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Teórico 7 Inmunología | Sofía Yacovich 
 
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ONTOGENIA B 
GENERALIDADES DEL DESARROLLO 
DEL LINFOCITO 
✓ A nivel de la medula ósea la célula madre 
pluripotencial tiene que hacer un compromiso de 
las células progenitoras hacia la línea B o T. 
✓ Proliferación de células inmaduras. 
✓ Reordenamiento secuencial y ordenado de los 
genes del receptor para antígeno 
(recombinación). Determina su variabilidad 
✓ Selección de células cuyos receptores sean 
útiles y eliminación de aquellas con receptores 
autorreactivos. 
✓ Diferenciación de los linfocitos B y T en 
subpoblaciones con funciones y fenotipos 
maduros 
 
OBJETIVO DE LA ONTOGENIA 
✓ Asegurar un repertorio de células capaces de 
reconocer a todos los Ag extraños presentes en 
la naturaleza 
✓ Asegurar el reconocimiento como propio a los 
Ag del individuo (TOLERANCIA) 
✓ Asegurar que el (BCR) sean útiles (selección 
positiva) y que las células cuyos receptores sean 
potencialmente peligrosos y autorreactivos se 
eliminen (selección negativa). 
✓ Asegura que los linfocitos puedan comunicarse 
con células accesorias como correceptores 
(aquellos que no lo hacen sufren muerte por 
negligencia). 
 
- Cada clon de linfocitos B produce un receptor para antígenos con una estructura única. 
- Los genes funcionales para el receptor se producen por un reordenamiento génico capaz de 
generar un gran número de exones que codifiquen la región variable usando una pequeña parte 
del genoma. 
- La selección en forma aleatoria entre muchos segmentos génicos y el reordenamiento del ADN 
genera la diversidad 
ELEMENTOS QUE PARTICIPAN 
Célula progenitora pluripotencial 
–Mediadores solubles: citoquinas 
–Interacción entre las células linfoides con 
elementos del microambiente. 
Hematopoyesis 
-Durante la vida fetal en los islotes sanguíneos 
y después en el hígado fetal. 
-Asumida gradualmente por la médula ósea de 
los huesos planos en los adultos. 
-Célula Madre Pluripotencial es la progenitora 
y las células del estroma de médula ósea 
sintetizan factores de crecimiento importantes 
para la diferenciación y proliferación (IL-7, 
CXCL12, el Factor de Stem Cell o SCF) 
-el progenitor linfoide común se puede 
diferenciar a su vez en Natural Killers, a 
diferencia de los B y T, salen ya maduros de 
medula ósea para cumplir sus funciones, 
pertenece a la inmunidad innata. 
 
-se puede diferenciar a LT, abandona la 
medula ósea y se dirige a timo para completar 
su maduración, o se puede diferenciar a pro-
linfocito B el cual se queda en medula ósea 
para iniciar el proceso de ontogenia B. 
PARA QUE SE LLEVE A CABO LA ONTOGENIA B SE NECESITAN: 
CÉLULAS ESTROMALES: 
➢ ADIPOCITOS 
➢ FIBROBLASTOS 
➢ CÉLULAS ENDOTELIALES 
➢ RETICULOCITOS 
 
FACTORES DE CRECIMIENTO: 
➢ IL 7 
➢ SCF (STEM CELL FACTOR) 
➢ SDF-1 o CXCL12 (FACTOR DERIVADO DE 
CELULAS ESTROMALES) 
Ocurre en médula ósea (CMP forma linfocitos 
B2 y BZM) o hígado fetal antes del nacimiento 
(se parten de Células troncales que forman 
linfocitos B1). 
Los factores de transcripción EBF, E2A, y Pax 5 
inducen el desarrollo de linfocitos B. 
 
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Uno de los objetivos fundamentales de la 
ontogenia: Generación del receptor antigénico 
funcional en linfocitos B (BCR) 
BCR: es una inmunoglobulina formada por 2 
cadenas pesadas + 2 cadenas livianas que tienen 
regiones variables y constantes. 
-puede ser una IgM o IgD monomérica. 
-Dominio variable (de ambas cadenas) 
determinan la especificidad del reconocimiento del 
antígeno. 
-Dominio constante (de ambas cadenas) 
determinan el isotipo de la inmunoglobulina. 
-para que la Ig sea funcional, el BCR necesita 
asociarse a dos heterodímeros Ig e Igß a ambos 
extremos, estos contienen dominios citoplasmáticos 
que tienen como fx transmitir la señal de cuando el 
BCR reconoce a un antígeno. 
ESTADIOS DE MADURACIÓN 
1. Estadio PRO B 
2. Estadio PRE B 
3. Estadio B INMADURO 
4. Estadio B TRANSICIONAL 
5. Estadio B MADURO 
-Los estadios PRO B, PRE B y B INMADURO se lleva 
a cabo en medula ósea. A partir del B INMADURO 
migran al bazo. 
-B TRANSICIONAL y B MADURO en el bazo. 
Estadio PRO B 
Se realizan los re-arreglos o reordenamientos de 
genes que codifican para las cadenas 
pesadas/cadena H del BCR. 
El gen que codifica para esta proteína (cadena 
pesada) esta compuesta por pequeños 
fragmentos génicos y se encuentra en el 
cromosoma 14. 
Los genes que codifican para la región variable 
de la cadena pesada se encuentran en el extremo 
5´ en donde hay un grupo de genes V (45 genes), 
a una distancia variable están los segmentos J (6 
genes) y entre estos están los segmentos 
adicionales D (23 genes). 
Hacia el extremo 3´aparecen los genes que 
codifican la región constante de la cadena 
pesada (C (mu) y C (delta). 
Para obtener la región variable de la cadena 
pesa, se tienen que asociar los fragmentos V, J 
y D a través de una recombinación o 
reordenamiento génico: 
Recombinación génica 
Se selecciona al azar 1 fragmento V + 1 fragmento 
D + 1 fragmento J que se combinan y eliminan toda 
el resto, esto lo hacen con enzimas y a través de 
un proceso llamado Loop de ADN. 
Este Loop o bucle de ADN saca los fragmentos de 
ADN interpuestos entre los fragmentos 
seleccionados al azar, de tal forma que al final del 
proceso queden solamente unidos los 3 fragmentos 
seleccionados y así da origen a la región 
variable de la cadena pesada. 
Una vez obtenida la región variable, se tienen que 
unir los genes para la región constante, puede 
haber 2 posibilidades de recombinación: Gen  
(mu) o  (delta). 
➢ Si se une el gen  (mu) va a dar lugar a 
una IgM. 
➢ Si se une el gen  (delta) va a dar lugar a 
una IgG. 
En este proceso se formó las regiones variables y 
constantes de la CADENA PESADA. 
Estadio PRe B 
Se genera el preBCR y se reordenan los genes 
para la cadena liviana del BCR. 
PRE-BCR→ está formado por: dos cadenas 
pesadas que se expresan en la membrana del 
linfocito a las que se le unen dos cadenas livianas 
sustitutas y los heterodímeros Ig e Igß. 
Una vez obtenido el preBCR, los linfocitos 
empiezan a proliferar. 
Funciones: 
-Inhibición de recombinación de la cadena H 
(exclusión alélica) (como heredamos pares de 
cromosomas, uno de papa y otro de mamá, 
tenemos duplicada la información génica, para el 
reordenamiento solo se utiliza UN cromosoma de 
ambos, el que se expresa o utiliza anula al otro) 
-Proliferación 
-Estímulo para la recombinación de la 
cadena κ (cadena liviana) 
-Señales de supervivencia para que 
sobrevivan los linfocitos 
 
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CADENA PESADA→ rearreglo VDJ 
 
Loop de ADN durante el rearreglo de genes 
 
Coexpresión de IgM e IgD - 
Splicing Alternativo 
 
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REARREGLOS DE GENES KAPPA 
 
 
Para obtener la cadena liviana definitiva, se 
necesitan las regiones variables y constantes. 
Existen 2 tipos de cadena liviana: kappa () y 
lambda () 
- el gen que codifica para la cadena liviana 
kappa () está en el cromosoma 2. 
-el gen que codifica para la cadena liviana 
lambda () está en el cromosoma 22 
➢ ambas tienen segmentos génicos V y J (no 
segmentos D) para la formación de la cadena 
liviana. 
➢ Normalmente, la cadena kappa es la que se 
intenta arreglarse primero. Si el rearreglo de la 
cadena pesada es exitoso, ocurre 1° el rearreglo 
de cadena kappa (). 
➢ Si el rearreglo de kappa es exitoso, la célula B 
expresa IgM con cadenas livianas kappa (). 
(exclusión de isotipo) 
➢ Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen 
lambda se rearregla. 
➢ Si el rearreglo de lambda es exitoso, la célula B 
expresa IgM con cadenas livianas lambda (). 
➢ Si no es exitoso ninguno de los dos rearreglos, la 
célula B muere por apoptosis. 
 
Recombinación génica1. Se seleccionan al azar genes del 
cromosoma 2 en el locus donde se 
encuentran V y J que codifican la región 
variable de la cadena liviana del BCR. 
2. La información restante que quedo entre el 
V y J se elimina a través del Loop del ADN 
3. Queda el V y el J unidos formando así la 
región variable, se tiene que unir el gen que 
codifica para la región constante 
4. Se asocia el gen constante kappa 
5. Se transcribe en un ARNm que luego se 
traduce en una proteína (la cadena liviana 
definitiva) que luego se expresa en la 
membrana junto con las cadenas pesadas 
formando así el BCR definitivo. 
Una vez que se forma el BCR definitivo el 
linfocito preB se transforma en un B INMADURO. 
Estadio B inmaduro 
Se sintetiza la cadena liviana, se combina con 
la cadena pesada y se forma el BCR definitivo 
(se forman IgM e IgD sobre la superficie de un 
mismo linfocito). Además, se produce la 
Inducción de la tolerancia central. 
TOLERANCIA CENTRAL= es una especie de 
selección negativa. Se pone a prueba el BCR 
presentándole antígenos propios para ver si 
no es autorreactivo. 
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➢ Los linfocitos B inmaduros que no reciben señales a través del receptor BCR cuando se lo 
exponen a antígenos del ambiente medular continúan su desarrollo u emigran de la médula ósea 
y se dirigen al bazo. 
➢ Aquellos que reciben señales en esta instancia intentan modificar su paratopo mediante la 
edición del receptor (reemplazo al azar del fragmento VH en la recombinación génica 
produciendo una nueva cadena pesada con región variable distinta). 
➢ Si luego de la reedición vuelven a recibir señales por el BCR frente a antígenos propios pueden 
sufrir los siguientes eventos: 
 - Anergia clonal: si reciben señales débiles a través del BCR frente a antígenos solubles. 
 - Apoptosis: si reciben señales intensas a través de su BCR frente a moléculas multivalentes 
 - si no recibe señales va a seguir su maduración en el bazo. 
 
 
Célula alérgica: es 
aquella en la que su 
BCR reconoce 
antígenos propios. 
Pierde la capacidad 
de interaccionar con 
los heterodímeros Ig 
e Igß. 
Estadio B transicional 
en Bazo sufren una maduración de la tolerancia 
periférica. 
Los linfocitos B inmaduros que abandonan la MO 
migran al bazo donde culmina su maduración 
como linfocitos B transicionales. 
Los BT1 ubicados en la vaina linfoide 
periarteriolar, sufren selección negativa si sus BCR 
reciben señales de moléculas propias (mueren por 
apoptosis) 
Los que sobreviven se transforman en BT2 que se 
ubican en los folículos esplénicos. Para alcanzar el 
estadio B maduro deben recibir señales de 
supervivencia a través del BCR. La citocina BAFF o 
BlyS (factor activador de linfocitos B) estaría 
implicado en el proceso. 
 
-BAFF sería producida por monocitos, macrófagos, 
células dendríticas y linfocitos T activados. 
Estadio B maduro 
Existen 3 poblaciones de células B 
1. Células B2→ se ubican en la región de 
folículos donde sufren el proceso de 
maduración. 
2. Células BZM→ se ubican en la zona del 
manto. 
3. Células B1→ surgen de CMP derivadas 
del hígado fetal) 
Ambos (B2, BZM) son maduros vírgenes, auto 
competentes porque pasaron todas las pruebas y 
no reaccionaron frente a antígenos propios. 
La afinidad del BCR por los antígenos propios 
puede determinar la diferenciación hacia LB 
foliculares o LB BZM 
 
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CÉLULAS B2: 
➢ es la población más abundante en circulación 
sanguínea y en los tejidos linfáticos secundarios. 
➢ Estos deben reconocer al antígeno, 
normalmente proteicos, a través del BCR (IgM o 
IgD) lo que produce la 1° señal de activación 
que induce a la endocitosis y procesamiento del 
antígeno y lo expresa en su membrana a través 
de un CMH de clase II. Recibe la 2° señal por 
parte de los linfocitos Thf (CD4) que reconocen 
en los B2 al péptido antigénico presentado por 
las moléculas de clase II del CMH. Este 
reconocimiento induce la liberación de 
citoquinas (IL-21) del Thf que va a ser el estímulo 
final para la activación del B2. A partir de acá 
el linfocito prolifera y se diferencia en células 
plasmáticas productoras de anticuerpos 
➢ Su principal función es reconocer antígenos 
proteicos y diferenciarse en células productoras 
de anticuerpos específicos. 
➢ Son LT dependientes 
 
 
 
CÉLULAS B1 
➢ Se desarrollan en el período embrionario en 
hígado fetal, a los dos años de vida completan 
su maduración. 
➢ Prevalecen en las cavidades peritoneales y 
pleura. 
➢ Pueden renovarse localmente (por mitosis) 
➢ Expresan en su superficie altos niveles de IgM y 
bajos de IgD polirreactiva, es decir, reconocen 
epítopos antigénicos compartidos por moléculas 
diferentes. 
➢ Producen anticuerpos (IgG, IgM e IgA) 
contra antígenos no proteicos (polipeptídicos) 
a las 72 hs de la exposición. 
➢ Son linfocitos antígenos T independientes. 
➢ Producen anticuerpos naturales o sea en 
ausencia de exposición a antígenos foráneos 
que reaccionan contra lípidos microbianos y 
polisacáridos: 
 
 
¿ é
✓ Son dirigidos contra toxinas, bacterias o eritrocitos en personas no expuestas o inmunizadas. 
✓ Se cree que una parte del repertorio de anticuerpos naturales del feto, niño o adulto se generarían 
en respuesta al reconocimiento de autoantígenos durante la vida uterina. 
✓ Son polirreactivos y reconocerían también antígenos microbianos (se podría decir que reconocen 
PAMPs) un mismo Ac puede reaccionar frente a distintas bacterias o virus 
✓ Participan en la inmunidad frente a bacterias capsuladas y virus. 
✓ Participan en la eliminación de células apoptóticas (permiten la activación de la vía clásica del 
complemento). 
✓ La IgA realizan un control de la flora comensal impidiendo que trasgreda el epitelio mucoso. 
 
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CÉLULAS BZM 
➢ son linfocitos B de la zona marginal del 
bazo especialmente adaptados para 
producir IgM específica durante los 3 o 4 días 
de la estimulación antigénica. 
➢ Están alrededor de los folículos 1°, en la parte 
interna de la zona perifolicular, sitio de ingreso 
de antígenos sanguíneas al bazo. 
➢ Una vez activados (son linfocitos T 
independientes), se convierten en 
plasmoblastos y se dirigen a la lámina 
periarteriolar donde proliferan y producen IgM. 
➢ Tienen vida media corta. 
➢ El complemento y sus receptores desempeñan 
un papel importante en su activación (CR2). 
Activación del linfocito B2 
➢ Las proteínas como antígenos son 
reconocidos por linfocitos B2 que requieren la 
cooperación de los linfocitos T CD4+. Se da en 
OL periféricos a partir de linfocitos B foliculares 
(B2) 
➢ Los anticuerpos no proteicos multivalentes 
(polisacáridos, lípidos, ácidos nucleicos) son 
reconocidos por linfocitos B1 o BZM que no 
requieren la cooperación de los linfocitos T 
CD4+. Se da con los linfocitos B de la zona 
marginal del bazo y los B1 de peritoneo y 
tejidos mucosos. 
Una vez que el linfocito termina su maduración 
en el bazo, sale como LB virgen y empieza a 
circular entre los ganglios linfáticos donde 
ingresa por los vénulas poscapilares del 
endotelio alto y se aloja en los folículos 1rios 
hasta que reconozca algún antígeno en su 
forma nativa soluble o atrapados por 
 
macrófagos subcapsulares o células dendríticas 
que reconocen al antígeno por sus RRP que les 
permite adherir el antígeno a su membrana, sin 
fagocitarlos. 
-la 1° señal de activación es cuando el BCR 
de ese linfocito al que le presentaron el antígeno 
o que reconoció el antígeno nativo, reconoce el 
antígeno y migra hacia la periferia del folículo 
para recibir su segunda señal de activación. 
-la 2° señal de activación la recibe de un 
grupo de linfocitos T CD4+ que son ThFoliculares 
que se da entre la zona cortical y paracortical. 
-la interacción LB-LTCD4 se da a través del TCR 
que reconoce el péptido antígenico presentado 
por el BCR. 
¿ ó
-Los antígenos llegan a los ganglios linfáticos 
por los vasos linfáticos aferentes que drenan en 
el seno subcapsular. 
-Los pequeños pueden alcanzar la zona de 
linfocitos B. 
-Los grandes o los complejos inmunes son 
capturados por macrófagos del seno 
subcapsular o por células dendríticas de la 
región medular; y los llevan a los folículos para 
que el LB lo reconozca. 
-Los complejos inmunes pueden unirse a 
receptores para el complemento (CR2) de la 
zona marginal que transfieren antígenos a los 
linfocitos B foliculares. O directamente unirse al 
receptor CR2 de los linfocitos foliculares. 
-Los antígenos polisacáridos son capturados 
por macrófagos de la zona marginal de los 
folículos esplénicos que los muestran a los 
linfocitos B de esa zona. 
 
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Dependiendo de la característica del antígeno, llegan directo al folículo o pueden colaborar células 
dendríticas capturándolos y llevándolos al folículo 
➢ Los antígenos multivalentes inician la proliferación y diferenciación del linfocito B. Activan BZM que 
directamente proliferan y se diferencian a una célula plasmática secretora de IgM 
➢ Los antígenos proteínicos preparan a los linfocitos B2 para interacciones posteriores con linfocitos T 
cooperadores. 
 
 
 
 
Imagen: folículo primario en donde un LB recibió la primer señal de activación, migró a la 
periferia y está interactuando con LT foliculares en donde reciben la segunda señal que 
proviene de un Thf (IL-21). 
➢ Una vez que completan la segunda señal, vuelven al interior de folículo y proliferan. El folículo 
1rio se transforma en 2rio que se caracteriza por tener una zona periférica clara de manto 
en donde están los LB en reposo (son LB vírgenes que no reconocieron al antígeno) y un 
centro más oscuro a la tinción que se llama centro germinal que esta compuesto por el LB 
que reconoció al antígeno y provocó una intensa proliferación (centroblastos) y luego 
diferenciación. 
IL 21 
PROLIFERACIÓN 
Linfocitos B 
en reposo 
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➢ Cuando los centroblastos dejan de proliferar, 
abandonan la zona oscura del centro germinal y se 
transforman en centrocitos. 
➢ En algunos linfocitos sufren un swich isotípico y una 
hipermutación somática. 
➢ Otros linfocitos directamente se transforman en 
células plasmáticas de vida corta secretoras de IgM 
que pueden seguir alojadas en el órgano linfoide 
2rio o salir a sangre. 
 
En el centro germinal también se produce El SWICH 
ISOTIPICO: los primeros anticuerpos producidos 
ante una respuesta humoral son IgM, pero a medida 
que progresa la respuesta comienzan a observarse 
anticuerpos de distintos isotipos. Esto es 
consecuencia de la asociación de la porción VDJ 
de la cadena pesada con una porción constante 
diferente. (se reemplaza μ o δ expresadas en el 
linfocito virgen maduro por otro gen constante , ) 
 
 
FOLÍCULO SECUNDARIO: 
 
-A partir de este swich isotipico el centrocito no solo secreta IgM, sino que se transforma en células 
plasmáticas/plasmocitos que empiezan a producir IgG o IgE (son de vida media corta) que pueden 
quedarse en el órgano linfoide secundario o migrar. 
Este cambio de isotipo está regulado por citosinas producidas por los linfocitos T colaboradores 
activados por el antígeno (INFγ produce el cambio a formación de IgG y la IL4 induce en cambio hacia 
IgE). 
HIPERMUTACIÓN SOMÁTICA: puede ocurrir antes o después del swich isotipico. Los genes que 
codifican la porción variable de las cadenas pesadas y livianas de las Ig (V D J) sufren mutaciones 
puntuales. Luego de cada mitosis las células hijas muestran dominios variables diferentes respecto del 
linfocito que le dio origen. 
➢ Esta hipermutuacion somática tiene como función lograr una mejor afinidad del centrocito y su BCR 
con el antígeno que provoco su activación. 
➢ Esta mitosis no asegura que centrocito logre células hijas con mejor capacidad de reconocer al 
antígeno, puede pasar que ocurra lo contrario, para ello, sus BCR interactúan nuevamente con el mismo 
antígeno a través de las células dendríticas que están en el folículo. 
➢ Los BCR mutados van a interactuar con el antígeno nuevamente y pueden ocurrir dos cosas: 
-Los BCR mutados mejoran el reconocimiento por el antígeno→ el centroblasto completa su 
diferenciación 
-Los BCR mutados empeoraron o perjudicaron su reconocimiento con el antígeno→ el centroblasto 
muere por apoptosis. 
 
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Aquel centroblasto que haya 
pasado por un swich isotipico o 
hipermutuación somática y se 
transforma en una célula plasmática, 
pierde la capacidad de secretar 
IgM. Ahora puede generar otra Ig 
dependiendo de cual haya sido su 
cambio. 
Esta célula plasmática nueva, a 
diferencia de la primera (la que 
surgió de un centroblasto que no 
paso por swich ni hipermutuacion), y 
logran pasar estos procesos con 
éxito, se transforman en CÉLULAS 
PLASMATICAS DE VIDA LARGA, viven 
años en el tejido linfático 2rio o en 
 
medula ósea secretando anticuerpos contra el antígeno que pueden ser IgG o IgE. 
➢ Las células plasmáticas que secretan IgM se las ve a los 12-14 días desde que ingresó el antígeno 
y comenzó la infección. Esta IgM dura 40 días en sangre y luego la célula que la produjo se muere. 
➢ Las células plasmáticas secretadoras de IgG que pasaron por el swich e hipermutuacion se 
empiezan a ver a los 25-30 días desde que ingresó el antígeno. 
A esto se debe que, en la respuesta inmune primaria, cuando el antígeno ingresa por primera vez, 
lo que se secreta y predomina es la IgM. Y que en la respuesta inmune secundaria predomina más 
la IgG 
¿ é í Las células de memoria que están en 
los órganos linfoides secundarios o en los tejidos asociados a mucosas se activan y empiezan a 
producir una mayor cantidad de IgG o IgE en 4-5 días porque esta célula plasmática deriva de un 
centroblasto que paso por el swich y la hipermutuacion somática. 
 
Imagen: el LB2 interactúa con el 
Thf tras haber tenido contacto 
con el antígeno. Los B1 o BZM 
también reconocen el antígeno, 
pero no necesitan de la 
interacción con el LThf para 
activarse y que luego se 
transforma en una célula 
plasmática de vida corta que 
secreta principalmente IgM que 
dura 20 días. 
El B2 se transforma en célula 
plasmática secretora de IgM o 
puede pasar por el swich e 
hipermutuacion y transformarse en 
una célula plasmática secretora 
de IgG o IgE que se van a medula 
ósea y en una célula de memoria 
de vida larga que queda en el 
OL 2rio que se activan si ingresa 
el antígeno nuevamente. 
¿ é
Porque migran a medula ósea en donde reciben estímulos de factores de supervivencia de las 
células estromales, lo que les permite vivir entre 15 o 20 años en medula ósea, secretando 
anticuerpos IgE o IgG, dependiendo del swich isotípico que haya sufrido.