EIM INTERMEDIARIOS DE MOLÉCULAS PEQUEÑAS

Vista previa del material en texto

EIM INTERMEDIARIOS DE MOLÉCULAS PEQUEÑAS
 
AMINOACIDOPATÍAS
Las aminoacidopatías son enfermedades genéticas que resultan de un bloqueo enzimático
del metabolismo de algunos aminoácidos específicos, lo cual conduce a su acumulación en
diversos fluidos corporales, en especial la sangre y la orina. Las principales
aminoacidopatías se muestran en el cuadro 12-2 y a continuación se describen algunas de
las más importantes.
 
CUADRO 12–2. Principales aminoacidopatías
Nombre Enzimas afectadas Aminoácidos
alterados
Otras sustancias alteradas
Hiperfenilalaninemias Fenilalanina hidroxilasa (FAH) Fenilalanina elevada,
tirosina disminuida
Fenilpiruvato, fenilacetato y
fenilactato
Trastornos de la
tetrahidrobiopterina
(BH4)
Guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GTPCH); 6-piruvoíl-
tetrahidropterina sintasa (PTPS), pterina-4α-carbinolamina
dehidratasa (PCD); dihidropteridina reductasa (DHPR)
Fenilalanina elevada;
GTPCH y PCD pueden
tener fenilalanina
normal
Neopterina, biopterina, ácido 5-
hidroxiindoleacético; ácido
homovanílico; priampterina;
metiltetrahidrofolato
Tirosinemia
hepatorrenal
Fumaril acetoacetato hidrolasa (FAH) Tirosina y metionina
elevada
Succinilacetona elevada; δ-
aminolevulinato y α-fetoproteína
elevadas
Enfermedad de orina
de jarabe de arce
Deshidrogenasa de α-cetoácidos Leucina, isoleucina y
valina elevadas 
Homocistinuria Cistationina β-sintasa Metionina y
homocisteína elevadas
Disminución de cistina y elevación
de disulfuro de cisteína homocisteína
Hipermetioninemia Metionina-adenosiltransferasa Metionina elevada 
Hiperglicinemia no
cetósica
Enzima de escisión de la glicina Glicina elevada 
 
 
Fenilcetonuria
La hiperfenilalaninemia (HFA) se define como la presencia de una concentración de
fenilalanina (FA) en sangre mayor de 120 μmol/L (> 2 mg/dL) y la fenilcetonuria (PKU por
sus siglas en inglés, OMIM 261600) es una de sus expresiones más graves. La
fenilcetonuria es el EIMi más paradigmático de la bioquímica genética humana y se debe a
un defecto en la hidroxilación de la fenilalanina, que es un aminoácido aromático esencial.
La hidroxilación de la FA ocurre sobre todo en el hígado y el riñón, y para que dicha
reacción ocurra debe estar presente y con actividad adecuada la enzima fenilalanina
hidroxilasa (PAH por sus siglas en inglés), cuyo sustrato es la FA y su cofactor la
tetrahidrobiopterina (BH4) (figura 12-1). La prevalencia de fenilcetonuria es variable en
distintas poblaciones del mundo. En Turquía e Irlanda, la enfermedad es más frecuente (1
caso por cada 4 000 recién nacidos vivos). En poblaciones caucásicas, la prevalencia al
nacimiento varía entre 1:10 000 y 1:15 000 recién nacidos vivos. En Latinoamérica, la
frecuencia de fenilcetonuria se estima en 1:25 000 a 1:50 000 recién nacidos, pero en países
como México y Colombia la fenilcetonuria parece ser aún más rara.
 
FIGURA
12-1
Vía metabólica en fenilcetonuria. En la fenilcetonuria la fenilalanina, un aminoácido esencial, no puede ser
hidroxilado por la enzima fenilalanina hidroxilasa a tirosina, provocando dos efectos; elevación de
fenilalainina ó el sustrato de la reacción lo que resulta en la síntesis de metabolitos tóxicos por el bloqueo y
el segundo efecto es la disminución en la síntesis de productos, en éste caso; neurotransmisores.
 
 
El gen PAH se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 (12q22-q24.1). La
fenilcetonuria tiene una herencia de tipo autosómico recesivo y se han descrito más de 950
mutaciones en este gen. Si bien la correlación genotipo-fenotipo no es perfecta, en términos
generales una menor actividad residual suele causar un cuadro clínico más grave. Cerca del
76% de los pacientes con fenilcetonuria es heterocigoto compuesto y la combinación de los
alelos mutados tiene una notoria influencia en la actividad residual de la PAH. De acuerdo
con sus efectos, los alelos patogénicos del gen PAH pueden clasificarse en: a) nulos, es
decir, en los que no existe actividad enzimática; b) aquellos que afectan la velocidad
máxima (Vmáx) enzimática, lo cual reduce la actividad; c) los que alteran la cinética, ya sea
por defectos en la afinidad por el sustrato o el cofactor; d) los que generan inestabilidad
enzimática, ya sea como resultado del mal plegamiento de la proteína o por aumento de su
destrucción; y e) aquellos que responden a la BH4. La clasificación de la
hiperfenilalaninemia basada en las concentraciones sanguíneas de fenilalanina, antes del
tratamiento, se muestra en el cuadro 12-3.
 
CUADRO 12–3. Clasificación de la fenilcetonuria de acuerdo con las concentraciones sanguíneas de fenilalanina (FA) antes del inicio del
tratamiento
Concentración de FA Clasificación
μmol/L mg/dL 
50 a 110
120 a 600
600 a 900
900 a 1 200
> 1 200
0.8 a 1.8
2 a 10
10 a 15
15 a 20
> 20
Población normal
Hiperfenilalaninemia leve
Fenilcetonuria leve
Fenilcetonuria moderada
Fenilcetonuria clásica
 
 
Los datos clínicos de fenilcetonuria en los neonatos o los lactantes son muy sutiles, pero
destacan irritabilidad y patrón de sueño alterado, hipopigmentación de la piel, pelo e iris;
este último puede tener incluso un color azul. La piel es casi siempre delicada, con
fotosensibilidad y eccema. La excreción elevada del ácido fenilacético produce un olor
distintivo en la orina, que se ha descrito como “mohosa” o de “ratón mojado”. En lactantes
no tratados se puede encontrar detención global del desarrollo, microcefalia,
hiperexcitabilidad o hipoexcitabilidad, trastornos del movimiento y crisis convulsivas. En el
electroencefalograma es evidente la encefalopatía generalizada. Cerca de 25% de los
pacientes con fenilcetonuria no tratada sufre epilepsia y más del 95% presenta retraso
mental, de moderado (coeficiente intelectual de 36 a 67) a profundo (CI < 35).
Lo ideal es que todos los pacientes con fenilcetonuria se diagnostiquen de manera
presintomática mediante el tamiz neonatal, por el método de espectrometría de masas en
tándem (MS/MS). Todo recién nacido que tenga una concentración de FA mayor de 2
mg/dL (120 μmol/L) debe considerarse sospechoso o presuntamente positivo y someterse
de inmediato a una nueva toma o a estudios confirmatorios. Estos últimos consisten en
obtención de sangre para la determinación de FA, TIR y cociente FA/TIR por
cromatografía de líquidos de alta resolución (CLAR) o por MS/MS. Tan pronto como se
confirme el caso, se debe iniciar el tratamiento específico. De forma complementaria se
puede solicitar estudio de ácidos orgánicos en orina, que revelan la presencia de los ácidos
fenilacético, fenilpirúvico y feniláctico. Por otro lado, es muy importante resaltar la
necesidad de establecer el diagnóstico diferencial con los trastornos de BH4 (deficiencias
de guanosina trifosfato ciclohidrolasa I [GTPCH I], 6-pirovoíl-tetrahidropterina sintasa
[PTPS], sepiapterina reductasa [SR], pterina-4-carbinolamina deshidratasa [PCD] y
dihidropterina reductasa [DHPR]).
Los estudios de biología molecular son muy importantes para definir el tipo de
fenilalanina y coadyuvan a la correcta selección de los individuos para el tratamiento con
sapropterina, pero no son necesarios para iniciar el tratamiento de la enfermedad, puesto
que esta encefalopatía requiere un control temprano y urgente para evitar complicaciones
neurológicas graves.
El diagnóstico clínico se debe determinar en todo paciente que presente detención global
del desarrollo, autismo o retraso mental sin explicación. Para descartar esta enfermedad se
deben cuantificar la fenilalanina, TIR y el cociente FA/TIR en sangre, ya sea por CLAR o
MS/MS. También es importante efectuar el estudio molecular del gen PAH y complementar
con la determinación de ácidos orgánicos en orina.
Cuando un paciente presenta valores de la fenilalanina en sangre mayores de 6 mg/dL
(360 µmol/L) se debe iniciar tratamiento. El objetivo del tratamiento de la fenilcetonuria es
mantener las concentraciones sanguíneas de fenilalanina dentro de los límites de control. En
la actualidad existen diversos tipos de tratamiento para esta enfermedad,pero el tratamiento
nutricional es el más utilizado. Su propósito fundamental inicial es reducir y a largo plazo
mantener las concentraciones de fenilalanina en sangre entre 2 mg/dL (120 µmol/L) y 6
mg/dL (360 µmol/L) para prevenir la aparición de los efectos neuropatológicos, de tal modo
que se asegure al mismo tiempo un apropiado crecimiento de peso y talla, así como
prevenir o evitar cualquier deficiencia de vitaminas y nutrimentos inorgánicos. De manera
ideal, el tratamiento debe comenzar tan pronto como sea posible, de preferencia en los
primeros 15 días de vida. El tratamiento de la fenilcetonuria es de por vida y la vigilancia
debe mantenerse de manera permanente. Es importante resaltar que la vigilancia debe ser
más estrecha en condiciones que implican retos metabólicos importantes, como la
adolescencia, embarazo, accidentes, traumatismos, cirugías programadas o urgentes.
La fenilalanina es un aminoácido esencial, por lo cual su cantidad en la dieta se limita,
aunque nunca se elimina de forma total. La supresión total prolongada de fenilalanina en la
dieta tiene como resultado la muerte; la restricción excesiva puede producir falla en el
crecimiento, pérdida de peso o pobre ganancia ponderal, erupciones en la piel,
aminoaciduria, disminución de proteínas séricas, anemia, cambios en el tejido óseo y
retraso mental. En algunos casos, las secuelas observadas en pacientes con fenilcetonuria se
relacionan más con un deficiente tratamiento nutricional y menos con la propia enfermedad.
Se ha observado que si personal inexperto inicia el tratamiento, los bajos valores
persistentes de fenilalanina pueden causar daños, desnutrición grave, cabello ralo, alopecia,
lesiones cutáneas, queratomalacia, descamación, diarrea intratable, inmunosupresión y, en
casos extremos, incluso úlceras o perforaciones corneales.
En algunos protocolos terapéuticos, al inicio de fenilcetonuria, se sugiere eliminar la FA
sólo por unos días según sea el nivel de fenilalanina en sangre; cuanto más elevada sea la
concentración mayor es el número de días que es necesario eliminarla. En la actualidad no
se restringe más de 48 horas, ya que el cuerpo empieza, por lo general, a realizar
catabolismo endógeno proteico después de ese tiempo y se recomienda que cada día de
eliminación se vigile la FA para evitar un descenso considerable. Con respecto a la toma de
muestras de sangre en papel filtro para el seguimiento, es importante efectuar esta muestra a
la misma hora del día, de preferencia entre dos y tres horas después de las comidas,
cualquiera que sea la edad.
En términos generales, la cantidad de fenilalanina que el paciente con fenilcetonuria debe
recibir a lo largo de su vida varía de acuerdo con la edad y debe adaptarse en relación con la
tolerancia individual. En el primer año de vida, un lactante de término requiere entre 20 y
70 mg de FA/kg/día; sin embargo, la cantidad de FA que tolere el paciente se establece de
acuerdo con la gravedad de la hiperfenilalaninemia, genotipo, edad, sexo, tasa de
crecimiento, ingestión proteica y estado de salud, por lo que se ajusta o modifica de forma
individualizada junto con los datos bioquímicos y clínicos. La proteína de origen animal
debe restringirse debido a que tiene entre 4 y 6% de FA con respecto al 100% de proteína
total contenida en un alimento.
Durante el primer año de vida, el tratamiento con fórmula libre de FA debe
complementarse con leche humana, la cual tiene múltiples beneficios como favorecer la
relación madre-hijo, mejorar el estado inmunológico y la adherencia al tratamiento y
reducir su costo, además de tener menor contenido de FA que cualquier fórmula de inicio o
la de soya.
En el paciente con fenilcetonuria se debe vigilar de manera permanente el estado de los
nutrimentos inorgánicos y las vitaminas, en particular del hierro, selenio, cinc, calcio, cobre
y vitaminas del complejo B.
El glicomacropéptido y los aminoácidos largos neutros son tratamientos complementarios
de la restricción nutricional. Las medidas farmacológicas con dihidrocloruro de
sapropterina (Kuvan®) han mostrado buenos resultados para aquellos pacientes que tienen
variantes enzimáticas que reaccionan a ese cofactor. En la actualidad se conducen estudios
clínicos para el uso de la fenilalanina-amonioliasa pegilada (Peg-PAL, Pegvaliase®).
Al margen del tipo de tratamiento utilizado para la HPA, el control de los pacientes debe
ser estrecho y permanente, a través de la medición periódica de las concentraciones de
aminoácidos en sangre, así como la evaluación médica y nutricional.
 
Fenilcetonuria materna
El embarazo de una paciente con fenilcetonuria se considera de alto riesgo y exige un
control clínico y bioquímico desde el momento preconcepcional hasta después del
nacimiento del producto. Toda paciente con fenilcetonuria debe programar su embarazo
para evitar riesgos, controlar sus valores de fenilalanina y observar las recomendaciones
dietéticas adecuadas.
La FA puede atravesar la barrera placentaria y competir con la tirosina para incrementar
las concentraciones de FA, lo que altera el transporte, la síntesis proteica, la producción de
neurotransmisores y la distribución de metabolitos cerebrales del feto.
Los riesgos teratogénicos de los valores elevados de FA incluyen desde el aborto
espontáneo hasta la embriopatía fenilcetonúrica, de acuerdo con las concentraciones de
fenilalanina de la madre, lo que ocasiona retraso mental > 92%, microcefalia en 72 a 95%,
retraso del crecimiento intrauterino en 40 a 56% y malformaciones cardiacas en 15%
(cuadro 12-4).
 
CUADRO 12–4. Efectos teratogénicos de la fenilalanina en productos de madres con fenilcetonuria
Neurológicos • Retraso mental
• Agenesia de cuerpo calloso
• Alteraciones de migración neuronal
Cardiológicos • Defecto septal auricular
• Persistencia del conducto arterioso
• Coartación aórtica
• Ventrículo izquierdo hipoplásico
• Tetralogía de Fallot
Dismorfias • Microcefalia
• Retraso del crecimiento intrauterino
• Puente nasal ancho
• Implantación baja de pabellones auriculares
• Paladar hendido/ojival
• Micrognatia
• Microftalmía
• Sindactilia
• Hipertelorismo ocular
Otras • Cataratas
• Estrabismo
• Microftalmía
• Atresia de esófago
• Anomalías de columna vertebral cervical y sacra
 
 
Las concentraciones séricas de 20 mg/dL (1 200 µmol/L) o mayores al momento de la
fecundación y durante las primeras 12 semanas de embarazo son teratogénicas; con cifras
de 10 a 15 mg/dL (600 a 900 µmol/L), el retraso mental y el retraso del crecimiento
intrauterino son inminentes. El objetivo es mantener valores de 6 mg/dL o 360 µmol/L, de
preferencia desde antes del embarazo. Se ha observado que concentraciones de 120 a 360
µmol/L (2 a 6 mg/dL) al momento de la concepción previenen efectos adversos y los hijos
de madres con fenilcetonuria que mantiene estos valores durante todo el embarazo, con una
adecuada ingestión de nutrientes, tienen un coeficiente intelectual normal.
Con mayor cantidad de fenilalanina durante el embarazo, el producto tendrá menor
coeficiente intelectual. Las cifras menores de 120 µmol/L pueden provocar catabolismo y
no se recomiendan. La fenilcetonuria no tratada es un riesgo de teratogenicidad elevado.
Los valores bajos de valina, prolina, isoleucina, metionina, lisina y arginina en plasma
durante el primer trimestre del embarazo se relacionan con defectos congénitos cardiacos.
Las recomendaciones nutricionales durante el embarazo incluyen adecuada ingestión de
proteínas y energía para el óptimo crecimiento y desarrollo fetal; el requerimiento durante
el embarazo es de 46 a 71% de proteína y la ingestión menor al 50% incrementa el riesgo
de cardiopatías congénitas, igual que el consumo deficiente de cobre, niacina, ácido fólico y
vitamina B12. Las bajas concentraciones de colesterol por ingestión baja de ácidos grasos
esenciales se acompañan de abortos espontáneos. Pueden ser necesarios los complementos
de vitaminas, minerales y grasas, así como el control mensual de biomarcadores y revisión
completa.
 
Tirosinemiahepatorrenal
La tirosinemia hepatorrenal o tirosinemia tipo 1 es un error innato del metabolismo de
herencia autosómica recesiva debido a la actividad ausente o reducida de la enzima fumaril
acetoacetato hidrolasa. Como resultado de esta deficiencia, el fumaril acetoacetato y el
maleíl acetoacetato se acumulan en el hígado y el riñón y generan succinilacetona. Estos
metabolitos son extraordinariamente tóxicos y explican la fisiopatología de la enfermedad.
El gen de la fumaril acetoacetato hidrolasa se localiza en el brazo largo del cromosoma 15.
Existe una amplia variación fenotípica de esta enfermedad, pero el cuadro característico
consiste en irritabilidad, dificultades para la alimentación, vómito, falla para el crecimiento
y hepatomegalia, que puede ir o no acompañada de esplenomegalia, ascitis y edema. En
términos bioquímicos se encuentran anormalidades de la función sintética del hígado, que
no se corrigen con la aplicación de vitamina K. En términos generales, las enzimas
hepáticas están moderadamente elevadas y las bilirrubinas son normales de forma inicial.
También es común encontrar afectación renal tubular con hipofosfatemia. La presentación
aguda suele ocurrir en niños menores de seis meses y el cuadro clínico tiene rápida
progresión; aparecen problemas de sangrado, hipoglucemia, fiebre y encefalopatía hepática.
Las formas crónicas de tirosinemia se caracterizan por datos clínicos más sutiles. Al
principio pueden observarse moderada hepatomegalia y retraso del crecimiento, disfunción
tubular renal y raquitismo hipofosfatémico.
Todos los pacientes con tirosinemia hepatorrenal desarrollan cirrosis y las complicaciones
más graves de esta enfermedad son la insuficiencia hepática y renal y el carcinoma
hepatocelular. Los pacientes con tirosinemia hepatorrenal también pueden experimentar
crisis neurológicas similares a las de la porfiria, secundarias a la inhibición que la
succinilacetona ejerce sobre la enzima dehidratasa ácida δ-aminolevulínica. Las crisis
neurológicas se precipitan casi siempre por infecciones inocuas y que se caracterizan por
irritabilidad, letargia y dolor intenso, las más de las veces en las piernas. Estas crisis se
acompañan de signos autonómicos como taquicardia, hipertensión, íleo y vómito. La
polineuropatía puede ser tan grave que progresa a la falla respiratoria aguda que requiere
asistencia ventilatoria.
El tratamiento actual de la tirosinemia hepatorrenal consiste en la administración de
nitisinona (Orfadin®), sustancia que es un potente inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato
dioxigenasa e impide la formación de los metabolitos tóxicos, en especial de la
succinilacetona. La dosis habitual de nitisinona es de 1 mg/kg/día, pero algunos pacientes
necesitan una dosis mayor. El tratamiento farmacológico debe acompañarse en todos los
casos de una estricta dieta baja en TIR y FA. En ausencia de nitisinona, el único tratamiento
posible es el trasplante hepático.
Dado que la tirosinemia es una enfermedad relacionada con una elevada morbimortalidad,
su diagnóstico temprano es muy importante. Por consiguiente, existe el tamiz neonatal para
esta enfermedad que consiste en la cuantificación mediante espectrometría de masas en
tándem de succinilacetona, tirosina y metionina en gotas de sangre depositadas en papel
filtro.
 
ACIDEMIAS ORGÁNICAS
Las acidemias orgánicas constituyen la expresión de un grupo numeroso y heterogéneo de
EIMi cuya bioquímica abarca varias áreas del metabolismo de carbohidratos, aminoácidos y
ácidos grasos. Estas enfermedades se caracterizan por la acumulación de ácidos orgánicos
en los distintos líquidos biológicos. La mayor parte de estos padecimientos es autosómica
recesiva y las manifestaciones clínicas pertenecen sobre todo al grupo de EIM del tipo de
intoxicación que presenta síntomas neurológicos y digestivos a diferentes edades; por lo
regular tienen una presentación aguda al nacimiento cuando la deficiencia enzimática es
completa o más tarde con episodios recurrentes de cetoacidosis, retraso psicomotor y
vómito crónico cuando la deficiencia es parcial.
La mortalidad por estas enfermedades es muy alta y, en el caso de padecimientos no
letales, el daño infligido puede ser retraso mental y psicomotor muy grave.
Hoy en día, el diagnóstico se puede establecer en el periodo neonatal mediante el tamiz
neonatal (TN) con el análisis de acilcarnitinas en sangre por medio de espectrometría de
masas en tándem en la etapa asintomática y la confirmación con el análisis de ácidos
orgánicos urinarios; sin embargo, la identificación y el diagnóstico de estos trastornos son
un desafío en ausencia de TN y se basan en particular en un alto índice de sospecha clínica;
para su confirmación se necesitan las mismas pruebas bioquímicas que en el TN, en este
caso el denominado tamiz de alto riesgo.
 
EIM del propionato
Los EIM del propionato son la acidemia propiónica y metilmalónica con frecuencias de
1:75 000 y 1:48 000 recién nacidos, respectivamente. En estos pacientes, la vía catabólica
de propionil-CoA está bloqueada y ello da lugar a la acumulación de intermediarios acil-
CoA tóxicos. El incremento intramitocondrial de propionil-CoA causa trastornos en algunas
de sus funciones, como la inhibición de las enzimas citrato sintetasa, complejo piruvato
deshidrogenasa y N-acetilglutamato sintetasa, lo cual ocasiona hiperamonemia; también se
altera el sistema de desdoblamiento de la glicina.
 
Acidemia propiónica
La acidemia propiónica (AP) es resultado de la deficiencia de propionil-CoA carboxilasa
(PCC), enzima mitocondrial dependiente de biotina compuesta de las subunidades α (que
unen a la biotina) y β. Las principales manifestaciones son episodios con vómito, letargia y
cetosis, neutropenia, trombocitopenia periódica, hipogammaglobulinemia, retraso
psicomotor e intolerancia proteica. También se presenta hipoglicemia e hiperglicinuria.
El diagnóstico se basa en la presencia de múltiples ácidos orgánicos como subproductos,
como el 3-hidroxipropionato y el metilcitrato. El primero se forma por la β u ω-oxidación
de la propionil-CoA. El metilcitrato se produce por la condensación de la propionil-CoA
con el oxaloacetato, el cual es catalizado por la enzima citrato sintetasa. Durante episodios
con cetosis, el ácido 3-hidroxi-isovalérico se forma por condensación de la propionil-CoA
con la acetil-CoA, seguida por una reducción.
 
Acidemia metilmalónica
En condiciones normales, el ácido metilmalónico se forma a partir de la metilmalonil-CoA,
que es el producto de una reacción catalizada por la propionil-CoA-carboxilasa, en la que la
molécula del ácido propiónico fija dióxido de carbono. El metilmalonil-CoA existe en dos
formas isómeras que son interconvertibles por acción de una racemasa. Una de ellas se
convierte en succinil-CoA por acción de la metilmalonil-CoA-mutasa e ingresa a
continuación al ciclo del ácido cítrico. Esta vía constituye una ramificación del
metabolismo de los aminoácidos, las grasas y los hidratos de carbono. Los aminoácidos
isoleucina, valina, metionina y treonina se catabolizan por esta vía y todos ellos son
precursores del ácido metilmalónico en la especie humana.
La acidemia metilmalónica (AMM) es efecto de la deficiencia de metilmalonil-CoA
mutasa (MUT), una enzima dependiente de la vitamina B12. Los defectos en el metabolismo
de AdoCbl dan origen a diversas variantes de acidemia metilmalónica. La deficiencia de
MUT provoca una acumulación de metilmalonil-CoA y una gran elevación de ácido
metilmalónico en plasma y orina. El ácido propiónico se acumula, así como también
metabolitos de la propionil-CoA, como el ácido 3-hidroxipropiónico, metilcitrato y ácido 3-
hidroxi-isovalérico, de igual modo encontrados en la orina. En células de mamíferos existen
dos enzimas que requieren como coenzima formas de la cobalamina (vitamina B12), la
metilmalonil-CoA mutasa, que necesita AdoCbl, y la metionina sintasa, que precisa de
metil-cobalamina (MeCbl). Según sea el lugar en el que se halle el bloqueo enzimático, se
produce una aciduria metilmalónicao con homocistinuria.
Los defectos en el metabolismo de cobalaminas son: a) Cbl A, Cbl B, defectos en la
síntesis mitocondrial de la AdoCbl; b) Cbl C, Cbl D, defectos en la reductasa citosólica de
la Cbl; c) Cbl F, defecto en el transporte de la Cbl a través de la pared lisosomales; y d) Cbl
E, Cbl G, defectos en la utilización de la Cbl en relación con la metiltransferasa.
La AMM es un trastorno metabólico hereditario autosómico recesivo que cursa con
episodios graves de acidosis y cetosis que pueden ser letales. Las infecciones y la ingestión
alta de proteínas pueden preceder a los episodios de acidosis. Si la acidosis no se trata
puede progresar a coma seguido de la muerte. El cuadro clínico consiste en letargia, coma,
retraso psicomotor, cuadriparesia espástica, distonía, crecimiento retardado, neutropenia,
trombocitopenia, osteoporosis y fracturas. El diagnóstico bioquímico diferencial de los
distintos tipos de acidemias metilmalónicas se muestra en el cuadro 12-5. Las acidemias
orgánicas más comunes se encuentran en el cuadro 12-6.
 
CUADRO 12–5. Diagnóstico diferencial de las acidemias metilmalónicas
Grupo de complementación genética Ácido metilmalónico en orina Homocisteína en sangre Respuesta bioquímica a B12
mut0 + - -
mut- + - -
Cbl A + - +
Cbl B + - +
Cbl C + + +
Cbl D + + +
Cbl F + + +
Cbl E - + +
Cbl G - + +
 
 
CUADRO 12–6. Acidemias orgánicas más comunes, enzima afectada, locus cromosómico y metabolitos anormales
cromosómico
Enfermedad/OMIM Enzima/gen Características clínicas Locus
diagnósticos
Metabolitos
confirmatorios
Metabolitos
Acidemia propiónica Propionil-CoA Acidosis metabólica de brecha aniónica 3q22.3 ↑C3, ↑3-OH propionato
/606054 carboxilasa/PCCB,
PCCA
elevada, vómito, cetoacidosis,
deshidratación, trombocitopenia, retraso en
el neurodesarrollo, letargo, hipotonía,
convulsiones
13q32.3 ↑C3/C2,
↑C3/C16,
↑C3/C0
↑Metilcitrato,
↑Tiglilglicina y
propionilglicina
Acidemia
metilmalónica/251000
Metilmalonil-CoA
mutasa/MUT
Acidosis metabólica de brecha aniónica
elevada, vómito, retraso en el
neurodesarrollo, hepatomegalia, letargo,
cetoacidosis, hipotonía, convulsiones
6p12.3 ↑C3,
↑C3/C2
↑C3/C16
↑C4DC
↑C3/C0
↑Metilmalonato,
↑Metilcitrato,
↑3-OH propionato
Acidemia
isovalérica/243500
Isovaleril-CoA
deshidrogenasa/IVD
Acidosis metabólica de brecha aniónica
elevada, vómito, coma, cetoacidosis,
letargia, olor a pies sudados,
deshidratación, temblores, convulsiones,
cianosis, coma, muerte
15q15.1 ↑C5-OH
↑C3
↑C3/C2
↑C5-OH/C8
↑3-OH-isovalerato
↑Lactato
↑Metilcitrato
↑3-OH propionato
↑3-metilcrotonil y
tiglilglicina
Acidemia 3-hidroxi-3
metilglutárica/
246450
3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA
liasa/HMGCL
Hipoglucemia, hipotonía, letargia, coma 1p36.1 ↑C5-OH
↑C6DC
↑C5-OH/C0
↑ C5-OH/C8
↑3-OH 3-Metil
glutarato
↑3-
Metilglutaconato
↑3-Metilglutarato
↑3-OH-isovalarato
↑3-
Metilcrotonilglicina
Deficiencia múltiple
de carboxilasas/
253270
Holocarboxilasa
sintetasa/HLCS
Acidosis metabólica de brecha aniónica
elevada, convulsiones, pelo escaso, lesiones
cutáneas, cetoacidosis, vómito, hipotonía
21q23.13 ↑ C3
↑C5-OH
↑C3/C2 (2)
↑C5-OH/C8
↑3-OH-isovalerato
↑Lactato
↑Metilcitrato
↑3-OH propionato
↑3-metilcrotonil y
tiglilglicina
Acidemia glutárica
tipo I/23167
Glutaril-CoA
deshidrogenasa/
GCDH
Alteraciones del tono muscular (distonía),
discinesia, degeneración neural del núcleo
caudado y putamen
19p13.3 ↑C5DC
↑C5DC/C5OH
↑C5DC/C8
↑C5DC/C16
↑C5DC/C4
↑C5DC/C12
↑C5DC/C0
↑C5DC/(C8+C10)
↑Glutarato
↑3-OH glutarato
↑Glutaconato
Acidemia glutárica
tipo II/231680
Acil-CoA
Deshidrogenasa/
A: ETFA
B: ETFB
C: ETFDH
Hipoglucemia, acidosis metabólica,
dificultad respiratoria, hepatomegalia, crisis
convulsivas, similar a la sepsis
A: 15q24.2-
q24.3
B: 19q13.41
C: 4q32.1
↑C8
↑C10
↑C4
↑C5
↑C5DC
↑C10:2
↑C10:1
↑C12
↑C12OH
↑C14:1
↑C14
↑C14OH
↑C16 - C18
↑Glutarato
↑Etilmalonato
↑Adipato
↑Suberato
↑2-OH-glutarato
↑Isovaleril,
isobutiril y 2-
metilbutirilglicina
precursores del ácido metilmalónico en la especie humana.
La acidemia metilmalónica (AMM) es efecto de la deficiencia de metilmalonil-CoA
mutasa (MUT), una enzima dependiente de la vitamina B12. Los defectos en el metabolismo
de AdoCbl dan origen a diversas variantes de acidemia metilmalónica. La deficiencia de
MUT provoca una acumulación de metilmalonil-CoA y una gran elevación de ácido
metilmalónico en plasma y orina. El ácido propiónico se acumula, así como también
metabolitos de la propionil-CoA, como el ácido 3-hidroxipropiónico, metilcitrato y ácido 3-
hidroxi-isovalérico, de igual modo encontrados en la orina. En células de mamíferos existen
dos enzimas que requieren como coenzima formas de la cobalamina (vitamina B12), la
metilmalonil-CoA mutasa, que necesita AdoCbl, y la metionina sintasa, que precisa de
metil-cobalamina (MeCbl). Según sea el lugar en el que se halle el bloqueo enzimático, se
produce una aciduria metilmalónica o con homocistinuria.
Los defectos en el metabolismo de cobalaminas son: a) Cbl A, Cbl B, defectos en la
síntesis mitocondrial de la AdoCbl; b) Cbl C, Cbl D, defectos en la reductasa citosólica de
la Cbl; c) Cbl F, defecto en el transporte de la Cbl a través de la pared lisosomales; y d) Cbl
E, Cbl G, defectos en la utilización de la Cbl en relación con la metiltransferasa.
La AMM es un trastorno metabólico hereditario autosómico recesivo que cursa con
episodios graves de acidosis y cetosis que pueden ser letales. Las infecciones y la ingestión
alta de proteínas pueden preceder a los episodios de acidosis. Si la acidosis no se trata
puede progresar a coma seguido de la muerte. El cuadro clínico consiste en letargia, coma,
retraso psicomotor, cuadriparesia espástica, distonía, crecimiento retardado, neutropenia,
trombocitopenia, osteoporosis y fracturas. El diagnóstico bioquímico diferencial de los
distintos tipos de acidemias metilmalónicas se muestra en el cuadro 12-5. Las acidemias
orgánicas más comunes se encuentran en el cuadro 12-6.
 
CUADRO 12–5. Diagnóstico diferencial de las acidemias metilmalónicas
Grupo de complementación genética Ácido metilmalónico en orina Homocisteína en sangre Respuesta bioquímica a B12
mut0 + - -
mut- + - -
 
 
DEFECTOS DEL CICLO DE LA UREA
Los defectos del ciclo de la urea son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias
consecutivas a una función deficiente de las enzimas que participan en la síntesis de la urea
y que provoca acumulación de amonio en el organismo. La incidencia varía, según sea la
población estudiada, entre 1:10 000 y 1:30 000 recién nacidos.
(CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS),
argininosuccinato liasa (ASL), arginasa-1 (ARG), N-acetilglutamato sintasa (NAGS) y dos
transportadores, ornitina translocasa (ORTN1) y citrina. En el ciclo se forma una molécula
de urea con la unión de dos átomos de nitrógeno (uno del carbamilfosfato y otro del
aspartato) y uno del carbono, también con la síntesis y la degradación de la arginina (cuadro
12-7).
 
CUADRO 12–7. Defectos del ciclo de la urea, enzimas afectadas y localización del gen
Nombre de la enfermedad y enzima defectuosa Localización y tamaño del gen Tipo de herencia
Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS) 17q21.31 (7 exones 4kb) AR
Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I (CFS) 2q35 (38 exones, 120 kb) AR
Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) Xp11.4 (10 exones 73 kb) XLR
Citrulinemia tipo I (deficiencia de argininosuccinato sintetasa, ASS) 9q34.11 (16 exones, 63 kb) AR
Aciduria arginosuccínica (deficiencia de argininosuccinato liasa, ASL) 7cen-q11.21 (16 exones,35kb) AR
Argininemia (deficiencia de arginasa-1) 6q23.2 (8 exones, 5kb) AR
AR, autosómico recesivo; XLR, ligado al cromosoma X.
 
 
La regulación del ciclo de la urea depende asimismo de los sistemas enzimáticos de
transporte de membrana intramitocondrial y se completa con la fase hepática para la
eliminación del amonio. Los dos primeros pasos del ciclo de la urea son mitocondriales. La
CPS se encarga de mediar la formación de carbamilfosfatoy bicarbonato con energía
proveniente de dos moléculas de ATP; además, requiere magnesio como cofactor y depende
de N-acetilglutamato (NAG), formado a partir de glutamato y acetil-CoA a través de
NAGS, importante regulador de la formación de urea y un efector obligado de CPS. Las
proteínas de la dieta, la arginina y los corticosteroides aumentan la concentración de NAG
en la mitocondria.
Después de la condensación con ornitina, el carbamilfosfato se convierte en citrulina en la
reacción de ornitina transcarbamilasa (OTC), también dentro de la mitocondria. La
actividad de esta enzima se relaciona de manera directa con proteínas de la dieta. La
citrulina se libera al citosol, donde se condensa con el aspartato para formar
argininosuccinato través de la ASS. El argininosuccinato se separa en el citosol por la
acción de la ASL. Los productos de la reacción son fumarato y arginina, la cual a través de
la ARG hepática genera urea y ornitina.
 
Deficiencia de NAGS
Esta deficiencia da origen a un cuadro grave de hiperamonemia que puede llevar con
rapidez al edema cerebral. Sus características clínicas y bioquímicas se señalan en el cuadro
12-8. En esta deficiencia, el tratamiento se basa en ácido carglúmico (Carbaglu®) de 100 a
300 mg/kg/día.
 
 
 
DEFECTOS DEL CICLO DE LA UREA
La función del ciclo de la urea consiste en eliminar el amonio residual del metabolismo de
los productos nitrogenados mediante la acción de las enzimas carbamilfosfato sintetasa
CUADRO 12–8. Defectos del ciclo de la urea: datos clínicos y de laboratorio
 NAGS CPS1 OTC ASS ASL ARG
Frecuencia (recién nacidos) 1:2 000 000 1:60
000
1:14
000
1:40 000 1:70 000 1:200 000
Amonio Alto Alto Alto Alto Alto Alto
Citrulina Baja Baja Baja Muy alta Alta -
Glutamina Alta - Alta Alta Alta -
Arginina - Baja Baja Baja + Alta
Asparagina - - Alta - - -
Ornitina - - Alta - - -
Ácido orótico urinario Normal Bajo Alto + + +
Pirimidinuria - - - - - +
Arginuria, lisinuria,
ornitinuria, cistinuria
- - - - - +
Ataxia - + - + + -
Edema cerebral - - + + - -
Coma + + + + + -
Convulsiones + + + + + +
RM - + + + + +
RPM - + + + + +
Irritabilidad + + + + + +
Letargia + + + + + +
Falla para crecer + + + + + +
Vómito + + + + + +
Intolerancia a proteínas - + - + + +
Hepatomegalia - - - + + -
Alcalosis respiratoria + + + + + -
Otros Dificultad respiratoria,
conductas agresivas 
Cirrosis de
inicio tardío
Tricorrexis
nodosa
Cuadriparesia espástica, hiperactividad,
aa elevados en LCR
*RM, retraso mental; RPM, retraso psicomotor; *aa, aminoácidos; *LCR, líquido cefalorraquídeo.
 
 
Deficiencia de OTC
Es uno de los defectos más comunes del ciclo de la urea. Se transmite ligado al cromosoma
X, con un cuadro muy grave en el sexo masculino, desde edades tempranas, con presencia
de vómito, rechazo al alimento, somnolencia, crisis convulsivas, coma y muerte. Las
secuelas neurológicas por el daño grave provocado por la hiperamonemia son retraso
mental, parálisis cerebral y epilepsia. Alrededor del 15% de las mujeres portadoras
(heterocigotas) desarrolla hiperamonemia en algún momento de la vida y requiere
tratamiento crónico de hiperamonemia; algunas presentan retraso del crecimiento, vómito
cíclico, trastornos del comportamiento, intolerancia a la ingestión de proteínas, problemas
de aprendizaje, por ejemplo por hiperamonemia posparto, y 85% es asintomático. El
diagnóstico de las portadoras se puede establecer con las pruebas de reto de proteínas y
cuantificación del ácido orótico urinario. Este enfoque detecta 85 a 90% de las portadoras.
Las mujeres portadoras sintomáticas de OTC producen menos urea, en tanto que las
heterocigotas asintomáticas forman la urea a un ritmo normal, pero producen exceso de
glutamina con metabolismo del nitrógeno anormal.
 
Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I
La deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I (CPS1, por sus siglas en inglés) es la forma
más grave de las alteraciones del ciclo de la urea; los pacientes afectados desarrollan con
rapidez hiperamonemia desde la etapa neonatal y cursan con periodos repetidos de
hiperamonemia, irritabilidad a la ingestión de proteínas y el daño cerebral es grave, incluso
en la presentación tardía.
 
Citrulinemia tipo 1
En la deficiencia de ASS1, los pacientes cursan con hiperamonemia de inicio temprano con
rechazo al alimento, letargia, somnolencia, crisis convulsivas y coma. Las formas de
presentación son neonatal, infantil y tardía. El amonio, citrulina y glutamina suelen
detectarse en altas concentraciones en plasma, orina y LCR. La arginina oral ayuda a
disminuir las concentraciones de amonio. Se puede determinar el diagnóstico en
fibroblastos y vellosidades coriónicas.
 
Aciduria arginosuccínica
En la deficiencia de ASL, los pacientes excretan grandes cantidades de argininosuccinato y
en el líquido cefalorraquídeo (LCR) puede presentarse desde el inicio neonatal; algunos
enfermos sufren afectación hepática con transaminasemia y la biopsia puede mostrar
hepatocitos agrandados con fibrosis, aunque la etiología no es clara. En esta deficiencia, los
individuos desarrollan tricorrexis nodosa en el cabello que se puede observar al
microscopio y responden de modo favorable a la suplementación de arginina.
 
Argininemia
La característica principal de esta deficiencia es la elevación de arginina (ARG). La
deficiencia de arginasa no suele cursar con hiperamonemia de inicio temprano. En el primer
año de vida se observan retraso del desarrollo psicomotor, convulsiones y falla para crecer,
aunque algunos pueden tener talla normal. La disfunción motora se torna evidente a los tres
años y puede presentarse espasticidad progresiva, temblores, irritabilidad, ataxia y
coreoatetosis.
Existen otros trastornos relacionados con el ciclo de la urea de transmisión autosómica
recesiva, como la deficiencia de citrina que ocasiona la citrulinemia tipo II de inicio
tardío, la cual se presenta en edad adulta caracterizada por agresividad, delirios nocturnos,
inquietud, desorientación, hiperactividad, somnolencia, pérdida de la memoria, crisis
convulsivas, temblores y coma.
La deficiencia de citrina con colestasis neonatal se manifiesta por peso bajo al
nacimiento, hipoglucemia, anemia hemolítica, retraso en el crecimiento, hepatomegalia,
disfunción hepática, infiltración grasa y fibrosis hepática. Ambas predominan en la
población japonesa, se diagnostican por la presencia de citrulina, arginina y amonio
elevados, aumento del cociente treonina/serina y elevación de la concentración del
inhibidor pancreático de la secreción de tripsina.
Otro es el síndrome HHH por deficiencia de ornitina translocasa, reconocible por
hiperornitinemia, hiperamonemia y homocistinuria, que se manifiesta con vómito, letargia,
espasticidad, convulsiones, aciduria orótica, hiperamonemia intermitente y coma.
Manifestaciones clínicas de los defectos del ciclo de la urea. En la etapa neonatal son
frecuentes, sobre todo en la deficiencia de OTC y CFS1. Desde las primeras horas de vida
se pueden presentar irritabilidad, vómito, letargia, hipotonía, crisis convulsivas, dificultad
respiratoria, hipotermia, hepatomegalia, trastornos de la coagulación, somnolencia, coma y
muerte. En una deficiencia grave o la ausencia de la actividad de la enzima, la acumulación
de metabolitos es de inicio temprano en los primeros días de vida; aunque al nacimiento se
ven al parecer normales, desarrollan edema cerebral, letargia, anorexia, hipoventilación o
hiperventilación, hipotermia, convulsiones, posturas anormales y coma. Casi el 50% de los
neonatos puede presentar crisis convulsivas con hiperamonemia sin otras manifestaciones
clínicas. Si el paciente ya tiene cerradas las suturas craneales, el deterioro neurológico por
edema cerebral, aunado a la hiperamonemia, es profundo.
En las deficiencias parciales, la hiperamonemia se desencadena por enfermedad o algún
estrés, como cirugía, ayuno prolongado, vacunas, fiebre o ingestión de ácido valproico. La
hiperamonemia es menos grave y los síntomas son menores y pueden iniciarsede forma
tardía, meses o años después, incluso hasta la edad adulta. Se presentan con pérdida del
apetito, vómito, letargia, trastornos de la conducta, alteraciones del sueño, alucinaciones y
psicosis. Por lo regular aparecen con hiperactividad, autoagresión y trastornos de la
alimentación. Entre los hallazgos del electroencefalograma (EEG) se observa un patrón
inespecífico de atrofia cerebral y debe complementarse con resonancia magnética.
 
Hiperamonemia
La hiperamonemia también se presenta en algunas acidurias orgánicas. Se considera
hiperamonemia cuando los valores son mayores de 150 mmol/L durante el periodo neonatal
y mayores de 50 mmol/L después. Las concentraciones de 1 000 mg/dL (~ 588 mmol/L)
representan un estado de gravedad porque el amonio cruza por difusión la barrera
hematoencefálica y sólo se remueve al formar glutamina por la enzima glutamino sintetasa
de los astrocitos. Las altas concentraciones de amonio generan cambios bioquímicos en el
metabolismo del cerebro y afectan de forma negativa el transporte de NADH del citosol a
las mitocondrias. Los cambios también afectan el ritmo de oxidación de glucosa o piruvato,
además del sistema reticular de activación del ATP intracelular. La hiperamonemia también
puede afectar el control de volumen del cerebro y edema cerebral por el aumento de la
glutamina intracerebral, de manera predominante en los astrocitos, en los que tienen un
efecto osmótico. La inflamación glial es un hallazgo patológico común en pacientes con
hiperamonemia. También afecta el metabolismo de neurotransmisores como el control del
ácido gammaaminobutírico (GABA) y la serotonina. También se ha demostrado que el
amonio afecta el flujo de iones, en particular de cloro (Cl) que provoca hiperpolarización de
las membranas.
El amonio elevado ocasiona daño cerebral grave por una gran cantidad de mecanismos. El
papel del amonio, glutamato y glutamina se encuentra en investigación, pero afecta la
homeostasis del potasio en el cerebro. Se pueden encontrar infartos lacunares, secundarios a
un episodio de hiperamonemia aguda, presente en sucesos hipóxicos e isquémicos
secundarios. La hiperamonemia crónica produce interrupción del gradiente iónico de
neurotransmisores, función mitocondrial, transporte de metabolitos y el cociente α-
cetoglutarato/glutamato/glutamina.
Diagnóstico de los defectos del ciclo de la urea. Se realiza con la presencia de
hiperamonemia y las manifestaciones clínicas; en la exploración física sólo se puede
observar la tricorrexis nodosa en la deficiencia de ASL. El amonio plasmático mayor de
150 mmol/L y una brecha aniónica normal llevan a sospechar un defecto del ciclo de la
urea. Los aminoácidos en sangre revelan disminución de arginina, excepto en la deficiencia
de argininasa (argininemia), y aumento de los valores de glutamina. La concentración de
citrulina es muy baja o nula en la deficiencia de CPS 1 y la deficiencia de OTC, y muy
elevada en la citrulinemia tipo 1 (hasta cien veces más del valor normal). La elevación de
ornitina se observa en la deficiencia de CPS 1 y OTC. El incremento del ácido orótico
urinario es característico de la deficiencia de OTC.
El benzoato de sodio y fenilbutirato de sodio son los fármacos utilizados más a menudo
para el control de las cifras de amonio. El benzoato de sodio reacciona con rapidez en el
hígado con glicina para formar hipurato y el fenilbutirato lo hace con glutamina para
producir fenilacetilglutamina. El nitrógeno residual se elimina como conjugado de
aminoácidos de benzoato y fenilacetato, no como urea. La excreción de amonio como
fenilacetilglutamina es más eficiente que la excreción como hipurato porque 2 mol de
amonio se excretan con cada mol de fenilacetilglutamina. La dosis de benzoato de sodio es
de 250 mg/kg/día en tres a cuatro dosis y en casos agudos hasta de 500 mg/kg/día, la del
fenilbutirato de 200 a 600 mg/kg/día vía oral y la del ácido carglúmico de 100 a 300
mg/kg/día.
Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal se pueden mantener con una dieta baja
en proteínas y tratamiento con benzoato de sodio. En la citrulinemia y aciduria
argininosuccínica, la complementación con arginina mejora la capacidad de eliminar el
amonio, ya sea como citrulina o argininosuccinato, en CPS y OTC de 100 a 150 mg/kg/día;
en la citrulinemia y la aciduria arginosuccínica, que tienen déficit citoplasmático, la dosis se
eleva de 400 a 700 mg/kg/día. Además, el mantenimiento de las concentraciones de
arginina en valores normales facilita la síntesis de proteínas. El trasplante de hígado se ha
indicado en niños con defectos del ciclo de la urea, aunque se desconoce la utilidad a largo
plazo; se ha documentado una buena corrección metabólica, si bien algunas anomalías de
metabolismo de aminoácidos persisten aun después del trasplante. La gran morbilidad del
trasplante de órganos limita la utilidad de este enfoque.
La diálisis peritoneal y la hemodiálisis están indicadas en situaciones de urgencia cuando
el paciente posee concentraciones elevadas de amonio, lo que reduce la toxicidad aguda
durante la hiperamonemia fulminante. El tratamiento génico para estos trastornos es una de
las próximas opciones para estos pacientes; en estudios recientes se ha observado que los
ratones con una deficiencia congénita de OTC y que han recibido un vector adenoviral con
DNAc para el gen de OTC experimentan corrección completa de la actividad OTC hepática
durante un periodo de dos meses, así como una corrección transitoria de glutamina en suero
y ácido orótico en orina.
 
DEFECTOS DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
Los EIM de los carbohidratos comprenden un grupo grande de padecimientos, entre ellos
los defectos del metabolismo de la galactosa, fructosa y el glucógeno. En el cuadro 12-9 se
señalan algunos de los más importantes.
 
CUADRO 12–9. Principales EIM de los carbohidratos
Grupo Nombre de la
enfermedad
Enzima
deficiente
Características
Trastornos del metabolismo
de la fructosa
Fructosuria esencial
benigna
Fructocinasa Asintomática Bioquímicamente se observa fructosuria y fructosinemia
Intolerancia hereditaria
a la fructosa
Fructosa-1-
fosfato aldolasa
Hipoglucemia grave, vómito casi inmediato a la ingestión de fructosa
Rechazo al alimento, hepatomegalia, insuficiencia hepática, ictericia,
hemorragias, nefropatía tubular proximal
 
 
Galactosemia
Véase el anexo 1.