa en algunas poblaciones; la reproducibilidad de los hallazgos es limitada.
 
GENES POSIBLES
En enfermedades multifactoriales o complejas como la HTA, la utilización de mapeo a
escala fina, las técnicas de genómica comparativa, los arreglos de expresión génica y los
estudios en ratas transgénicas (o knockout) han permitido el descubrimiento de genes
posibles (cuadro 1). Otros genes propuestos son el gen del receptor de glucorticoides,
GCCR (5q31); del receptor de insulina, INSR (19p13.2); de la fracción de complemento
C3F, C3 (19p13.3-13.2); de la lipoproteína lipasa, LPL (8p22); de la aduccina α, ADD1
(4p16.3); de la sintasa endotelial de óxido nítrico, NOS1 (12q24.2-24.31); y de la hormona
de crecimiento, GH (17q22-q24).
 
CUADRO 1. Algunos genes candidatos relacionados con hipertensión arterial
Gen Locus Función proteica/fenotipo relacionado
Componentes del sistema renina-angiotensina
AGT (angiotensinógeno) 1q42.2 Se produce sobre todo de forma hepática; miembro de la familia de las serpinas. Es el único sustrato para la
renina. Las variantes M235T y T174M se han relacionado de manera estadística significativa con HTA en
diferentes estudios que analizaron pares de hermanos. Mutaciones en el gen ocasionan disgenesia tubular
renal
ACE (enzima convertidora
de angiotensina I)
17q23.3 Metaloproteinasa de cinc. Convierte la angiotensina I en angiotensina II e inactiva a la bradicinina al
incrementar la vasoconstricción. Estimula la producción de aldosterona y aumenta la absorción de sodio y
agua por los túbulos renales. Produce disgenesia tubular renal autosómica recesiva (OMIM#267430)
REN (renina) 1q32 Convierte el angiotensinógeno en angiotensina 1, el cual se transforma en angiotensina I y regula el tono
vascular. Mutaciones en el gen provocan también disgenesia tubular renal y la nefropatía hiperuricémica
familiar juvenil tipo 2 (OMIM #613092)
AGTR1 (receptor tipo 1 de
angiotensina II)
3q24 Receptor acoplado a proteína G. Es el principal mediador cardiovascular de los efectos de la angiotensina II.
Efecto vasoconstrictor. Se han descrito mutaciones de este gen en formas de disgenesia tubular renal con
oligohidramnios
AGTR2 (receptor tipo 2 de
la angiotensina II)
Xq23 Se expresa de modo abundante en el feto y en el adulto sólo en el tejido cerebral, médula suprarrenal y
ovarios atrésicos. El receptor media la muerte celular programada. Tiene un efecto inverso al receptor tipo I e
impide la vasoconstricción
Sistema de transporte de iones a través de membranas
GNB3 (proteína de unión
a nucleótido guanina β3)
12p13.31 Proteína G heterotrimérica. El polimorfismo C825T en el exón 10 del gen favorece por corte y empalme
alterno el uso del exón 9 que se expresa en una proteína con ausencia de 41 aminoácidos. Este polimorfismo
se ha observado con una frecuencia mayor en hipertensos (0.31) que en controles (0.25). Confiere
susceptibilidad a HTA (OMIM#145500)
SLC12A2 (acarreador de
soluto de la familia 12 -
transportador
sodio/potasio/cloro-)
5q23.3 Transporta el cloro dentro de las células epiteliales y favorece el movimiento transcelular del cloro a través de
los epitelios secretores y de absorción. Se expresa por el epitelio secretor de la membrana basolateral renal.
Hasta el momento se desconoce el efecto que puede tener sobre la HTA
 
 
Si se considera la PA como un rasgo cuantitativo se puede aseverar que, en el plano
individual, es resultado de: a) un genotipo de susceptibilidad (poligenes), que determinaría
el lugar que ocupa cada individuo en la distribución normal dentro de una población; y b) el
ambiente, que determinaría el promedio de las cifras de PA de la misma distribución
normal. De esta forma, la PA final sería la suma de estos dos factores: genes + ambiente. En
un esfuerzo por detectar variantes genéticas relacionadas con la hipertensión arterial se han
realizado diversos estudios encaminados a la búsqueda de polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) que tal vez se relacionen con la regulación de la PA; por ejemplo, un
polimorfismo de tipo inserción/deleción de 250 pb del gen de la enzima convertidora de
angiotensina se ha relacionado con diferencias en la actividad enzimática de la proteína, así
como valores variables del angiotensinógeno en plasma. En un estudio que analizó SNP de
genes reguladores de PA se mostró que 209 variantes génicas podrían relacionarse con la
HA, pero no fue posible demostrar una relación estadística.
A pesar de los esfuerzos realizados en la búsqueda de genes relacionados con hipertensión
no se ha detectado un gen mayor que aporte un riesgo clínicamente significativo en la
aparición de este rasgo.
Las medidas propuestas para el estudio futuro de genes posibles para HTA son las
siguientes:
 
1. Mapeo de regiones candidatas a través del estudio de genoma a gran escala (GWAS).
Este tipo de aproximación permite analizar marcadores genéticos y la forma en que se
cosegregan con la HTA, en grandes grupos de casos y controles.
2. Estudios de mapeo fino para replicar y definir mejor la región cromosómica afectada.
3. Búsqueda de genes de interés dentro de la región candidata y regiones adyacentes, de
modo inicial con aquellos que tienen una función relevante conocida. El interés se centra
sobre todo en estudiar variantes genéticas de alelos relacionados en formas monogénicas
de la HTA.
4. Identificación de alelos candidatos con probable efecto biológico y funcional. Por
ejemplo, estudio de genes que codifican a enzimas, canales y receptores participantes de
la regulación dependiente de sodio.
5. Estudio de los alelos candidatos en sistemas in vivo a través del empleo de herramientas
genómicas.
6. Determinación de la contribución de cada alelo posible a la variación de la PA
poblacional.
 
A pesar de la utilización de las diferentes medidas anteriores, el númerototal de locus
genéticos que intervienen en la HTA, las diferencias en la segregación de éstos dentro de
una misma familia, así como el efecto cuantitativo con que contribuye cada uno de éstos al
modelo final de la HTA son todavía inciertos.
 
ENTIDADES MONOGÉNICAS
Al menos media docena de entidades monogénicas se presentan con HTA como principal
característica; si bien estos síndromes constituyen menos del 1% de la HTA en el ser
humano y no explican el componente genético principal de la HTA esencial, el estudio de
las formas mendelianas de la HTA permite comprender la importancia de los genes que se
expresan en el riñón y que regulan las cifras de sodio y agua, causantes de la elevación de la
presión arterial. Por otro lado, ayudan a explicar mecanismos que pueden aplicarse a la HA
esencial. Entre estas entidades monogénicas figuran las siguientes:
 
1. El hiperaldosteronismo familiar tipo I o aldosteronismo remediable con glucocorticoides
(OMIM#103900). Cursa con hiperplasia suprarrenal, aldosterona aumentada e
hipertensión secundaria que puede presentarse desde la infancia y que responde al
tratamiento con glucocorticoides. Esta enfermedad es efecto de una duplicación génica
debido al entrecruzamiento desigual entre los genes CYP11B2 (sintasa de aldosterona) y
CYP11B1 (11B-hidroxilasa), localizados en 8q21. Posee un modo de herencia
autosómico dominante.
2. Síndrome de Liddle (OMIM#177200), enfermedad autosómica dominante caracterizada
por hipertensión de aparición temprana y grave en relación con hipopotasemia y alcalosis
metabólica, baja actividad de la renina plasmática y supresión de la secreción de
aldosterona. El defecto subyacente de este síndrome es una activación constitutiva del
canal de sodio del epitelio renal debido a mutaciones en los genes de las subunidades β
(SCNN1B) y γ (SCNN1G) del canal epitelial de sodio localizadas en 16p13-p12.
3. Seudohipoaldosteronismo tipo II o síndrome de hipertensión-hiperpotasemia de Gordon
(OMIM#145260), cuyo fenotipo característico es la presencia de hipertensión en la
segunda o tercera décadas de la vida, acidosis hiperclorémica y parálisis periódica
hiperpotasémica secundaria. Los genes participantes son el de la proteína cinasa 1
dependiente de lisina (WNK1) y la proteína cinasa 4 (WNK4), localizados en 12p13 y
17q21, respectivamente.
4. Hipertensión de inicio temprano autosómica dominante con exacerbación durante el
embarazo (OMIM#605115). Esta enfermedad se atribuye a mutaciones heterocigotas en
el gen NR3C2, también conocido como gen del receptor de mineralocorticoides o MCR,
situado en 4q31.1. La hipertensión se observa tanto en hombres como en mujeres
jóvenes, incluso antes de los 16 años de edad, y el cuadro clínico se exacerba aún más el
durante el embarazo. Se ha identificado la mutación S810L en el gen NR3C2 como
causante de las manifestaciones clínicas; la leucina reemplaza a una serina en la posición
810 de la proteína, cambia la estructura tridimensional del receptor y permite una
activación anormal de éste por otras hormonas no mineralocorticoides como progesterona
y cortisol. La actividad incrementada del receptor da lugar a un aumento de la
reabsorción de sal, lo que se traduce en HTA. El embarazo empeora los síntomas porque
en términos fisiológicos las concentraciones de progesterona se encuentran elevadas
durante este proceso.
5. Hipertensión inducida por el embarazo (preeclampsia/eclampsia tipo 1)
(OMIM#189800). El fenotipo se manifiesta con HTA de novo con proteinuria después de
la semana 20 de gestación y puede cursar con hiperreflexia y elevación de enzimas
hepáticas. En la mayor parte de las veces es esporádica y en los pocos casos familiares
publicados se sugiere una herencia autosómica dominante. Los genes relacionados son
NOS3 (7q36.1) y PEE1 (2p13).
 
BIBLIOGRAFÍA
 
 
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http://tools.bigbeelabs.com/aha/tools/hbp/
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