Leishmaniasis visceral

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Figura 5.1. Hepatoesplenomegalia por infección 
con Leishmania donovani.
Leishmaniasis visceral
Leishmania (L) donovani
(Ross 1903)
Leishmania (L) infantum
(Cunha y Chagas, 1937)
Introducción
En comparación con las muchas espe-
cies de leishmania que causan enfermedad 
cutánea, la leishmaniasis visceral es causada 
principalmente por sólo dos especies dentro 
del complejo Leishmania donovani; la Leish-
mania donovani y la Leishmania infantum.1 
Anteriormente se identificó una tercera 
especie de leishmania, Leishmania chagasi, 
pero este organismo es considerado como la 
misma especie que la Leishmania infantum.2,3 
En Europa, África y Asia ambas especies, 
Leishmania donovani y Leishmania Infan-
tum, se encuentran en distribuciones geográ-
ficas bastante bien definidas, mientras que la 
mayor parte de la leishmaniasis visceral (LV) 
del Nuevo Mundo es causada por la Leishma-
nia infantum.4 
En esta forma invasiva de leishmaniasis, 
promastigotes de leishmania infectan a los 
macrófagos, se transforman en amastigotes e 
infectan múltiples células en las que se multi-
plican causando una serie de enfermedades, a 
menudo fatales, denominadas colectivamente 
leishmaniasis visceral (LV). Otras pocas 
especies como Leishmania tropica, Leish-
mania amazonensis y Leishmania mexicana 
también pueden raramente visceralizarse, 
aunque raramente.5-9 La enfermedad se carac-
teriza por hepatoesplenomegalia y fiebre alta. 
La LV es especialmente predominante en 
niños.10,11 Actualmente se calcula que cada año 
hay 400.000 nuevos casos y 40.000 muertes 
debidas a la leishmaniasis visceral.4,12 La 
mayoría de la enfermedad acaece en un área 
concentrada en el norte de la India, Nepal y 
Bangladesh.13 Como con todas las otras espe-
cies de leishmania, los vectores de LV son 
las numerosas especies de moscas de arena. 
Los seres humanos son la fuente primaria de 
L. (L.) donovani infection, aunque los perros
domésticos, a veces, también son infectados.
En el norte de la India, Nepal y Bangladesh, el
ciclo es casi totalmente antropótico, mientras
que en otras áreas como África Oriental hay
papeles significativos para una gran varie-
dad de huéspedes del reservorio, incluyendo
el perro doméstico y numerosas especies de
roedores.
Con respecto a la presencia de LV en el 
Nuevo Mundo, una hipótesis favorece la 
introducción de la L. infantum en el Nuevo 
Mundo por lo menos hace varios millones 
de años, ya que se encuentra en una espe-
cie nativa de zorro de la remota cuenca 
amazónica sin causar enfermedad en ese 
huésped.14 Este último punto se toma como 
evidencia para su adaptación a esa especie 
de zorro huésped con virulencia reducida. 
Otra opinión favorece su introducción por 
parte de los españoles hace unos 500 años, 
durante la época de la colonia.15,16 En ambos 
casos, se encuentra en hábitats peri domésti-
cos, infectando perros domésticos y huma-
nos. Además, ocurre en una amplia gama de 
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Figura 5.2a. Biopsia del hígado positivo para 
amastigotes de L. donovani.
Figura 5.2b. Aspiración de médula ósea positiva 
para amastigotes de L. donovani.
entornos naturales, donde infecta una amplia 
variedad de mamíferos silvestres en áreas 
de bosques densos, proporcionando amplias 
oportunidades biológicas para la radiación 
eventual en numerosas variedades nuevas y 
quizás incluso nuevas especies. La L. don-
ovani no parece estar estrechamente relacio-
nada con ninguna especie de leishmania del 
hemisferio occidental, a pesar que su ADN 
mini círculo muestra una fuerte homología 
con especies del Nuevo Mundo.17
Información histórica
La Leishmania donovani fue descrita en 
1903 por dos médicos, William Leishman 
y Charles Donovan, quienes trabajaban en 
lugares separados en la India.18,19 Leishman 
era oficial del ejército británico y Donovan 
sirvió como médico en el Servicio Médico 
de la India. Ronald Ross, entonces editor del 
British Medical Journal, revisó sus presenta-
ciones manuscritas separadas, reconoció que 
habían observado la misma enfermedad y 
nombró el género y la especie con sus nom-
bres, en reconocimiento a su descubrimiento 
histórico. En 1908, Charles Nicolle descubrió 
que también podrían infectarse otros mamífe-
ros, particularmente el perro.20 C. S. Swami-
nath y sus colegas, quienes trabajaron en la 
India en 1942, utilizando voluntarios huma-
nos, mostraron que la infección era transmi-
tida por moscas de arena del género Phlebo-
tomus21.
Un solo caso, de lo que probablemente fue 
la leishmaniasis visceral americana (LVA), 
fue descrito por Lewis. E. Migone en un 
paciente en Paraguay en 1913. A.M. Cunha y 
Carlos Chagas lo clasificaron y lo nombraron 
Leishmania chagasi en 1937.22
Ciclo de vida
La infección comienza con la picadura de 
una mosca infectada (Fig. 2.1). Los promas-
tigotes entran en los tejidos subcutáneos, se 
adhieren a la matriz extracelular y son final-
mente capturados por células dendríticas y 
macrófagos.23 Los parásitos se transforman en 
amastigotes y se dividen, matando a la célula 
huésped. Los amastigotes liberados circulan 
o son transportados por células infectadas a
nuevas áreas del cuerpo, donde los macrófa-
gos vuelven a infectarse. La capacidad de
algunas especies de Leishmania spp. para
visceralizar, en contraste con aquellas espe-
cies restringidas a la piel, pueden relacionarse
con la supervivencia del tipo LV a temperatu-
ras corporales más altas.24 En algunos experi-
mentos con ratones de laboratorio, las células
dendríticas aumentan en el tejido linfoide y
eventualmente se infectan fuertemente, pero
ciertamente parecen estar implicadas en el
transporte de los organismos lejos del sitio de
la picadura.23
El sistema reticuloendotelial completo 
eventualmente se involucra, comprome-
tiendo la capacidad del huésped para montar 
un ataque inmune eficaz contra otros micro-
bios invasores. El bazo, el hígado y la médula 
ósea son los órganos más gravemente afecta-
dos (Fig. 5.1). Los amastigotes se han obser-
vado en sangre periférica en mayores den-
sidades durante la noche que durante la luz 
diurna, fenómeno biológico similar al encon-
trado en la filariasis periódica.25 Dado que las 
moscas de arena pican más frecuentemente 
por la noche, este ritmo diurno hace que la 
adquisición de parásitos por el vector sea más 
probable.
El ciclo se completa cuando un ser humano 
infectado es picado por una mosca de arena 
no infectada, que ingesta macrófagos que 
contienen los amastigotes. La duración del 
ciclo dentro de la mosca es de aproximada-
mente 10 días. Rara vez, la L. donovani se ha 
transmitido por trasplante de órgano.26
La inmunidad depende de las respuestas 
de Th1 y la respuestas a la pérdida o dis-
minución de Th1 a la leishmania puede ser 
crítica para el desarrollo de las células LV.27 
Células T que producen INF-g, TNF-α e 
IL-2 activan los macrófagos que matan a los 
parásitos intracelulares mediante la síntesis 
de óxido nítrico. A pesar de los altos niveles 
de IgG e IgE que se generan durante la infec-
ción, no hay evidencia que éstos sean funcio-
nales o jueguen un papel significativo en la 
protección.29
Enfermedad clínica
Kala-azar (LV del Viejo Mundo)
Aunque no se puede traducir directamente 
desde el hindi estandarizado moderno, el 
término “Kalaazar” parece haber derivado 
originalmente de la palabra indostaní (asami-
ana) ‘kala’ que se refiere al negro y ‘azar’ 
refiriéndose a la fiebre o a la enfermedad.30 
Kala-azar se traduce tentativamente como 
“Fiebre negra”, debido a la apariencia de la 
piel del paciente febril al momento máximo 
de la infección. La mayoría de los casos de 
Kala-azar tienen un período de incubación 
de 3-6 meses.30 Un gran número de pacien-
tes infectados permanecen asintomáticos 
con frecuencia variable que puede deberse 
a la virulencia del parásito, la genética del 
huésped, el estado nutricional y la edad del 
huésped infectado.31-34 Cuando la enfermedad 
se manifiesta, la aparición puedeser gradual 
o súbita30. En la primera, los síntomas ini-
ciales pueden no ser específicos, a menudo
relacionados con esplenomegalia, que even-
tualmente puede ocupar la mayor parte del
lado izquierdo del abdomen. El diagnóstico
clínico es a menudo fallido, o se descubre
por accidente cuando los pacientes presentan
otras enfermedades agudas, como una infec-
ción respiratoria o gastrointestinal.35
La aparición de la enfermedad se acom-
paña de fiebre alta, que puede ser irregular, 
a menudo dando lugar a una característica 
de dos picos diarios. La fiebre es intermi-
tente, disminuyendo días o semanas sólo para 
regresar, y se asemeja al patrón visto en paci-
entes que sufren de fiebre ondulante.
El individuo infectado, aunque débil, no se 
siente necesariamente enfermo y es capaz de 
soportar episodios de fiebre sin queja, diferen-
ciándose de los individuos con fiebre tifoidea, 
tuberculosis o malaria. Diagnosticar la enfer-
medad puede requerir un alto índice de sos-
pecha ya que muchos síntomas son similares 
a las otras enfermedades febriles comunes 
en las áreas donde la LV es endémica.36 La 
linfadenopatía generalizada, y más tarde, la 
hepatomegalia eventualmente se desarrollan 
en diferentes áreas donde se observa LV, el 
oscurecimiento clásico de la piel asociado 
con esta enfermedad se observa en frecuen-
cias variables.37
La LV es progresiva y el individuo final-
mente sufre las consecuencias de un sistema 
inmune comprometido. Muchas personas 
mueren con Kala-azar pero por causa de la 
adquisición de infecciones intercurrentes. La 
infección por VIH-1 es notable en la aceler-
ación de la disfunción inmunológica general 
cuando la co-infección está presente.38
A medida que progresa la LV, los pacien-
tes pueden desarrollar anemia, niveles bajos 
de plaquetas (trombocitopenia), hepatoesple-
nomegalia y una caída en Hgb.36 Las altas 
concentraciones de proteína sérica, cercanas 
a 10 g/dl, se deben casi exclusivamente a un 
aumento en la IgG no protectora resultante de 
una activación policlonal de las células B29,39. 
Los pacientes infectados por VIH/SIDA y LV 
debido a L. (L.) donovani y L. (L.) infantum a 
veces presentan lesiones cutáneas en las que 
se pueden identificar organismos, además 
del compromiso del sistema reticuloendote-
lial.40,41
Kala-azar congénito
Los bebés nacidos de madres con Kala-
azar pueden adquirir la infección en el útero.42 
Los organismos son llevados al feto en desar-
rollo por macrófagos infectados. La patología 
y la presentación clínica de la leishmaniasis 
visceral congénita en recién nacidos es simi-
lar a la de adulto.43
Leishmaniasis dérmica post-Kala-azar
Un número de pacientes tratados desarrol-
lan una erupción cutánea durante seis meses 
hasta varios años después de la presentación 
inicial de LV.12 Esta afección, conocida 
como leishmaniasis dérmica post-Kala-azar 
(LDPK), se caracteriza por una erupción 
cutánea hipo pigmentada o eritematosa que 
eventualmente se vuelve papular y nodular.44 
Las erupciones cutáneas y las lesiones aso-
ciadas son particularmente prominentes en 
la cara y en las partes superiores del cuerpo, 
parecidas a lesiones de lepra lepromatosa. 
Las lesiones están llenas de histocitos que 
contienen amastigotes y sirven como fuentes 
de infección para las moscas de arena. Puede 
presentarse daño neurológico.45 Entre los 
pacientes africanos, sólo el 2% de quienes se 
recuperan desarrollan tales lesiones cutáneas. 
El contagio en el ojo es también común.46 
La LDPK está fuertemente asociada con un 
patrón de citoquinas conducido por IL-10 
(Th2).47-49 Los individuos con LDPK son una 
preocupación significativa en áreas donde la 
transmisión antropótica es significativa, ya 
que estos individuos consideran ser distri-
buidores altamente eficientes de la enferme-
dad.12
La leishmaniasis cutánea atípica también 
ha sido descrita para infecciones causadas por 
L. infantum; Puede ser una forma de LDPK
después de una infección subclínica o una
forma de Kala-azar que presenta manifesta-
ciones exclusivamente cutáneas.50
Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de LV depende 
del aislamiento del organismo o del uso de 
pruebas de amplificación de ácidos nucleicos 
(NAAT).51-53 La LDPK también puede ser 
diagnosticada por NAAT.54 Las muestras para 
la prueba pueden obtenerse de la médula ósea 
o de la aspiración esplénica. El procedimiento
de alto riesgo de aspiración esplénica se utiliza 
con menos frecuencia, ya que pueden obten-
erse resultados similares con aspiraciones de
grandes cantidades de médula ósea y pruebas
NAAT. Se pueden enviar muestras de médula
ósea o aspiración esplénica para cultivo, eval-
uación microscópica y NAAT.55,58 El cultivo
de los aspirados de médula ósea es eficaz para
identificar los organismos, pero tarda de tres
a cuatro días para que los parásitos crezcan
a unos números significativos. Los parási-
tos también se pueden ver en microscopía
de material seccionado o en biopsia (Figu-
ras 5.2a, 5.2b). Pruebas adicionales, como el
anticuerpo sérico, el antígeno de orina y la
prueba de leishmanina (LST), ya no se usan
rutinariamente. En su lugar, el ensayo por
ELISA altamente sensible y altamente espe-
cífico del antígeno rK39 ya está ampliamente
disponible y se usa en muchos contextos.59, 60
Un simple punto de cuidado de ensayos con
flujo lateral rK39 ahora se utilizan a menudo 
en muchas áreas endémicas.
Tratamiento
El tratamiento de elección para VL es la 
terapia sistémica. La anfotericina B liposo-
mal es actualmente el fármaco de elección 
para la VL en la India debido a su perfil de 
seguridad, alta eficacia y el desarrollo de 
resistencia a otras terapias.62 La forma liposo-
mal de la anfotericina es mejor tolerada, tiene 
un perfil de seguridad mejorado, a la anfoter-
icina, y es absorbido por las células fagocíti-
cas que están infectadas por los amastigotes 
de leishmania.63
El estibogluconato de sodio se prefiere 
para su uso en África oriental para los pacien-
tes con Kala-azar, pero la resistencia limita su 
uso como una alternativa en la India y debe 
ser monitoreada en otros lugares.64,65 El uso 
continuado de antimoniales depende actual-
mente de las tasas de resistencia regional (alta 
en la India) Y el acceso a terapias alternati-
vas.62 La miltefosina es un agente oral dis-
ponible como opción secundaria para el trat-
amiento sistémico de la LV y otros estudios 
ayudarán a definir su papel en el tratamiento 
de la VL infanTIL.66,67 La miltefosina puede 
ser una parte importante del tratamiento com-
binado de corta duración con anfotericina B 
liposomal, pero se necesitan más estudios.68 
La pentamidina y la sitamaquina (otro agente 
oral) son alternativas que pueden tener un 
papel en la terapia de LV. La respuesta a cual-
quier terapia generalmente se evalúa clínica-
mente con disminución de la fiebre, tamaño 
esplénico reducido y aumento de peso.
Prevención y control
La infección por L. donovani y L. infan-
tum difieren entre sí en cuanto a la fuente o 
depósito de la infección. La transmisión de 
L. donovani, es en gran medida antropótica, 
mientras que los mamíferos como el perro
doméstico son una fuente importante de 
infección para la L. infantum. Cochrane en 
una revisión evaluó como débil la evidencia 
para la efectividad del control de las moscas 
de arena en los depósitos de agua haciendo 
hincapié en la naturaleza descuidada de estas 
enfermedades. La India ha tenido un éxito 
limitado en el control de la leishmaniasis 
visceral, a pesar del progreso contra otras 
enfermedades olvidadas, tales como el pián, 
que han sido eliminadas.69,70 La inestabilidad 
política, la migración forzada debido a las 
guerras (principalmente en África y Afganis-
tán) y prolongados períodos de sequía en la 
India) han desencadenado grandes epidemias 
recientes de Kala-azar.5,71 Estas situaciones 
concentran a la gentes en áreas que favorecen 
altas tasas de transmisión. La falta de insec-
ticidas, repelentes de insectos y toldillos de 
cama, así como la falta general de atenciónadecuada a las necesidades de atención sani-
taria en épocas de alto estrés, a menudo per-
miten que las enfermedades transmitidas por 
vectores se “abran paso” con los refugiados, y 
la Leishmania spp. no es una excepción.
Los intentos de controlar la transmisión de 
L. infantum mediante el control de su propa-
gación en perros domésticos en toda la cuenca
mediterránea han tenido una singular falta de
éxito, como es también el caso en toda Centro
y Suramérica. La leishmaniosis en perros
domésticos y salvajes ha sido identificada
recientemente en los Estados Unidos, debido
a la L. infantum.72 No se han reportado casos
humanos en esta zona del mundo, pero las
especies de moscas de arena apropiadas están
presentes y tal vez es sólo cuestión de tiempo
antes que se produzca un brote humano.
Las investigaciones para desarrollar una 
vacuna de leishmania humana vienen de 
vieja data con resultados frustrantes por las 
variables a tener en cuenta, como el estado 
del huésped, las múltiples especies y nues-
tra falta de comprensión de lo que constituye 
la protección inmunológica.73 Existe una 
vacuna canina y dado los recientes avances 
LV en ciertas partes del mundo.75 Se espera 
que futuros estudios, se extiendan también a 
otras partes del mundo, utilizando esta nueva 
tecnología, y con una aplicación aún mayor 
de los datos satelitales al control de la leish-
maniasis.
en el desarrollo de nuevos adyuvantes junto 
con preparaciones mejoradas de antígeno, 
puede preveer una esperanza de progreso 
hacia una vacuna humana.74 Los esfuerzos 
de teledetección han identificado la lluvia y 
la altitud como las dos variables ambientales 
más importantes en la predicción de brotes de 
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