1 Nefrología y urología (177)

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NEFROPATÍAS HEREDITARIAS
Henle, y tiene una estructura similar a los canales 
voltaje dependiente de calcio y sodio. El comple-
jo policistina actúa como un mecanosensor, re-
cibiendo señales de la matriz extracelular, de las 
células adyacentes y de la luz tubular y las traduce 
en respuestas celulares que regulan la prolifera-
ción, adhesión, migración, diferenciación y ma-
duración, esencial para el control del diámetro de 
los túbulos renales y morfogénesis renal [11].
Se han identificado al menos cinco genes que 
causan poliquistosis hepática autosómica do-
minante con un fenotipo renal leve, incluidos 
ALG8, SEC 61B, SEC63, GANAB y PRKCSH, 
que codifican respectivamente alfa-1,3-gluco-
siltransferasa, SEC61-beta, SEC63p y alfa- y 
subunidades beta-catalíticas de glucosidasa II. 
Todas las proteínas codificadas por estos genes 
funcionan en la vía de biogénesis de la proteí-
na postraduccional del retículo endoplásmico, 
y se ha demostrado que las mutaciones en cual-
quiera de estos genes reducen la maduración y 
la expresión de la membrana celular de la poli-
cistina-1 [12].
Hipótesis del «segundo hit»
Los pacientes con PQRAD son heterocigo-
tos. Es necesario que se produzca una mutación 
en la línea germinal de uno de los genes (PKD1 
o PKD2) para generar el fenotipo quístico. Un 
portador lleva una copia mutada del gen en todas 
sus células incluidas las renales. La copia normal 
es suficiente para mantener la producción normal 
de poliquistina, asegurando la funcionalidad ce-
lular. Si, en un momento dado, una célula sufre 
una mutación en la copia normal, esta célula deja 
de tener la capacidad para sintetizar poliquistina 
y comienza a proliferar, convirtiéndose en el ori-
gen de un quiste [13].
Según este modelo, conocido como el de «two 
hits», o de los dos eventos mutacionales, todas las 
células de un quiste tienen en sus poliquistinas 
dos mutaciones, una heredada y otra adquirida. 
La mutación heredada es la misma en todos los 
quistes de un individuo, pero la adquirida es es-
pecífica de cada quiste. No está claro que sean 
precisos dos eventos mutacionales para iniciar la 
formación de quistes. Otra posibilidad, es que 
una vez que se inicia la formación de un quiste, 
un segundo evento mutacional provoque la ex-
pansión y progresión del quiste [13].
1.4. Patogenia
No está claro el mecanismo de formación de 
los quistes. Las células epiteliales de la pared de 
los túbulos se evaginan, separándose definitiva-
mente de los mismos [14]
Los procesos que resultan esenciales para el 
desarrollo y el crecimiento progresivo de los quis-
tes renales comprenden:
a) Diferenciación y maduración celular anormal 
que conlleva la formación de quistes e hipóte-
sis del segundo hit [15].
b) Secreción de fluidos anormal [15]
c) Papel del AMP cíclico y el calcio intracelular 
[16].
d) Papel del m-TOR [17].
e) Papel de la señalización JAK-STAT.
f ) Angiogénesis [18].
g) Función ciliar anormal y polaridad celular 
[19].
La formación de quistes puede ser el resulta-
do de múltiples procesos aberrantes, incluida la 
secreción anormal de líquidos y la proliferación 
celular y la apoptosis. Los quistes comienzan 
precozmente como dilataciones en los túbulos 
intactos que están en contacto con la nefrona. 
Sin embargo, los quistes cuando aumentan su 
tamaño pierden su conexión con las nefronas 
en funcionamiento. El crecimiento del quiste en 
este contexto es el resultado de la secreción de 
líquido hacia los quistes y está asociado con la 
hiperplasia del epitelio del quiste. Además de la 
herencia de un gen PKD1 anormal, los quistes 
parecen formarse solo cuando hay una segunda 
pérdida somática adquirida del haplotipo nor-
mal, lo conocido como «hipótesis del segundo 
hit». Los datos más recientes sugieren un «me-
canismo de umbral» por el cual los niveles fun-
cionales de policistina por debajo de un umbral 
crítico (es decir, del 10 al 30 %) dentro de una 
célula epitelial tubular pueden desencadenar el 
proceso cistogénico. Como resultado, aunque el 
defecto genético está presente en todas las células, 
los quistes se forman en menos del 10 % de los 
túbulos, y la dilatación quística es focal dentro de 
los túbulos [15].
Las elevaciones en el AMP cíclico (AMPc) 
relacionadas con la disminución de la señali-
zación intracelular de calcio pueden mejorar la 
formación de quistes al aumentar la secreción de