1 Nefrología y urología (189)

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NEFROPATÍAS HEREDITARIAS
Presenta una prevalencia estimada de 1 caso por 
cada 5.000-10000 nacimientos, y es responsable 
de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) en 
el 3% de los niños y 0.2% de los adultos [59].
3.3. Genética
El síndrome de Alport es una enfermedad ge-
néticamente heterogénea que resulta de mutacio-
nes en los genes que codifican las cadenas a3, a4 
y a5 del colágeno tipo IV. Las moléculas de colá-
geno tipo IV se componen de tres cadenas a que 
forman una estructura en triple hélice, con un 
dominio no colágeno 7S en extremo N-terminal, 
un dominio colágeno (350 nm) en el medio de 
la molécula y un dominio no colágeno (NCI) en 
el extremo C-terminal. Comprende un total de 
seis cadenas isométricas denominadas de a1 a a6 
(IV) y son codificadas por los siguientes genes: 
COL4A1 (a1) y COL4A2 (a2) en el cromoso-
ma 13 (13q34), COL4A3 (a3) y COL4A4 (a4) 
en el cromosoma 2 (2q35-37) y el COL4A5 y 
COL4A6 en el cromosoma X. Las seis cadenas 
alfa del colágeno tipo IV forman tres protómeros 
helicoidales triples: a1a1a2, a3a4a5 y a5a5a6. Es-
tos protómeros se organizan en redes de coláge-
no mediante conexiones de extremo a extremo a 
través de interacciones C-terminal y N-terminal 
Estas cadenas a de colágeno tipo IV normalmen-
te se encuentran en varias membranas basales del 
riñón, la cóclea y el ojo. Las anormalidades en 
estas cadenas resultan en membranas basales de-
fectuosas en estos sitios, lo que lleva a las caracte-
rísticas clínicas de este trastorno [59].
La transmisión del síndrome de Alport puede 
ser ligada al cromosoma X, autosómica recesiva o 
autosómica dominante (Figura 5) [59].
• El síndrome de Alport ligado al cromosoma 
X (SALX) representa la mayoría de los pacientes 
afectados (85%) y surge de mutaciones en el gen 
COL4A5 en el cromosoma X. Las mutaciones 
identificadas incluyen deleciones, inserciones, 
sustituciones y duplicaciones. Respecto al modo 
de transmisión, de padre (afecto) a hijo no es 
posible, dado que se transmite el cromosoma Y; 
en cambio todas sus hijas serán portadoras. En 
cuanto a una mujer portadora, sus hijos tienen 
un 50% de posibilidades de padecer la enferme-
dad y el 50% de las mujeres de ser portadoras 
[59].
Las mujeres presentan una gran variabilidad 
en la clínica, desde síntomas leves (hematuria) 
hasta formas más graves con evolución a insu-
ficiencia renal crónica, debido a un fenómeno 
denominado «lionización». Durante el desarro-
llo embrionario, uno de los dos cromosomas X 
de cada célula es inactivado permanentemente 
y al azar, sobre todo mediante procesos de me-
tilación del ADN. El patrón de inactivación en 
cada célula progenitora se transmite con una alta 
estabilidad a sus células descendientes. Por tan-
to, es de esperar una tasa de 1:1 entre las células 
que expresen el cromosoma X normal y las que 
expresen el cromosoma X que lleva la copia del 
gen COL4A5 mutada. Las mujeres portadoras de 
SALX con una clínica grave serán las que hayan 
sufrido una inactivación preferencial del cromo-
soma X normal en sus células embrionarias y, por 
tanto, expresen en mayor proporción el cromo-
soma X con el gen COL4A5 mutado. De la mis-
ma manera, habrá mujeres portadoras que sean 
completamente asintomáticas por haber tenido 
una inactivación preferencial del cromosoma X 
que lleva la mutación. Las mujeres con síndrome 
de Alport ligado al cromosoma X son heterocigo-
tas para las mutaciones que causan enfermedades 
[59].
• La variante autosómica recesiva representa 
aproximadamente el 15 por ciento de los pacien-
tes con síndrome de Alport y surge de defectos 
genéticos en los genes COL4A3 o COL4A4, en 
el cromosoma 2 (2q35-37); los cuales codifican la 
cadena a3 y a4, respectivamente. A diferencia del 
SALX, tanto las mujeres como los varones pue-
den presentar la misma gravedad en los síntomas 
[59].
• La enfermedad autosómica dominante sur-
ge de mutaciones heterocigotas en los genes CO-
L4A3 o COL4A4. Se pensó que menos del cin-
co por ciento de los pacientes con síndrome de 
Alport tenían la variante autosómica dominante. 
Sin embargo, los estudios que utilizan la secuen-
ciación han informado que aproximadamente 
del 20 al 30 % de los pacientes con síndrome de 
Alport tienen una enfermedad autosómica domi-
nante. Respecto a la clínica, la IRCT aparece en 
etapas más tardías. Clásicamente, se catalogaba 
como herencia autosómica dominante dentro 
del SA. Actualmente se engloba dentro de la «ne-
fropatía del colágeno tipo IV». Se desconoce el