1 Nefrología y urología (279)

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FIBROSIS RENAL
Citocinas proinflamatorias
A este grupo pertenecen TNF-α y las citoci-
nas cuya liberación regula, entre ellas Il-1β, estas 
actúan amplificando la respuesta inflamatoria, 
aumentando la expresión de moléculas de adhe-
sión y coordinando la migración de leucocitos 
a tejidos diana. Se ha demostrado en diferentes 
modelos experimentales de nefropatías, que la 
administración de estas citocinas agrava las lesio-
nes, mientras que sus antagonistas disminuyen la 
fibrosis renal [27].
Citocinas fibrogénicas
A este grupo pertenecen el factor de creci-
miento transformante-β1 (TGF-β1) y el factor 
de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). A 
pesar de no tratarse de una citosina fibrogénica, 
cabe mencionar en este apartado la proteína mor-
fogénica ósea-7 (BMP-7, de sus siglas en inglés 
Bone Morphogenic Protein-7), que antagoniza 
el mecanismo de acción de TGF-β1 en modelos 
experimentales de fibrosis renal.
Factor de crecimiento transformante beta 1 
(TGF-β1)
El factor de crecimiento transformante beta 
1 pertenece a una superfamilia de moléculas 
pleiotrópicas en la que se incluye la subfamilia 
del TGF-β, y es el principal factor que dirige el 
proceso de fibrosis en la mayoría de las patolo-
gías que llevan a la enfermedad renal crónica, 
mediante la regulación de la síntesis de MEC, 
la inhibición de su degradación, y mediando la 
interrelación célula-célula. A lo largo de décadas 
se ha demostrado en numerosos estudios la so-
breexpresión de TGF-β1 en numerosos modelos 
de enfermedad renal, y se han desarrollado nu-
merosas estrategias cuyo objetivo es esta citosina, 
incluyendo la inhibición de su producción, de su 
activación, de la unión a sus receptores y de la 
señalización intracelular [28][29].
El TGF-β1 actúa sobre diferentes tipos celu-
lares, y lo hace tanto de forma directa como indi-
recta [28][29].
Su acción directa tiene lugar sobre las célu-
las mesangiales y los fibroblastos renales de di-
ferentes formas: estimulando la producción de 
proteínas de MEC (como colágenos tipo I, III 
y IV, fibronectina, laminina y glicoproteínas) e 
induciendo la expresión de otras citocinas que 
también favorecen la expresión de proteínas de 
MEC (como el factor de crecimiento de tejido 
conectivo [CTGF]); disminuyendo la degrada-
ción de MEC mediante la inhibición de MMPs 
y la estimulación de la síntesis de inhibidores ti-
sulares de las metaloproteinasas (TIMPs); favo-
reciendo la proliferación y migración celulares; 
y estimulando la síntesis del inhibidor del acti-
vador de plasminógeno-1 (PAI-1), inhibiendo el 
paso de plasminógeno a plasmina [29].
El bloqueo de los receptores de esta molécula 
a nivel de células mesangiales y fibroblastos rena-
les ha demostrado disminuir el depósito de colá-
geno en varios modelos animales [28]. Si bien en 
otros estudios el bloqueo de estos receptores no 
ha demostrado disminuir la fibrosis de manera 
global, lo que sugiere que el proceso de fibrosis 
también está producido por la acción de TGF-β1 
a nivel de otras células diferentes de fibroblastos y 
células mesangiales [29].
Se ha demostrado que TGF-β1 también ac-
túa de forma indirecta sobre células endoteliales 
y podocitos, induciendo la apoptosis de estas cé-
lulas, y favoreciendo de este modo la fibrosis a 
dicho nivel [30][31].
Proteína morfogénica ósea-7 (BMP-7)
La BMP-7 es otra proteína que pertenece a 
la superfamilia del TGF-β. Durante los últi-
mos años ha sido objeto de estudio por parte de 
muchos autores, siendo caracterizada como un 
factor antifibrótico importante, proponiéndose 
como terapia contra el proceso de fibrosis a nivel 
renal [34].
En estudios in vivo, la administración de 
BMP-7 humana recombinante o la sobreex-
presión de BMP-7 por transferencia génica ha 
demostrado atenuar la fibrosis en diversos mo-
delos de nefropatía diabética y obstructiva [32]
[33]. Además, en estudios in vitro ha demostrado 
antagonizar la expresión de SMA inducida por 
TGF-β1. Sin embargo, su uso clínico todavía no 
ha sido aprobado [34].
Factor de crecimiento del tejido conectivo 
(CTGF)
El factor de crecimiento del tejido conectivo 
(CTGF), o también conocido como CCN2, per-
tenece a la familia de proteínas de matriz celular 
CCN. Sus niveles se ven aumentados en varias