ESTRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS HORMONALES EN CICLOS DE FECUNDACIÓN IN VITRO

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ESTRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES EN CICLOS DE 
FECUNDACIÓN IN VITRO
\•J Puntos clave )-------------------
• Los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) se emplean en
las técnicas de reproducción asistida (TRA) para el control del ciclo
y la planificación del trabajo.
• El uso de AHC en los ciclos con antagonistas consigue sincronizar el
desarrollo folicular e inhibir la secreción endógena de la LH, aunque
aumentan la duración del ciclo y el consumo de FSH.
• Para minimizar el gasto de FSH se recomienda usar AHC durante 12-
16 días, e iniciar la estimulación pasados 5 o 6 días de la última toma.
• La preparación endometrial con terapia estrogénica y gestagénica
pretende mejorar la implantación y es común cuando se transfie­
ren embriones congelados o se reciben ovocitos de donantes.
INTRODUCCIÓN 
El interés por el empleo de preparados hormonales en el tratamien­
to de la esterilidad reside en su capacidad para el control del ciclo y para 
la planificación del trabajo en las clínicas de fertilidad. Suelen emplearse 
también para hacer desaparecer los folículos persistentes, y tiempo atrás 
se había especulado incluso con que su uso podría tener mejoras en el 
rendimiento de las técnicas de reproducción asistida (TRA). 
ESTRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS HORMONALES EN CI­
CLOS DE FECUNDACIÓN IN VITRO
Durante los ciclos de fecundación in vitro / inyección espermáti­
ca intracitoplasmática (FIV / ICSI), antes de la estimulación ovárica la 
mayoría de las mujeres son sometidas a tratamientos para la supresión 
hipofisaria. Con esta maniobra se pretende la prevención de la luteini­
zación prematura, el aumento de los folículos reclutados y la sincroni-
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66 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
zación del desarrollo folicular, en definitiva se pretende el aumento del 
pronóstico reproductivo. Hasta la incorporación de los antagonistas de 
la GnRH en nuestro arsenal terapéutico, esta supresión se ha realizado 
con fármacos agonistas del GnRH en protocolo largo y, en rigor, este si­
gue siendo el método más empleado en la actualidad en todo el mundo. 
Sin embargo, esta pauta de tratamiento con agonistas presenta 
mayores efectos secundarios que los observados con los antagonistas 
(hiperestimulación ovárica, sofocos, cefaleas o formación de quistes de 
ovario). Pero entre los inconvenientes de los antagonistas figura su poca 
capacidad para planificar el trabajo, entendido como la forma de evitar 
las punciones durante los fines de semana. Algunas maniobras senci­
llas, como ílexibilizar el inicio de la FSH o retrasar la administración de 
la hCG, se pueden incorporar a la rutina de estos ciclos para disponer 
cuándo será la punción folicular. No obstante, se sigue prefiriendo el uso 
de preparados hormonales para ello, fundamentalmente los disponibles 
como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). 
Contamos con poderosas evidencias sobre la eficacia y la seguridad 
de los AHC en el control del ciclo ovárico (Tabla 7-1 ). De sus componen­
tes, sólo los gestágenos tienen efecto anovulatorio al inhibir la secreción 
pulsátil del GnRH, aprovechándose en las TRA para frenar la subida de 
la LH. Los estrógenos, por su parte, se añaden para controlar el ciclo, 
aunque también presentan un efecto inhibitorio sobre la secreción hi­
pofisaria de la FSH. Con el uso previo de AHC en los ciclos de FIV / ICSI 
con antagonistas se consigue la sincronía del desarrollo folicular y la in­
hibición de la secreción endógena de la LH de forma tan eficaz como lo 
hacen los agonistas de la GnRH, pero sin sus efectos secundarios. Por el 
contrario, se ha observado que este uso de AHC retrasa el crecimiento 
folicular en la fase folicular inicial, por lo que aumentan la duración del 
ciclo y el consumo de FSH. 
Los ensayos clínicos aleatorios (ECA) que han evaluado el efecto de 
los AHC en ciclos de FIV / ICSI con antagonista se han dirigido funda­
mentalmente a mujeres con respuesta normal o elevada (NR, HR). En 
términos generales se ha observado que: 
Mejoran el control del ciclo. 
Previenen el pico de LH endógeno. 
Reducen la necesidad de FSH y el tiempo de estimulación sin una 
fuerte supresión hipofisaria. 
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7. ESTRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS HORMONALES EN CICLOS DE FECUNDACIÓN IN VITRO 67 
Presentan un menor riesgo de padecer síndrome de hiperestimu-
lación ovárica (SHO). 
Las tasas de implantación y de embarazo se asemejan a las obte-
nidas con agonistas de la GnRH. 
Por otra parte, los resultados que se registran en mujeres con baja 
respuesta son menos consistentes y no mejoran los conseguidos con los 
agonistas, incluso se neces ita una mayor cantidad de gonadotropinas 
y el ciclo se extiende más que usando agonistas. Además, el desarrollo 
fo licular conseguido en estas pacientes es dispar, debido a que la FSH ya 
se encuentra elevada y hace que los folículos más sensibles respondan al 
principio del ciclo. 
Tabla 7-1. Anticonceptivos hormonales combinados recomendados para 
el control del ciclo en técnicas de reproducción asistida 
Tipo de 
estrógeno 
Etinil 
estradiol 
Valerato 
de estradiol 
17 beta 
estradiol 
Dosis 
diaria 
30mg 
20mg 
15 mg 
20mg 
1-3 mg 
2,5mg 
Tipo de gestágeno 
l evonorgesrrei 
~gesrrei 
Gesrodeno 
Drospirenona 
Dienogest 
Clormadinona 
l evonorgestrel 
Gesrodeno 
Desogesrrel 
Drospirenona 
Gesrodeno 
Eronogesrrel 
Norelgesrrinona 
Dienogest 
Nomegestrol 
Dosis 
diaria 
! 150mg ) 
150mg 
75 mg 
3mg 
l 2 mg 1 
2mg 
100 mg 
75 mg 
150mg 
3mg 
75 mg 
0,12mg 
150mg 
2-3 mg 
1,5mg 
Vía de 
administración 
Oral en régimen 
monofásico 
Vaginal 
Transdérmico 
Oral en régimen 
cuatri fás ico 
Oral en régimen 
monofásico 
1 
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Dos metaanálisis han cuantificado el beneficio de los AHC en los 
ciclos con antagonistas, confirmando que no mejoran los resultados ob-
ten idos con los agonistas y aumentan la duración del ciclo y la demanda 
de FSH. Sin embargo, los dos presentan significativas limitaciones deri-
vadas de la existencia en ambos de los mismos factores de confusión: en 
primer lugar, en ninguno existe homogeneidad en las muestras, ya que 
mezclan pacientes normo y bajas respondedoras. Pero es más limi tante 
si cabe el análisis de ECA que emplean formulaciones muy variadas de 
AHC, tanto en dosis y tiempo, como en el período libre de hormonas, 
sabiendo que estos parámetros tienen una relación d irecta con el grado 
de supresión hipofisaria conseguida. La formu lación de AHC más exten-
dida en estos ECA es la que contiene 30 de de etin il-estradiol (EE) y 150 
mg desorgestrel durante 14 a 28 días. Y, mientras los estudios aislados 
muestran resultados inconsistentes, los metaanálisis reAejan un aumen-
to del tiempo y de la dosis de gonadotropinas para conseguir el desarro-
llo fol icular, junto a una d isminución estadísticamente significativa de 
los embarazos evolutivos conseguidos con esta maniobra. 
La revisión sistemática de la Cochrane incluye también preparados 
con sólo gestágenos o sólo estrógenos: con los gestágenos aumentan los 
embarazos y los quistes. Casi todos los estudios son anteriores al año 
2000 y emplean gestágenos sintéticos (NETA y AMP) junto con agonis-
tas de la GnRH. Con estrógenos aumentan los ovocitos recuperados y la 
dosis de FSH. Evidentemente, la gran limitación de esta revisión está de 
nuevo en que los estudios son de mala calidad y escasa muestra. 
En conclusión, el interés de los AHC radica en su empleo conjunto con 
los antagonistas y parece que su beneficio es todavía controvertido, al me-
nos en pacientes con baja respuesta. La disparidad de los resu ltados extraí-
dos de la bibliografía procede de las diferentes formulaciones de AHC, de 
su duración y del período de lavado necesario para iniciar la estimulación. 
El uso de AHC en los ciclos con antagonistas consigue sincronizar 
el desarrollo folicular e inh ibi r la secreción endógena de la LH, sin los 
efectos secundarios de los agonistas aunque aumentan la duración 
del ciclo y el consumo de FSH. 
Volviendo a los estudios que analizan los mecanismos fisiológicos de 
supresión hipofisaria de los anticonceptivos hormonales en general, la re-
cuperación de los niveles de la FSH ya se manifiesta a los 5-7 días de la 
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última toma, y el pico de la LH puede detectarse a los 21-28 días. En los 
preparados que contienen menos de 30 ~g de etinil-estradiol, esta recupe-
ración se descubre incluso antes. También los niveles del gestágenos dejan 
de detectarse en sangre en el mismo período libre de hormonas, y como-
quiera que el nivel alto de progesterona a principio del ciclo se ha asociado 
con una menor tasa de embarazo evolutivo, se requiere un período libre 
de hormonas lo suficientemente alto para evitar este riesgo. En definitiva, 
si el ciclo ovárico se restablece completamente al 5°-7° día de la última 
toma de AHC e interesa que el nivel del gestágeno sea indetectable, parece 
prudente esperar ese tiempo antes de iniciar el tratamiento con FSH. 
Teniendo en cuenta estos apuntes fisiológicos, y para resolver algu-
no de los defectos descubiertos en los metaanál isis, García Velasco et al. 
han presentado un ECA con un AHC que contiene 30 ~g etinil-estradiol 
y 150 mg de desorgestrel. Lo han prescrito durante 12-16 días a un gru-
po de 115 mujeres, en las que retrasaron seis días la estimulación con 
gonadotropinas. Los resu ltados obten idos se compararon con los de un 
grupo control de 113 mujeres a las que administraron agon istas de la 
GnRh en protocolo largo. En este trabajo no se observaron diferencias 
entre las dos pautas de tratamiento en ninguno de los parámetros estu-
diados: dosis requerida de FSH, respuesta ovárica, número de embriones 
y de embriones transferidos, tasas de fecundación e implantación, em-
barazos, abortos y nacidos vivos. Por el contrario, con el uso de AHC, la 
duración del ciclo y del pico de estradiol obtenido fueron menores que 
con los agonistas. En consecuencia, siguiendo sus consejos, si se emplean 
AHC parece que su empleo debe oscilar entre los 12 y los 16 días si se 
quiere controlar el ciclo sin una supresión demasiado fuerte, e inic iar la 
estimulación pasados 5o 6 días de la últ ima toma de AHC. 
Para minimizar el gasto de FSH se recomienda usar AHC durante 12-
16 días, e iniciar la estimulación pasados 5o 6 días desde la última toma. 
Como alternativa a los AHC o los gestágenos solos, se ha propuesto 
el uso de valerato de estradiol previo al ciclo con antagonista para plani-
ficar el trabajo de una clínica de fertilidad. Así, en un ECA reciente (Bioc-
kee, 2012), que pretende estudiar si con valerato de estradiol se pueden 
evitar las punciones durante los fines de semana, utilizando una dosis de 
4 mg desde el 25° día del ciclo, durante 6-10 días hasta un día antes de 
la estimulación ovárica, se observa que sólo uno de los 37 ciclos cayó en 
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70 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA OE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
fin de semana, mientras que no usando esta pauta cayeron 8 de 39. Cabe 
recordar que existen maniobras más sencillas para alcanzar este mismo 
propósito. Además, la dosis de 4 mg de valerato de estradiol es insufi-
ciente para inhibir la secreción de FSH e incapaz de frenar el pico de LH. 
En pacientes con endometriosis, los datos de De Ziegler de 2010 su-
gieren que el uso de preparados hormonales durante 6 a 8 semanas pre-
vias al ciclo de TRA equivale a 3-6 meses de análogos. Aunque los datos 
son estimatorios y no proceden de una comparación directa, los efectos 
secundarios son menores que los observados con los análogos. El uso de 
ACH o de sólo gestágenos corrige las alteraciones de la endometriosis y 
mejora los resultados de lasTRA por un efecto probablemente endome-
trial, sin descartar que también pueda mejorar la calidad ovocitaria, al 
disminuir la inflamación que acompaña a la endometriosis ovárica. De he-
cho, se obtienen más embriones con el uso de estradiol-progesterona (EP). 
PREPARACIÓN ENDOMETRIAL 
Los cambios cícl icos del endometrio son secundarios a los aconte-
cimientos del fo lículo ovárico e integrantes de los que genéricamente se 
conoce como ciclo menstrual. La respuesta a la producción estrogénica 
se caracteriza por la proliferación de todos sus componentes tisu lares, y 
con la progesterona ocurren unos cambios que lo hacen óptimo para la 
implantación y el desarrollo embrionario. Durante sólo unos 4 o 5 d ías 
de esta segunda fase el endometrio humano es receptivo a la implanta-
ción embrionaria, y ahora sabemos que el fallo en la implantación es una 
de las causas de esteril idad y de los fracasos de lasTRA. En consecuencia, 
cuando hablamos de receptividad endometrial entendemos que se han 
producido todos estos cambios, particularmente en la capacidad de ex-
presión de moléculas de adhesión que permiten el diálogo y el posterior 
permiso a la invasión del embrión. 
La preparación endometrial, como hecho terapéutico en TRA, pre-
tende alcanzar esta capacidad receptiva y es común cuando se transfie-
ren embriones congelados o se reciben ovocitos de donantes. En una 
mujer sin función ovárica el planteamiento es lógico, pero también es 
corriente utilizar un tratamiento hormonal en mujeres con la función 
ovárica mantenida para planificar la ventana fértil o mejorar su recepti-
vidad. Suele hacerse con la combinación de estrógenos y gestágenos de 
una manera análoga a como ocurre d urante el ciclo menstrual natural. 
Comoquiera que el desarrollo fol icular endógeno, y sobre todo la ovu-
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7. ESTRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS HORMONALES EN CICLOS DE FECUNDACIÓN IN VITRO 71 
lación espontánea, pueden empeorar el pronóstico reproductivo por el 
aumento precoz de la progesterona, también se añaden los fármacos 
supresores hipofisarios que se emplean durante los ciclos de FIV / ICSI. 
Aunque algunos tratamientos de preparación endometrial no han 
superado las tasas de embarazo que se consiguen en un ciclo natural 
- esto es, sin tratamiento previo a la transferencia- , por la necesidad de 
transferir embriones frescos (en el caso de la donación de ovocitos) o de 
planificar el trabajo en las cl ínicas de fertilidad, se emplean de forma un i-
versal en múltiples maneras. Una revisión de la Cochrane del año 2010 
ha comparado todas las opciones de preparación endometrial publica-
das hasta la fecha sin encontrar d iferencias que marquen la superioridad 
de ninguna de ellas. En general, no disponemos de evidencias que mues-
tren mejores tasas de embarazo en ninguno de los siguientes supuestos: 
Si emplean los agonistas del GnRH frente a ningún fármaco supre-
sor hipofisario. Tampoco hay pruebas de que un tipo concreto de 
fármaco agon ista sea mejor que otro. 
Si la progesterona se administra por vía vaginal o intramuscular. 
Los trabajos sí coinciden en que su uso previo a la recogida de los 
ovocitos disminuye el porcentaje de embarazos, siendo preferible 
demorar su inicio al mismo día o al siguiente a la punción fo licular. 
Si se utilizan otros fármacos que puedan mejorar la implantación: 
aspirina, esteroides, estimulación ovárica con gonadotropinas o la 
inyección de hCG antes de la transferencia. 
En conclusión, no disponemos de pruebas suficientes como para reco-
mendar ningún protocolo en particular para la preparación endometrial. 
Tabla 7-2. Tratamientos hormonales usados en la preparación endome-
trial 
Tipo de estrógeno Dosis diaria Vía de administración 
Valerato de escradiol 2-6mg Oral 
Emadiol 50-100 ~tg Transdérmica 10-25 ¡.tg Vaginal 
Tipo de gestágeno Dosis diaria Vía de administración 
Progescerona 400-800 mg Oral o vaginal 90mg Gel de aplicación vaginal 
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72 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA OE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
PAUTAS DE TRATAMIENTOHORMONAL 
Tratamiento estrogénico 
Dosis crecientes de estradiol oral (desde 2 mg 1 día durante 4 a 
8 días hasta 6 mg 1 día) o transdérm ico (desde 50 ¡..¡g 1 día hasta 
150 ¡..¡g 1 día). 
Dosis mantenida: 6 mg 1 día de estradiol desde el primer día del 
ciclo 
Tratamiento con progesterona 
Dosis variables, desde 400 a 800 mg 1 día (oral o vaginal) desde el 
día de la fecundación . 
Duración del tratamiento hormonal 
Se necesita un mín imo de 8 días de tratam iento estrogén ico. El TH 
(estrógenos y gestágenos) suelen mantener hasta el día 100° de embarazo. 
Pauta con agonista 
Desde la mitad de la fase lútea previa (día 22° del ciclo) hasta el día 
de la hCG. No existen diferencias ni en la dosis ni en tipo de agonista 
empleado. 
Pauta con antagonista 
Durante los primeros 5·7 días del ciclo a dosis de 0,25 mg 1 día. No 
hay evidencias de que mejoren los resultados del ciclo con agonista. 
CONCLUSIONES 
ti' Los AHC se emplean en lasTRA para el control del ciclo y la pla-
nificación del trabajo. 
ti' Su empleo previo a los ciclos con antagonistas consigue sincroni-
zar el desarrollo fol icular e inhibir la secreción endógena de la LH. 
ti' Para min imizar el gasto de FSH atribuido a este uso, se recomien-
da limitarlos a 12·16 días e iniciar la estimulación pasados 5o 6 
días de la última toma. 
ti' La preparación endometrial con terapia estrogénica y gestagénica 
mejora la implantación embrionaria y es común cuando se t rans-
fieren embriones congelados o se reciben ovocitos de donantes, 
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7. ESTRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS HORMONALES EN CICLOS DE FECUNDACIÓN IN VITRO 73 
pero no disponemos de pruebas suficientes como para recomen-
dar ningún protocolo en particular. 
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