1 Nefrología y urología (176)

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MARÍA PILAR FRAILE GÓMEZ
minoría de familias tiene un defecto en el gen 
GANAB, que codifica la subunidad alfa gluco-
sidasa II, o el gen DNAJB11. Los pacientes con 
PKD2 tienen un fenotipo menos grave que aque-
llos con PKD1, pero ninguno de estos trastornos 
es benigno. Los quistes ocurren más tarde en la 
enfermedad PKD2, al igual que la enfermedad 
renal en etapa terminal (edad media 74.0 versus 
54.3 años en PKD1) Existen además pacien-
tes con mutaciones en ambos genes (PKD1 y 
PKD2) (transheterozigotos), con peor evolución 
clínica que aquellos con mutaciones en uno solo 
de los genes [2].
En cerca del 40% de los pacientes no se re-
conocen antecedentes familiares de PQRAD, lo 
que ha sugerido una alta tasa de mutación «de 
novo», o bien la posibilidad de que factores am-
bientales o epidemiológicos afecten en gran me-
dida a su expresión [2].
1.2. Epidemiología
La PQRAD es una enfermedad que afecta a 
1 de cada 800 nacidos vivos. Es responsable del 
5 % de los casos de enfermedad renal crónica 
que precisan tratamiento renal sustitutivo [3]. 
La PQRAD es causada predominantemente por 
mutaciones en uno de los dos genes: PKD1 (que 
codifica la poliquistina 1) en el cromosoma 16 y 
PKD2 (que codifica la poliquistina 2) en el cro-
mosoma 4 [4]. Entre la mayoría de los pacientes, 
la función renal permanece intacta hasta la cuarta 
década de la vida. Una vez que la tasa de filtra-
ción glomerular (TFG) comienza a disminuir, la 
reducción promedio es de 4.4 a 5.9 ml / min por 
año [5].
Los factores de riesgo que se han identifi-
cado para la enfermedad renal progresiva en la 
PQRAD incluyen factores genéticos, volumen 
renal total, hipertensión arterial, inicio precoz de 
los síntomas, sexo masculino, proteinuria y alta 
excreción urinaria de sal [6-8].
1.3. Genética
La PQRAD surge como consecuencia de 
un amplio abanico de mutaciones en los genes 
PKD1 y PKD2. El tipo de herencia es autosómi-
ca dominante, con una alta penetrancia, haciendo 
improbable el salto generacional. Cada miembro 
de la descendencia de un paciente poliquístico 
tiene un 50% de posibilidad de heredar el gen 
y de desarrollar la enfermedad. Los casos homo-
cigotos suelen ser letales a nivel intrauterino, y 
son los casos heterocigotos, tanto para PKD1 
como para PKD2, los que suelen sobrevivir hasta 
la etapa adulta, desarrollando la enfermedad. La 
correlación fenotipo/genotipo no está clara en los 
pacientes con mutación en PKD1 y PKD2. Hay 
identificadas una amplia gama de mutaciones, 
tanto de PKD1 como de PKD2. En el primer 
caso, el resultado suele ser la inactivación com-
pleta de su producto, la proteína policistina 1. 
En el caso de PKD2, las mutaciones suelen aca-
rrear una pérdida parcial de la funcionalidad de 
la proteína policistina 2, pudiendo conservarla 
en parte, lo que explica una mayor benignidad 
de su curso evolutivo. Actualmente, hay 2323 
mutaciones conocidas en el gen PKD1, y 278 en 
PKD2. Hay mutaciones claramente patogénicas, 
principalmente las que trucan la proteína. Las 
mutaciones presentes en el extremo 5’ presentan 
fenotipos más graves que las dadas en el extremo 
3’, porque suelen concurrir en la inactivación de 
la proteína. También podrían existir mutaciones 
de novo. Estos casos esporádicos podrían suponer 
hasta un 10-15% del total [2].
El gen PKD1 se localiza en el cromosoma 16, 
está estrechamente unido al locus de la a-hemog-
lobina [9]. Es un gen extremadamente complica-
do y grande (46 exones) que genera un mRNA 
de 14.1 kb, que codifica una proteína de 4302 
aminoácidos. Los extremos de los genes PKD1 
y TSC1 (esclerosis tuberosa) están muy próxi-
mos y existen pacientes con deleciones en esta 
región que afectan a los dos genes, por lo que 
manifiestan clínicamente las dos enfermedades. 
La policistina 1 funciona como un receptor de 
membrana, capaz de unirse e interaccionar con 
proteínas, carbohidratos y lípidos, y obtener res-
puestas intracelulares a través de la fosforilación 
[10]. El gen PKD2 se extiende por 68 Kb de 
ADN en el cromosoma 4 (15 exones) y codifica 
un RNA de 5.3 Kb que se traduce en una proteí-
na de 110 Kda, de 968 aminoácidos, la policis-
tina 2, que tiene 6 secuencias transmembrana, y 
dos dominios intracelulares N y C Terminal con 
estructura similar a los canales de sodio y calcio 
voltaje dependiente. La policistina 2 se expresa 
en las células del túbulo distal, colector y asa de