Síndrome de Pompe

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I. Síndrome de Pompe
 
María del Carmen Esmer Sánchez
 
 
 
 
La enfermedad de Pompe (EP) (OMIM 232300), también conocida como glucogenosis tipo
II (GSDII) o déficit de maltasa ácida, es un trastorno neuromuscular raro, progresivo y de
curso rápido. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que ocurre por mutaciones en
el gen GAA, el cual codifica para la enzima α-1,4 glucosidasa ácida que realiza la hidrólisis
de los enlaces α-1,4 y α-1,6 del glucógeno, dejándolo disponible en forma de glucosa.
La enfermedad presenta un amplio espectro clínico que varía en la edad de inicio, el
órgano involucrado, la severidad y la velocidad de progresión. Los pacientes con
manifestaciones antes del primer año de vida presentan una afección cardiaca severa y en
los que inician después de los dos años predominan los síntomas neuromusculares. Estos
patrones clínicos han permitido separar la enfermedad en dos variantes principales: 1)
infantil o clásica (EPC); 2) de inicio tardío, que incluye a las subvariantes juvenil y adulta.
La incidencia estimada es de 1/138 000 nacimientos para la forma clásica y de 1/57 000
nacimientos en las formas tardías, de tal manera que la incidencia mundial estimada es de
1/40 000.
 
FISIOPATOLOGÍA
 
En la EP se produce acumulación de glucógeno dentro de la célula, por deficiencia de la α-
1,4 glucosidasa ácida (GAA). Su función es hidrolizar la maltosa, oligosacáridos lineales y
las cadenas externas del glucógeno para obtener glucosa. Su deficiencia afecta a todos los
tejidos, pero de forma primordial al músculo esquelético, cardiaco y respiratorio. En
pacientes con la forma clásica o temprana la actividad enzimática es menor al 1%, en las
formas tardías varía entre 2 y 40%, aunque se ha reportado que cerca del 13% tienen
actividad residual menor a 1%.
La lesión primaria de la EP es la acumulación de glucógeno intralisosomal, provocando
daño en el miocito, ya que ocasiona ruptura de las membranas lisosomales y desencadena
daño en el aparato contráctil de las fibras musculares.
 
VARIANTES CLÍNICAS
 
Se describen dos variantes: 1)forma temprana o clásica, que inicia en los primeros meses de
vida con predominio de la hipotonía y la afección cardiaca; 2)Forma tardía que comienza
después del primer año de vida, con debilidad proximal de miembros inferiores y
paraespinales, afección de músculos respiratorios provocando síndrome de apnea
obstructiva del sueño y falla respiratoria crónica.
 
FORMA TEMPRANA O CLÁSICA
 
Inicia desde el nacimiento con un cuadro grave de hipotonía e hipertrofia ventricular o
cardiomegalia/cardiomiopatía. La insuficiencia cardiaca se desarrolla antes de los ocho
meses de vida, pueden desarrollar arritmias graves, lo que lleva a un alto riesgo de muerte
súbita. La principal manifestación muscular es la hipotonía congénita o a partir de los 24
meses de vida (figura 1). Los pacientes cursan con macroglosia. La mayoría de los
pacientes fallecen antes del año de vida si no se utiliza terapia de reemplazo enzimático.
 
FIGURA
1
Enfermedad de Pompe A. Observe la gran hipotonía. B. Cardiomegalia en un paciente afectado. Cortesía de
la Dra. Matilde Ruíz (Departamento de Neurociencias, INP).
 
 
Los pacientes tienen retraso en el neurodesarrollo motor, la debilidad de la musculatura
motora oral y facial provocan cara miopática, disfagia y alteración en la articulación del
lenguaje. A nivel gastrointestinal hay reflujo gastroesofágico, estreñimiento y gastroparesia.
Los problemas de succión y deglución provocan un retraso en la ganancia de peso a partir
del segundo mes de vida. La debilidad de músculos respiratorios accesorios y del diafragma
provocan alteración del mecanismo de la tos, infecciones repetitivas de vías respiratorias
altas y neumonías. La insuficiencia respiratoria y las alteraciones cardiacas son la principal
causa de morbimortalidad.
La hepatomegalia es detectable desde el mes de vida, en la mayoría de los casos es
moderada y en algunos pacientes se puede encontrar esplenomegalia.
 
VARIANTE TARDÍA
 
Inicia desde el primer año, hasta la séptima década de la vida. En adultos la debilidad
muscular es proximal, más a nivel pélvico que escapulohumeral, precedida de intolerancia
al ejercicio, mialgias y calambres musculares. Hay disminución de la masa muscular,
escápulas aladas, debilidad de musculatura paraespinal, del cuello y la lengua.
En los niños, la manifestación inicial es el retraso en el desarrollo motor, mientras que los
adultos experimentan problemas para subir y bajar escaleras, caídas frecuentes y dificultad
en la marcha. La pérdida de la fuerza es progresiva y lleva al uso de silla de ruedas, en
promedio 16 años después del inicio. La debilidad de la musculatura oral provoca
afectación de la fonación. Conforme progresa la debilidad, el sistema óseo se afecta
manifestando lordosis, escoliosis, contracturas y osteoporosis. El fallo respiratorio es la
principal causa de morbimortalidad, tienden a tener infecciones respiratorias repetidas por
debilidad del reflejo tusígeno, ortopnea y apnea del sueño.
A nivel cardiovascular muestran arritmias y síndrome de Wolf-Parkinson-White, la
afección vascular suele afectar vasos intracraneales, pudiendo provocar hemorragia
subaracnoidea secundaria a ruptura de aneurisma de la basilar, carótida o de alguna de las
arterias cerebrales medias. Una manifestación frecuente es la diarrea, las dificultades para
masticar o el cansancio de la mandíbula, reflejo nauseoso débil y dificultades para tragar,
llevando a los pacientes a reflujo gastroesofágico y pérdida de peso.
A nivel genitourinario, las manifestaciones tardías son incontinencia y urgencia urinaria.
Algunos pacientes presentan ptosis, sordera y neuropatía de fibras pequeñas causante del
dolor de forma temprana.
 
DIAGNÓSTICO
 
La actividad enzimática de la GAA medida en fibroblastos es el estándar de oro. La
cuantificación de la actividad de la GAA en gotas de sangre seca en papel filtro facilita el
envío desde lugares muy remotos y tiene una adecuada sensibilidad y especificidad.
La biopsia muscular no es siempre necesaria en la forma infantil si el diagnóstico clínico y
bioquímico es concluyente. En las formas con inicio tardío puede ser útil, aunque no es
infrecuente que el resultado del estudio sea normal, su principal utilidad se aplica en el
diagnóstico diferencial con las enfermedades neuromusculares degenerativas.
El gen se localiza en el locus 17q25.2-q25.3, con 2 859 nucleótidos en su secuencia
codificadora, una región 3′ no transcrita de 550 pares de bases y otra en el extremo 5’ de
218 pares de bases; da lugar a una proteína no glucosilada de 952 aminoácidos y 105.37
kDa. Es una enzima que requiere múltiples modificaciones postraduccionales de
glucosilación dentro del retículo endoplásmico en siete sitios, sobre todo en residuos de
asparagina y fosforilación de los residuos de manosa. Se han encontrado cerca de 500
cambios en la secuencia, de los cuales el 75% son causantes de enfermedad. En individuos
con actividad enzimática deficiente la probabilidad de detectar las mutaciones que afectan
ambos alelos del gen varía entre el 83 a 93%. Las tres mutaciones más frecuentes son la
p.Arg854X, p.Asp645Glu y la c.IVS1-32-13T>G que se encuentran en alrededor del 50 a
80% de los casos en niños y adultos con un cuadro lentamente progresivo.
Algunas mutaciones pueden ser características en ciertos grupos poblacionales, como la
p.Arg584X en africanos y afroamericanos; la p.Asp645Glu en la EPC en chinos, la
inserción c.27411AG>CAGG en Turcos y la p.Glu925Arg, en muchos casos europeos.
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 
Varias entidades que cursan con hipotonía infantil deben diferenciarse de la EPC, entre
ellas, la atrofia muscular espinal tipo I o enfermedad de Werdnig-Hoffman, o las miopatías
metabólicas o congénitas, en las que el dato que la distingue de estas entidades es la
cardiomegalia. La deficiencia de citocromo C oxidasa puede presentar miopatía y
cardiopatía con acidosis láctica como dato distintivo. La glucogenosisVIII o deficiencia de
la fosforilasa B quinasa presenta cardiomiopatía infantil fatal sin afección hepática, ni del
músculo esquelético. La glucogenosis tipo IV o enfermedad de Andersen por deficiencia de
la enzima ramificante presenta un cuadro de hipotonía neonatal grave, hepatomegalia,
esplenomegalia, miocardiopatía severa y afección al sistema nervioso central.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la entidad que mayor similitud muestra en
ciertas etapas de la vida, debido a la presencia de debilidad proximal, pseudohipertrofia de
gemelos. La DMD tiene herencia recesiva ligada la X y en ella, los varones afectados tienen
gran elevación de CPK en sangre.
La EP en su forma juvenil puede presentar facies larga, paladar alto y habitus delgado,
muy característico de la miopatías congénitas como la miotubular, nemalínica y de cores
centrales. La debilidad de la musculatura de la cintura escapular y pélvica es muy parecida
a la encontrada en las distrofias de cinturas y la polimiositis, pero la afección de músculos
respiratorios y las alteraciones en la EMG de músculos paraespinales con ondas positivas,
descargas pseudomiotónicas y fibrilaciones son hallazgos que no se encuentran en estas dos
entidades. La enfermedad de Danon presenta cardiomiopatía y miopatía autofágica vacuolar
con retraso mental y su patrón de herencia es ligado al X. Este trastorno es secundario a
mutaciones en el gen que codifica la proteína 2 de la membrana lisosomal conocida como
LAMP-2.
 
ABORDAJE
 
La EP es un trastorno multisistémico, por lo que el abordaje terapéutico debe ser
multidisciplinario. La terapia de reemplazo enzimático (TRE) cambia la historia natural de
las dos formas clínicas de la EP, consiste en la administración intravenosa de una forma
precursora de la enzima α 1,4 glucosidasa que es capaz de penetrar en los lisosomas. Los
pacientes con EPT presentan una respuesta prometedora a esta terapia; aunque la forma
EPC continúa siendo letal.
El ecocardiograma permiten evaluar la disfunción ventricular e indicar el uso de
inotrópicos y diuréticos; el tratamiento con β bloqueadores ha reportado muerte súbita por
lo que su uso debe ser cuidadoso. En la forma tardía es frecuente la presencia de arritmias
por lo que se recomienda realizar estudio de Holter de 24 horas y ECG en intervalos para
valorar, y tratar estos trastornos del ritmo. El estado respiratorio del paciente se examina
mediante la evaluación de la fuerza de la tos, la presencia de alteraciones en el patrón
respiratorio, tolerancia al ejercicio, fatigabilidad y dificultad para la alimentación en niños.
En la EPT se recomienda realizar espirometría midiendo la capacidad vital y el volumen
espiratorio forzado en un segundo. En caso de no contar con oximetría de pulso o
capnógrafo debe realizarse gasometría para medir la concentración de O2 y CO2. En caso de
infecciones pulmonares hay que utilizar antibióticos, tratar la hipoxia durante el sueño con
oxígeno suplementario y en caso de apnea obstructiva del sueño se puede utilizar CPAP
nasal.
La hipoxia persistente durante el sueño requiere terapia con presión ventilatoria nocturna
no invasiva. En caso de hipoventilación diurna y nocturna considera usar de forma continua
BiPAP o traqueostomía con ventilación mecánica. Si no se aplica TRE, los pacientes
requieren ventilación asistida, al inicio durante la noche, con métodos no invasivos como
BiPAP (por sus siglas en inglés, bilevel positive airwave pressure) o respiradores
volumétricos con mascarilla, pero con el tiempo requieren traqueostomía para utilizar
ventilación permanente.
Es necesario realizar de forma periódica medidas de la función motora para evaluar la
progresión de la debilidad en pacientes que reciben TRE. Se puede efectuar una EMG para
valorar la presencia de datos de denervación. En la EP se ha reportado sordera por afección
coclear, del aparato de conducción o ambos, por lo que se recomienda llevar a cabo una vez
al año estudios de timpanometría, audiometría, potenciales evocados auditivos o emisiones
otoacústicas. La rehabilitación física, respiratoria y ocupacional es de suma importancia,
evitar ejercicio excesivo mejora la función muscular, de tal manera que se recomienda
establecer un programa de rehabilitación con énfasis en ejercicios submáximos y aeróbicos.
En los pacientes que pierden la capacidad para la deambulación y dejan de utilizar los
miembros inferiores, el tratamiento ortésico es una de las intervenciones a considerar.