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Clase 5: Ontogenia B – Linfocitos B PARATOPE: porción de la Inmunoglobulina que reconoce el antígeno. EPITOPE: porción de antígeno reconocido por BCR o TCR . En el caso de los BCR pueden ser lineales o conformacionales. ANTÍGENO: molécula capaz de ser reconocida por el BCR o el TCR. INMUNOGENICIDAD: medida de la capacidad de un antígeno para inducir la activación de los linfocitos T o B. HAPTENO: molécula de pequeño peso molecular que puede ser reconocida por BCR, pero no puede inducir una respuesta inmune por sí misma, a menos que se encuentre conjugada a una molécula de mayor tamaño. Ontogenia B • Es el proceso de génesis del linfocito B con su receptor (BCR)funcional y no autorreactivo. Es una instancia estrictamente controlada que tiene inicio en la Médula Ósea y termina en el bazo. • Ocurre en médula ósea y depende de las células estromales • En médula ósea se sintetizan factores de crecimiento que cumplen un rol crítico: diferenciación y proliferación: IL-7, CXCL12, stem cell factor Estadío pro-B • Primer estadío de los linfocitos B • Se produce el reordenamiento de la cadena H de las Ig en 2 etapas a) DH – JH, se produce en ambos cromosomas b) VH – DH – JH, primero en un cromosoma, luego en el otro: exclusión alélica • La ausencia de reordenamiento exitoso de la cadena H conduce a la apoptosis del linfocito B • Se le suma cadena liviana sustituta (Ls) Estadío pre-B • Para la síntesis del receptor de la célula B se requiere el ensamblado de la cadena H reordenada, junto con la cadena Ls, asociado con el heterodímero Igα – Igβ denominado pre-BCR • La transducción de señales a través del pre-BCR es un evento indispensable para la selección positiva • Si estando expresado el pre-BCR en forma adecuada en la membrana este presenta algún defecto en la transducción de la señal al interior celular, no lograrán sobrevivir y morirán por apoptosis • Las señales que permiten selección positiva de los linfocitos “pre-BCR”: interacción de residuos de arginina ubicados en la cadena Ls, con residuos cargados negativamente, expresados en ciertas moléculas presentes sobre la superficie de las células estromales de la médula ósea • Existe una supresión de RAG-1 y RAG-2 y en consecuencia, varios ciclos de proliferación a fin de amplificar el número de células que tienen un reordenamiento productivo de la cadena Hμ • Cada una de las células hijas vuelve a expresar las recombinasas RAG-1 y RAG-2, lo que permite el reordenamiento de la cadena L • Existen 2 locus distintos para la cadena L • La recombinasa intentará: a) Primero Lk, primero en un cromosoma y luego en otro b) Segundo LΛ, primero en un cromosoma y luego en otro • No existen linfocitos con reordenamientos no productivos de la cadena L, ya que estos no son viables y mueren por apoptosis Estadío B inmaduro (esta en la médula ósea) • Se integra la molécula IgM que, expresada en la membrana junto con el heterodímero Igα – Igβ, constituye el BCR de clase IgM, característico del estadío B inmaduro Inducción de tolerancia central de los linfocitos B • Los linfocitos B inmaduros que no reciben ninguna señal a través de su BCR emigran de la médula ósea para continuar con su desarrollo • La ausencia de señales a través del BCR del linfocito B inmaduro induce a la disminución de las proteínas RAG y el cese de los reordenamientos • Las proteínas RAG continúan disminuyendo hasta desaparecer en el momento en que el linfocito alcanza el estadío B maduro en el bazo Dos destinos posibles a) Cuando la señal es de baja intensidad, el leve entrecruzamiento de su receptor conduce a su inactivación y a un estado permanente de no respuesta denominado anergia clonal. Morirán relativamente pronto b) Si la señal que recibe el BCR es de alta intensidad, se induce apoptosis y deleción de estas células en la propia médula ósea La recepción de señales a través del BCR del linfocito B inmaduro favorece la puesta en marcha de 2 mecanismos que intentan modificar el paratopo de la Ig a fin de evitar la anergia o la deleción clonal y permitir que la célula continúe su desarrollo. Su objetivo es modificar las porciones VH a través de un proceso que se denomina reemplazo del fragmento VH o variar la cadena L por un mecanismo llamado edición del BCR Formación del BCR → cadena Leviana → cadena pesada H → Puentes Disulfuro intercatenario Edición del BCR y reemplazo del fragmento VH • Si el nuevo BCR generado no es autorreactivo, el linfocito B inmaduro logra evitar su muerte o anergia • Se estima que hasta un 25% de los linfocitos B circulantes han realizado edición de su receptor • Si continúan generando un receptor autorreactivo, la célula morirá por apoptosis en médula ósea o emigrará como linfocito B anérgico • Una posibilidad diferente de la edición del receptor es que la Ig autorreactiva de los linfocitos B inmaduros cambie su paratopo modificando su fragmento VH a través de un proceso que también involucra las recombinasas RAG Maduración periférica de los linfocitos B • Solo un pequeño porcentaje logra emigrar de la médula ósea para continuar su desarrollo • Las células B que se encuentran en la periferia en un estadío de transición entre el estadío B inmaduro y el maduro reciben el nombre de linfocitos BTr (Btr1 y BTr2) • BTr1 provienen de los linfocitos B inmaduros y se los puede encontrar no sólo en circulación, sino también en el bazo. Durante este estadío, los BCR son controlados y sufren un proceso de selección si reciben señales a través de su BCR por reconocer moléculas propias en el bazo: mecanismo de inducción de tolerancia periférica; nos aseguramos de que los linfocitos B autorreactivos que hayan sobrevivido la inducción de tolerancia central en médula ósea no continúen su desarrollo y mueran por apoptosis en bazo • BTr2 se ubican en los folículos esplénicos. Alcanzar el estadío de linfocito B maduro requiere señales de supervivencia dadas a través del BCR • B maduro expresa en su membrana IgM e IgD Linfocitos B • Linfocitos B activados por el antígeno (Ag): se convierten en células secretoras de anticuerpos (Ac) • Tres poblaciones celulares B: a) B1 b) B2 c) BZM • B2 es la más abundante en la circulación sanguínea y en los tejidos linfático secundarios. Expresan BCR de isotipo IgM e IgD: célula B2 madura naive • Plasmocitos derivados de los linfocitos B2: encargados de producir Ac contra los Ag proteicos • Requieren no sólo reconocer al Ag a través de su BCR, sino también recibir señales por parte de los linfocitos T CD4+ • Las otras dos poblaciones celulares (B1 y BZM): capacidad de producir Ac sin requerir la colaboración de linfocitos T • BZM y B1 cumplen una función muy importante contra las bacterias capsulares como N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae • Los Ac producidos por las células B1 y las BZM reconocen Ag capsulares y median la opsonización de estas bacterias, activación de la vía clásica del complemento y el depósito de C3b CICLO DE VIDA DEL LINFOCITO B - el linfocito B Virgene ingresa al ganglio por la sangre y egresa por linfáticos eferentes, atraviesa las vénulas del endotelio alto entre HEV y, se dirige al folículo primario. Al activarse forman el folículo secundario o centro germinal. El plasmoblasto (células migrantes) migran a la médula del ganglio a la médula ósea y se diferencia en plasmocito. En las respuestas secundarias la médula ósea es el principal sitio de secreción de anticuerpos. Linfocitos B1 • Constituyen sólo una pequeña porción de linfocitos B presentes en OLS y en sangre, pero prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural • Pueden autorrenovarse localmente sin necesidad de contactar con Ag foráneos. El reconocimiento de Ag propios con baja afinidad parecería tener un papel importante en la inducción de esta proliferación • Las células B1 presentes en el individuo adulto provienen, centralmente del hígado fetal • CXCL13: migración y asentamiento de los linfocitos B1. Se expresa constitutivamente en las células de la cavidad peritoneal y pleural • Presentan unpatrón de migración propio • Expresan en su superficie niveles altos de IgM y bajos de IgD • Son casi siempre polirreactivos • Reconocen epítopos antigénicos compartidos por distintas moléculas, a las que se unen con baja afinidad • La función principal es producir Ac contra antígenos no proteicos, en primer lugar polisacáridos. Muchos de los Ag reconocidos por los linfocitos B1 son Ag T independientes tipo 2. Los Ag T independientes tipo 2 se caracterizan por presentar epítopos repetidos y son capaces de activar un marcado entrecruzamiento del BCR en la superficie del linfocito B1. Los Ag tipo 2 también pueden ser hidratos de carbono o proteínas que se expresan en forma repetitiva sobre la superficie de los microorganismos. Los principales Ag tipo 2 están representados por los polisacáridos presentes en las cápsulas bacterianas • El sólo reconocimiento del Ag tipo 2 no es suficiente para que los linfocitos B1 se diferencien en células productoras de Ig. Es necesario que reciban señales impartidas por otras células inmunitarias, como el linfocito T, las células NK o las células dendríticas: a) CD40 – CD40L b) BAFF c) Toll – PAMP’s • IgM es el predominante entre los Ac naturales • La producción de Ac naturales puede ser inducida en forma independiente del contacto con Ag foráneos Ac naturales: ¿producción y relevancia? Producción • El feto produce Ac naturales que muestran un patrón de autorreactividad • Una parte del repertorio de Ac naturales presentes en el feto, el niño y el adulto se generaría en respuesta al reconocimiento de auto-Ag’s durante la vida intrauterina Relevancia • Estos Ac naturales reconocerán también Ag microbianos • “Polirreactividad” de los Ac naturales • Les permite reconocer estructuras microbianas relativamente conservadas • Inmunidad contra bacterias capsuladas y algunos virus • IgM natural: • Dirigida contra LDL oxidados: previene lesiones ateromatosas • Eliminación de células apoptóticas • Promueve la activación de la vía clásica del complemento y conduce al depósito de C3b. C3b reconocido por CR1, 3 y 4 expresado por los macrófagos conducirá a su fagocitosis y depuración de células apoptóticas • Gran parte de la IgA secretoria presente en las secreciones mucosas resulta de la activación de linfocitos B1 por bacterias comensales • IgA secretoria desempeña una función importante en el control de la flora comensal al impedir que transgreda la barrera epitelial Linfocitos BZM • Línea de defensa capaz de detectar los microorganismos en la sangre y producir, con rapidez cantidades importantes de Ac neutralizantes • Producen grandes cantidades de IgM específica en los primeros 3 a 4 días de la estimulación antigénica • Se ubican alrededor de los folículos primarios. Este es el sitio de ingreso de los Ag sanguíneos en el bazo • La situación central del bazo en el sistema circulatorio y la presencia de un flujo lento posibilitan que los linfocitos BZM sean las primeras células en contactar con los Ag que circulan en sangre • Una vez activados, se convierten en plasmoblastos, abandonan la zona marginal y se dirigen a la periferia de la lámina periaterial linfática, donde proliferan activamente y forman focos de plasmocitos que producen Ac, principalmente IgM • No requieren la clásica colaboración T-B. Responden preferentemente a Ag polisacáridos y producen IgM polirreactivos de baja afinidad • La incidencia de infecciones por bacterias capsuladas en adultos asplénicos es hasta 100 veces mayor • El CR2 forma un complejo con CD19 y CD81 en lo que constituye el correceptor del linfocito B • El receptor CD21 une C3d, que es un subproducto de la degradación de C3 activado. La unión de C3d al Ag disminuye entre 10 y 1000 veces la cantidad de Ag necesario para activar los linfocitos B • BZM son particularmente dependientes del complemento para diferenciarse en plasmocitos secretores de Ac • Los niños menores de 2 años tienen respuesta deficiente frente a las infecciones por bacterias capsulares Linfocitos B2 • 95% de linfocitos B presentes en sangre • Su función principal es reconocer Ag proteicos y diferenciarse en células productoras de Ac específicos gracias a la colaboración que reciben por parte de los linfocitos T CD4+ folicular helper (Tfh) Activación de los linfocitos B2: primera y segunda señal de activación • Reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie, componente esencial del BCR • Dos consecuencias a) Transduce señales de activación b) Media la endocitosis del Ag y su consiguiente procesamiento por vía exógena • De esta manera, se expresarán sobre la superficie del linfocito B, junto con moléculas de clase II del CMH, péptidos derivados de Ag’s que serán reconocidos por el linfocito Tfh, específico para el péptido presentado por las células B2 a través de sus moléculas de clase II del CMH • Reconocimiento del ligando: linfocito B y el Tfh reconocen el mismo determinante antigénico • Es crucial que el péptido reconocido por el linfocito Tfh provenga del mismo Ag o partículas reconocida por el linfocito B, para que la segunda señal de activación se genere sobre el linfocito B que ha endocitado el Ag. • El reconocimiento por el TCR del péptido induce en el Tfh la expresión de la molécula ligando CD40L, que reconoce en la superficie del linfocito B a la proteína CD40 • Es necesario también que los linfocitos Tfh secreten: IL-21, IL-10 e IL-4, las que interactúan con receptores específicos presentes en la superficie de linfocito B Cooperación del linfocito Tfh y el linfocito B en el ganglio linfático. Formación del centro germinal • Recirculación permanente de los linfocitos vírgenes por los tejidos linfáticos secundarios y la sangre posibilita la cooperación T-B • B naive se extravasan a los OLS por HEV • CXCL13 secretada por las células dendríticas foliculares, presentes en los folículos primarios • Los linfocitos T CD4+ que reconocen el péptido antigénico presentado por las células dendrítica son retenidos y activados, produciéndose su expansión clonal y diferenciación en perfiles efectores, entre ellos, el perfil Tfh ¿Cómo entran en contacto los linfocitos B con el Ag? • Los linfocitos B se agrupan y forman los folículos primarios que se encuentran por debajo del seno subcapsular • Los Ag’s drenados por el sistema linfático llegan al seno subcapsular • Los Ag’s de mayor tamaño o particulados son retenidos por macrófagos mediante diversos receptores de membrana: CR3, CR4, DC-Sign. Mantienen intacto el Ag sobre su membrana por periodos prolongados. El Ag retenido por los macrófagos es posteriormente reconocido por los linfocitos B presentes en los folículos que se encuentran contiguos a la corteza • Los linfocitos B se activan y aumentan la expresión de CCR7, receptor de las quimiocinas CCL19 y CCL21 • Migración de los linfocitos B activados hacia el borde del folículo primario, donde se ponen en contacto con linfocitos Tfh específicos. En la interfaz con la zona para paracortical, el contacto de los linfocitos B con los Tfh induce, en los linfocitos B, una segunda señal de activación (CD40 – CD40L). Los linfocitos Tfh también son estimulados por los linfocitos B, lo que determina la proliferación de ambas poblaciones celulares • Los linfocitos Tfh bajan la expresión de CCR7 e incrementan la de CXCR5 (al revés de los linfocitos B), esto conduce a los linfocitos Tfh a los folículos • Algunos linfocitos B abandonan este primer foco de proliferación. Se diferencian a plasmocitos de vida media corta, que producen los primeros Ac de la respuesta humoral, que son de clase IgM • Otros linfocitos B, atraídos por CXCL13, migran hacia el interior del folículo primario, donde continúan proliferando en forma muy activa y dan lugar al centro germinal. A estos linfocitos proliferantes se los denomina centroblastos: se desplazan los linfocitos B en reposo, los cuales se disponen formando la zona del manto alrededor del núcleo de células proliferantes a) Zona oscura: centroblastos b) Zona clara: células dendríticas foliculares,linfocitos Tfh, linfocitos B • Cuando los centroblastos dejan de proliferar, abandonan la zona oscura del centro germinal y se transforman en centrocitos • La diferenciación de los linfocitos B en el centro germinal provee al individuo de Ac más eficientes para el control de patógenos: a) Hipermutación somática, que altera el dominio variable del Ac b) El cambio de isotipo, que reemplaza la porción constante de una cadena pesada por otra perteneciente a una clase diferente Células dendríticas foliculares • No expresan moléculas de clase II del CMH • Incapaces de activar linfocitos Tfh • Sin capacidad fagocítica • Receptores para IgG, IgA e IgM. Estos receptores le permiten retener el Ag por periodos prolongados en su membrana celular, bajo la forma de complejos inmunes opsonizados por el complemento • Las células dendríticas foliculares son la fuente principal de CXCL13 en los folículos primarios y secundarios Hipermutación somática y aumento de la afinidad de los Ac • Los genes que codifican la porción variable de las cadenas H y L de la Ig sufren mutaciones puntuales con una tasa muy alta • Luego de cada mitosis, las células hijas expresan secuencias en sus dominios variables, diferentes respecto del linfocito B que les dio origen • El proceso de hipermutación es iniciado es iniciado con una enzima expresado selectivamente en las células B denominada AID: a) Esta actúa directamente sobre el ADN correspondiente a las regiones VDJ reordenadas b) AID desempeña también un papel crítico en un segundo proceso que ocurre en el centro germinal: el cambio de isotipo ¿Por qué se produce la hipermutación somática? • La generación de Ac de mayor afinidad a medida que progresa la respuesta inmune humoral • Las mutaciones se producen al azar, muchas de ellas son perjudiciales • Otras mutaciones disminuyen la capacidad de reconocimiento del epitopo antigénico • Las mutaciones nocivas son frecuentes y, por ello, en el centro germinal se encuentran numerosos macrófagos: fagocitan centrocitos apoptóticos • Por último, algunas mutaciones incrementan la afinidad del Ac por el Ag y los linfocitos B que han sufrido estas mutaciones serán los seleccionados en el centro germinal ¿Cómo se produce este proceso de selección que permite que la supervivencia de los centrocitos con Ig de alta afinidad hacia el Ag? • Los centrocitos están programados para morir por apoptosis en un tiempo relativamente corto, a menos que reciban señales de supervivencia conferidos por los Tfh • En centrocito tendrá que contactar con el Ag a través d su BCR, endocitarlo , procesarlo y presentarlo al linfocito Tfh específico • Moléculas que actúan: a) Moléculas de clase II del CMH cargadas con el péptido antigénico – TCR b) CD40 – CD40L c) ICOS – ICOS-L d) CD80 / CD86 – CD28 • Aumento en Bcl-xl en linfocitos B: anti-apoptótico • Si el centrocito no logra interactuar con Tfh, cFLIP se degrada y permite la activación de la caspasa 8 por Fas, lo que conduce a la progresión de su apoptosis • El entrecruzamiento de CD40 en el centrocito induce la expresión de cFLIP y permite la supervivencia de aquellos centrocitos que reconocieron el Ag con alta afinidad Cambio de isotipo en el centrocito • Los primeros Ac producidos en una respuesta humoral son siempre isotipo IgM e IgD • Comienzan a observarse Ac de igual especificidad antigénica, pero de distintos isotipos • El cambio de isotipo permitirá la producción de Ac IgG, IgA e IgE • El cambio de isotipo representa un evento crucial en la respuesta inmunitaria. Los Ac IgG tienen una vida media de 21 días, IgM tiene una vida media de 5 días • El acceso de la IgG a los tejidos infectados es más rápido que el de las IgM, dado su menor tamaño molecular • Los anticuerpos IgG son los únicos que atraviesan placenta y confieren inmunidad al feto y al neonato A medida que la infección se resuelve y bajan los niveles de Ag, el centro germinal se hace cada vez más pequeño. La expansión se regula por control del número de linfocitos Tfh Diferenciación de los centrocitos en linfocitos B de memoria en plasmoblastos • Los centrocitos que han sobrevivido el proceso de selección dan lugar a dos tipos de células a) Plasmoblastos, que abandonan el centro germinal para completar su diferenciación en células plasmáticas productoras de Ig de alta afinidad b) Linfocitos B de memoria • La célula B que reprime la expresión de Bcl-6 y Pax-5 e incrementa la expresión de Blimp-1 se diferenciará en plasmocito, mientras que la célula B que reduce la expresión de Bcl-6, no expresa Blimp-1 y si expresa Pax-5 verá favorecida su diferenciación en célula B de memoria • Blimp-1 no sólo reprime la expresión de Bcl-6 en los centroblastos favoreciendo su diferenciación en plasmoblastos, también estimula la expresión de XBP-1, factor de transcripción que promueve la diferenciación terminal de los linfocitos B en células plasmáticas Plasmoblastos • Los plasmoblastos que abandonan el centro germinal migran a la médula ósea y dan lugar a plasmocitos de corta vida o de larga vida • Los plasmoblastos son células proliferantes que expresan moléculas de clase II del CMH y tienen capacidad migratoria • Los plasmoblastos dejan de expresar CXCR5 y CCR7. Ello les permite abandonar el centro germinal. Expresan CXCR4, el receptor de CXCL12. Esta citocina atrae a los plasmoblastos a la médula ósea para su diferenciación final en plasmocitos • CXCL12 no actúa solo como quimioatractante para los plasmoblastos; también estimula la supervivencia de los plasmocitos en sus nichos en la médula ósea • Si no encuentran un nicho (los plasmoblastos migrantes) apropiado, mueren por apoptosis • Se establece una competencia entre los plasmocitos ya presentes en los nichos y los nuevos plasmoblastos que intentan colonizarlos • La supervivencia de los plasmocitos en la médula ósea depende de varios factores aportados por las células del estroma: IL-6, BAFF y CXCL12, entre otros • Blimp-1, su expresión en el plasmocito es condición imprescindible para su supervivencia y para su capacidad de secretar Ig • Desaparecen de su membrana las moléculas asociadas con la activación antigénica del linfocito B, como BCR, CD19, CD21, CD81, moléculas de clase II del CMH • RER prominente: altas cantidades de Ac • Los plasmocitos pueden asentarse en otros tejidos y producir desde allí las Ig Regulación de la producción de Ac • Las células plasmáticas pliegan y ensamblan miles de moléculas de Ac por segundo • Respuesta de proteínas mal plegadas: es una vía que se activa cuando el RE es estresado por condiciones que interfieren en el normal plegamiento y ensamblado proteico • Se incrementa la producción de un conjunto de chaperonas, las cuales posibilitan el correcto ensamblado y secreción de las Ig • XBP-1 es clave para que se desarrolle la respuesta de proteínas mal plegadas en las células plasmáticas Los anticuerpos en acción • En la mayoría de procesos infecciosos, el Ac per se es incapaz de neutralizar la capacidad patogénica del microorganismo y promover su eliminación • Debe reclutar mecanismos efectores adicionales: a) Complemento b) Respuestas inmunes celulares mediadas a través de los receptores para el fragmento Fc de las Ig • La interacción del Ag con el Ac, lleva a la formación del complejo inmune: encargado de llevar a cabo la destrucción y eliminación de los microorganismos • El microorganismo opsonizado por Ac, o por componentes activos del complemento, puede ser entonces eliminado por el sistema mononuclear fagocítico Inmunoglobulinas / Anticuerpos (Ig / Ac) IgM • La IgM es el primer anticuerpo producido en la respuesta inmunitaria, el primero que aparece en la ontogenia y el único presente en todas las especies de vertebrados • La IgM puede ser producida como Ac natural, o como consecuencia de la exposición a agentes microbianos • Polirreactividad • Actúa frente: bacterias capsuladas y algunos virus. Existen Ac IgM naturales séricos antes del ingreso del patógeno • Suelen ser de baja afinidad y en suero seencuentran en forma pentamérica • Notable actividad como Ac neutralizante, eficaz contra toxinas y receptores de superficie expresados por diversos microorganismos • La actividad de la IgM es ejercida, por lo general, en el compartimento intravascular • Ausencia de mecanismos de transporte específicos no le permiten el acceso al lecho extravascular • Notable capacidad para activar la vía clásica del complemento. El C1q puede unirse a los dominios constantes de las cadenas pesadas de la IgG e IgM. La capacidad de la IgM de activar C1q es muy superior a la expresada por IgG IgG • Es la Ig presente en mayor concentración plasmática y se encuentra siempre en forma monomérica • Notable capacidad para difundirse al lecho extravascular, donde alcanza también altas concentraciones • Cuatro subclases de IgG (1 a 4) • IgG’s se producen en las respuestas secundarias una vez que los linfocitos B han pasado por el centro germinal • Neutralizan toxinas y microorganismos • Todas las IgG, menos IgG4 activan la vía clásica del complemento • Media fagocitosis, citotoxicidad celular dependiente de Ac (CCDA) y liberación de un amplio conjunto de mediadores inflamatorios • Atraviesa placenta. Ello le permite a la IgG materna cumplir un papel protector en los primeros meses de vida • Receptor específico para IgG, el llamado receptor neonatal para la porción Fc de la IgG IgA • Es el isotipo más producido en el organismo • En: a) Compartimento vascular b) Secreciones aparato respiratorio c) Secreciones genitourinario d) Secreciones a nivel intestinal e) Saliva f) Lágrimas • En las mucosas es donde cumple un papel central en la protección • Neutralizante de toxinas y microorganismos • Monomérico en sangre y dimérico en secreciones (asociación al péptido J) • Es producida por plasmocitos presentes en la lámina propia • Linfocitos B2 que han colaborado con células Tfh y han concertado el proceso de hipermutación somática y cambio de isotipo en el centro germinal podrán producir IgA • IgA secretorios, al inhibir la adhesión de los patógenos al epitelio, facilitan la expulsión de microorganismos al exterior mediante la acción de fuerzas mecánicas o factores físicos • Los fagocitos PMN y mononucleares tienen receptores para la porción Fc de la IgA que permiten inducir su activación y la consiguiente fagocitosis de los microorganismos opsonizados por IgA ¿Cómo accede la IgA de la lámina propia a la luz intestinal? • Para llegar a su lugar de acción, la IgA debe atravesar al epitelio • IgA se une en la membrana basolateral al receptor poli-IgA del enterocito: el complejo es internalizado y transportado a través de la célula epitelial hacia la superficie basal • A nivel apical el complejo se esciende y se libera la IgA IgD • Menos del 1% de las Ig en el organismo • Se expresa junto con IgM en superficie de los linfocitos B maduros y naive, donde actúa como receptor antigénico • Se desconoce su función secretada IgE • Estructura monomérica • Isotipo de menor concentración en plasma • No activa el complemento • Capacidad para inducir la degranulación de los mastocitos, mediante dos etapas: a) IgE interactúa con el receptor de la porción Fc de IgE tipo I expresados en mastocitos. Alta afinidad de estos receptores hace que una parte sustancial de la IgE producida se una a la superficie de los mastocitos tisulares y sus contrapartes circulantes, los granulocitos basófilos b) Cuando el Ag vuelve a reingresar al organismo, es reconocido por la IgE unida a la membrana del mastocito, induciendo el entrecruzamiento de sus receptores de la porción Fc de la IgE tipo 1 y provoca la secreción de mediadores como histamina, leucotrienos y citocinas • La actividad local de los mastocitos conduce a un incremento regional del flujo sanguíneo y a un aumento del pasaje de líquido al tejido intersticial. Facilita, además, por su acción sobre el endotelio, la extravasación de leucocitos, los que acceden al tejido inflamado en respuesta a la producción local de quimiocinas • La actividad controlada de mastocitos inducida por Ac IgE favorece el desarrollo de mecanismos efectores propios de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa LAS 3 FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS → NEUTRALIZACIÓN: de partículas y/o toxinas liberadas por microorganismos. → OPSONIZACIÓN: para facilitar la fagocitosis de microorganismos y depuración de complejos inmunes. → ACTIVACIÓN de la vía clásica del complemento
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