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Miocarditis
GILSON ENRIQUE MORI BARTUREN
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67 Miocarditis Leslie T. Cooper, Jr., y Kirk U. Knowlton Descripción y defin ic ión, 1589 Epidemiología, 1589 Factores etiológicos específicos, 1590 Patogenia, 1595 Síndromes clínicos, 1598 Abordajes diagnósticos, 1599 Pronóstico, 1600 Tratam iento, 1600 Perspectivas futuras, 1601 Bibliografía, 1601 D ESCR IPC IÓ N Y DEFIN IC IÓ N En su sentido más amplio, el término miocarditis se refiere a cualquier infla mación del miocardio, que puede producirse después de cualquier tipo de lesión del corazón, como lesiones isquémicas, traumatismos mecánicos y miocardiopatías genéticas. Sin embargo, de forma más específica, la miocarditis clásica se refiere a la inflamación del músculo cardíaco que se produce como resultado de la exposición a antígenos externos concretos (como virus, bacterias, parásitos, toxinas o fármacos) o a desencadenantes internos, como la activación autoinmune contra autoantígenos. Aunque la infección vírica sigue siendo la causa más frecuente de la miocarditis, la hipersensibilidad a los fármacos y las reacciones farmacológicas tóxicas, otras infecciones y la miocardiopatía periparto también pueden producir miocarditis. La patogenia de la miocarditis es un paradigma clásico de lesión cardíaca seguida por la respuesta inmunológica del huésped como inflamación cardíaca. La incidencia relativa de las causas víricas está evolucionando constantemente a medida que disponemos de nuevas herramientas diagnósticas basadas en la epidemiología molecular. De hecho, más de 20 virus se han asociado a la miocarditis, y actualmente los más frecuentes son el parvovirus B19 (PVB19) y el virus del herpes humano 6.1 Históricamente, los enterovirus, como el virus de Coxsackie B, han sido los patógenos que más se han identificado, y las cepas de enterovirus siguen utilizándose mucho en modelos de la enfermedad en roedores.2-3 Si la respuesta inmunitaria del huésped es excesiva o inapropiada, la inflam ación puede destruir el tejido del corazón de forma aguda o puede persistir y producir remodelación cardíaca que conduce a miocardiopatía dilatada (MCD), insuficiencia cardíaca o la muerte. Afortunadamente, en la mayoría de los pacientes, la miocarditis clínica suele ser autolimitada si disponen del apoyo y los cuidados de seguimiento adecuados. En muchos casos, el virus se elimina con éxito y la respuesta inmunitaria se regula de forma descendente. Sin embargo, en algunos pacientes persiste una reacción autoinmune frente a antí genos endógenos más allá de esta fase, y puede producirse disfunción cardíaca persistente. En ocasiones, los genomas vincos permanecen en el corazón, con o sin inflamación aguda.4 Con frecuencia se han detectado genomas víricos en las muestras de las biopsia endomiocárdicas (BEM) de pacientes con MCD, y pueden indicar una infección relacionada con la enfermedad. Como se analiza en este capítulo, gracias a los nuevos conocim ientos para entender la fisiopatología de la miocarditis y a los nuevos tratamientos para esta enfermedad, las perspectivas para los pacientes afectados siguen mejorando. E P ID EM IO LO G ÍA Una estimación completa de la carga patológica de la miocarditis debe ría comprender la morbilidad y la mortalidad en pacientes con miocar ditis que se presentan con muerte súbita, insuficiencia cardíaca y sín dromes de dolor torácico. No existe esta estimación integrada, aunque se ha informado de la contribución de la miocarditis en estos escenarios clínicos individuales. En las series de casos clínicos de muerte súbita, la miocarditis suele ser la tercera causa principal, después de la miocardio patía hipertrófica y la enfermedad arterial coronaria congénita y ateroes- clerótica.3 En los estudios de autopsias de adultos jóvenes, la miocarditis es responsable del 4 al 12% de las muertes súbitas. Esta tasa debe con templarse en el contexto de la tasa de diagnósticos no seleccionados de miocarditis, 0,11% de 377.841, en autopsias registradas en Japón desde 1958 a 1977. La miocarditis es responsable de una minoría considerable de casos de MCD (v. tam bién capítulo 25). En una revisión de series de casos de MCD desde 1978 hasta 1995 en los que se había realizado la BEM, la incidencia de miocarditis demostrada en la biopsia en pacientes con MCD fue muy variable, del 0,5 al 67%, con un promedio del 10,3%. La mayor duración de los síntomas se asocia a una tasa menor de infla mación activa en el examen histológico. Aproximadamente, el 10-50% de los casos de miocardiopatía no isquémica en los que los síntomas duran m enos de 6 m eses se deben a miocarditis, una tasa que varía dependiendo de los criterios histológicos o del diagnóstico clínico utili zados.2 Los datos del registro de la miocardiopatía en los niños de EE. UU., en el que el 46% (222/485) de los niños con una causa identifi cada de MCD tenían miocarditis, son ilustrativos de los informes recientes. Como en la mayoría de las series de casos de MCD, solo en una minoría de los niños de esta serie, el 34% de 1.426, se identificó una causa espe cífica de la MCD.6 En un análisis reciente de los códigos CIE-9 expedidos por los hos pitales, se estimó que entre el 0,5-4% de los casos de insuficiencia car díaca predominante se debían a miocarditis.7 Este informe y la mayoría de las series de casos muestran un predominio leve en los hombres, que puede estar mediado por las hormonas sexuales. La prevalencia de la miocarditis como una causa de la miocardiopatía es relativamente alta en el primer año de vida, disminuye al final de la infancia y alcanza valores máximos al principio de la veintena (fig. 67-1). Es probable que este método subestime la prevalencia real de la miocarditis, porque la prueba de diagnóstico, la BEM, se realiza con poca frecuencia fuera de los centros m édicos de referencia. El principal obstáculo para la estimación basada en la población real de la incidencia y la prevalencia de la miocarditis es la falta de una prueba diagnóstica no invasiva, sensible y específica. Los distintos criterios histológicos que se utilizan para definir la miocarditis son responsables de algunas de las variaciones de la pre valencia de la miocarditis que se observan. Los «criterios de Dallas» estándar definen la miocarditis idiopática como un infiltrado infla matorio del miocardio con necrosis y/o degeneración de los miocitos adyacentes que no es típica de las lesiones isquémicas que se asocian a la enferm edad arterial coronaria (fig . 67-2A; tab la 67-1).8 Estos criterios se han cuestionado debido a la variabilidad de la interpre tación entre los lectores, la falta de valor pronóstico y la baja sensi bilidad (que se debe, en parte, a errores de muestreo). Las tinciones inmunohistoquímicas específicas que detectan antígenos celulares, como anti-CD 3 (linfocitos T), anti-C D 68 (macrófagos) y antígenos leucocíticos humanos de las clases I y II (fig. 67-2B), pueden tener más sensibilidad para los infiltrados pequeños que la hematoxilina- eosina. Los marcadores de la actividad del complemento, como C4d, también se encuentran habitualmente en los corazones nativos con m iocardiopatía.9 Las tinciones inm unohistoquím icas m ás nuevas tienen un valor predictivo mayor para los episodios cardiovasculares que los criterios de Dallas.10 La presencia de genomas víricos en el tejido cardíaco puede indicar miocarditis infecciosa activa. Después de un trasplante, la presencia de genomas víricos en el material de la biopsia del miocardio predice episodios futuros de rechazo y pérdida del injerto en los niños.11 Los virus de los que habitualmente se hacen pruebas cuando se sospecha miocarditis son PVB19, adenovirus, citomegalovirus, enterovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis C, y los virus del herpes simple 1, 2 y 6 y de la gripe A y B. Sin embargo, se ha cuestionado si existe una relación causal entre los genomas del PVB19 en el tejido de la BEM, sobre todo cuando el número de copias es bajo, yla enfermedad cardíaca. Se han propuesto nuevos criterios de diagnóstico basados en un número de 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos El material en línea está disponible en ExpertConsult 1589 E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1590 copias mayor del PVB19 o en la evidencia de replicación vírica activa.12 Aunque los criterios para el diagnóstico de la miocarditis infecciosa están evolucionando, la mayoría de los expertos considera que una prueba del genoma vírico positiva en el contexto de la insuficiencia cardíaca o del dolor torácico de tipo angina sin una explicación alternativa indica miocarditis vírica activa. En los estudios epidemiológicos en los que no es posible la BEM universal, se han utilizado clasificaciones diagnós ticas basadas en síndromes clínicos, biomarcadores y/o anomalías en los estudios de imagen13 (tabla 67-2). FACTORES ETIOLÓGICOS ESPECÍFICOS En la mayoría de los casos, la miocarditis se inicia por un evento desen cadenante, como una infección o la exposición a un fármaco o toxina, que activa la respuesta inmunitaria. Un subconjunto de los casos se debe a anomalías inmunológicas primarias en el paciente afectado. Las técnicas avanzadas en virología, inmunología y biología molecular han demostrado que la miocarditis puede tener muchas causas posibles. Casi todos los microorganismos infecciosos se han asociado a la miocarditis. Sin embargo, en la práctica clínica suele ser difícil identificar un factor etiológico específico. FIGURA 67-1 Proporción de la insuficiencia cardíaca prevalente causada por mio carditis según el 2010 Global Burden of Disease Project. Estos datos son representativos de la región de América del Norte, de ingresos altos, en 2010. Virus Las infecciones víricas se han considerado una de las causas infecciosas más frecuentes de la miocarditis (tabla 67-3). Las primeras evidencias de la infección por virus y su asociación a la miocarditis y la pericarditis se obtuvieron durante los brotes de gripe, poliomielitis, sarampión, paro tiditis y pleurodinia asociada a infección por enterovirus.14 Las técnicas virológicas y moleculares modernas han demostrado que los adenovirus, los enterovirus y los parvovirus se encuentran entre los microorganismos infecciosos que se identifican con más frecuencia en la miocarditis. La incidencia precisa de la miocarditis causada por estos microorganismos varía geográfica y temporalmente. Sin embargo, en los metaanálisis, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en pacientes con sospecha clínica de miocarditis o miocardiopatía a los que se les practicó una biopsia TABLA 67-1 Diagnóstico de la miocarditis mediante biopsia endomiocárdica: criterios de Dallas Definición Miocarditis idiopática: «infiltrado inflamatorio del miocardio con necrosis y/o degeneración de los miocitos adyacentes que no son típicas de las lesiones isquémicas asociadas a la enfermedad arterial coronaria» Clasificación Primera biopsia • Miocarditis con/sin fibrosis • Miocarditis límite (puede estar indicado repetir la biopsia) • Sin miocarditis Biopsia posterior • Miocarditis en curso (persistente) con o sin fibrosis • Miocarditis que se está resolviendo (curación) con o sin fibrosis • Miocarditis resuelta (curada) con o sin fibrosis Descriptores INFILTRADO INFLAMATORIO FIBROSIS Distribución Focal, confluente, difuso Endocárdica, intersticial Leve, moderado, grave Leve, moderado, grave Tipo Linfocítico, eosinófilo, granulomatoso, de células gigantes, neutrófilo, mixto Perivascular, de sustitución Modificado de Leone O, VeinotJP, Angelini A, et al: 2011 Consensus statement on endomyocardial biopsy from the Association for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 21:245, 2012. FIG URA 67-2 A. Miocarditis aguda con infiltrado linfocítico e histiocítico extenso (flecha) y lesión de los miocitos asociada (punta de flecha). B. Inmunotinción CD3 de los linfocitos T en un paciente con miocarditis aguda. (Por cortesía de Dylan Miller, MD. Reproducido a partir de Cooper LT: Myocarditis. N Engl J Med 360:1526, 2009.) El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. T A B L A 67-2 Clasificación clínica de tres fases para el diagnóstico de la miocarditis según el grado de certeza diagnóstica CATEGORIA DIAGNÓSTICA CRITERIO CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA BIOMARCADORES, ANOMALIAS DEL ECG O DE LAS TÉCNICAS DE IMAGEN CONSISTENTES CON MIOCARDITIS TRATAMIENTO NECESARIO Miocarditis aguda subclínica posible En el contexto clínico de una lesión del miocardio posible sin síntomas cardiovasculares pero con al menos uno de los siguientes: 1. Aumento de los biomarcadores de lesión cardíaca 2. Hallazgos en el ECG que indican lesión cardíaca 3. Anomalías de la función cardíaca en el ecocardiograma o la RMC Ausente Obligatorios Desconocido Miocarditis aguda probable En el contexto clínico de una lesión del miocardio posible con síntomas cardiovasculares y al menos uno de los siguientes: 1. Aumento de los biomarcadores de lesión cardíaca 2. Hallazgos en el ECG que indican lesión cardíaca 3. Anomalías de la función cardíaca en el ecocardiograma o la RMC Ausente Obligatorios Por el síndrome clínico Miocarditis definitiva Evidencias histológicas o inmunohistológicas de miocarditis Presente No obligatorios Adaptado para la causa específica RMC, resonancia magnética cardíaca. Modificado de SagarS, Liu PP, Cooper LT Jr. Myocarditis. Lancet 379:738, 2012. T A B L A 6 7 -3 Causas de la miocarditis VIRUS/TRASTORNOS VIRICOS BACTERIAS/TRASTORNOS BACTERIANOS CARDIOTOXINAS MEDIADORES/FACTORES DE HIPERSENSIBILIDAD Adenovirus Chlamydia Etanol* Cefalosporinas CVB* Cólera Fármacos antraciclina* Clozapina Citomegalovirus* Mycoplasma Arsénico Diuréticos Virus de Epstein-Barr Neisseria Monóxido de carbono Picaduras de insectos Virus de la hepatitis C Salmonella Catecolaminas Litio Virus del herpes simple Staphylococcus Cocaína* Mordeduras de serpientes VIH* Streptococcus Metales pesados Sulfonamidas Virus de la gripe Tétanos Cobre Toxoide tetánico Parotiditis Tuberculosis Mercurio Tetracidina PVB19 Espiroquetas Plomo Trastornos sistémicos Poliovirus Leptospirosis Protozoos Hipereosinofilia Rabia Enfermedad de Lyme Enfermedad de Chagas Enfermedad de Kawasaki Rubéola Fiebre recurrente Leishmaniosis Sarcoidosis Virus de la varicela-zóster Fiebre amarilla Sífilis Paludismo Granulomatosis de Wegener *Causa frecuente de miocarditis. Modificado de Elamm C, Fairweather D, Cooper LT: Pathogenesis and diagnosis o f myocarditis. Heart J 98:835, 2012. cardíaca demostró que el virus podía identificarse con una frecuencia 3,8 veces superior en los pacientes con miocarditis que en los sujetos de con trol. Otras evidencias indican que la persistencia de genoma vírico en los pacientes con miocardiopatía se asocia a una mayor disfunción ventricular y a resultados peores durante el seguimiento.15 E nterov irus, in c lu id o el v irus de Coxsackie. El virus de Coxsackie es un miembro del género Enterovirus, familia Picornaviridae. Es un virus lítico sin envoltura. Las proteínas de la cápside albergan un genoma de ARN de cadena simple, positiva, de 7,4 kb. A lo largo de la historia, en los estudios sobre las causas de la miocarditis, los enterovirus como el virus de Coxsackie B3 o los virus ECHO se han identificado de forma habitual en un subgrupo de pacientes con una frecuencia mayor que en los sujetos de control. Con el uso de técnicas moleculares, como la PCR y la hibridación in situ, el genoma de enterovirus se ha identificado en el corazón del 15-30% de los pacientes con miocarditis y en el 7-30% de las muestras con MCD, aunque la incidencia varía considerablemente en diferentes estudios.15 La infección por el virus de Coxsackie cumple los criteriosde los postulados de Koch como causa de la miocarditis en los seres humanos: se puede encon trar habitualmente en las lesiones de la enfermedad; se ha aislado en un cultivo puro procedente de pacientes con miocarditis; y cuando se inocula en un ratón puede reproducir la enfermedad, y después puede recuperarse © del corazón del ratón infectado. El virus de Coxsackie es un pariente cercano del poliovirus y del rinovirus, que se han estudiado extensamente. Aunque los fenotipos patológicos son muy diferentes, las muchas similitudes en los ciclos de replicación vírica han facilitado la comprensión de los mecanismos por los que el virus de Coxsackie puede causar enfermedad. Generalmente, el virus de Coxsackie entra en el huésped a través del sistema gastrointestinal o respiratorio. Utiliza el receptor virus de Coxsackie-adenovirus (CAR), una proteína de adhesión transmembrana, como receptor primario para entrar en la célula. Puede causar una amplia gama de síndromes clínicos, como meningitis, erupciones cutáneas, enfermedad respiratoria aguda, miositis esquelética y miocarditis. Más recientemente, la evaluación de pacientes con miocarditis ha demos trado una disminución de la prevalencia de enterovirus en el miocardio. Esto es especialmente evidente en Europa occidental. La razón de esta dis minución no está clara, pero puede estar relacionada con una inmunidad de grupo que se produce después de un período prolongado de exposición al virus. La incidencia más baja también puede confundirse por los brotes estacionales de infecciones por enterovirus, lo que hace que la incidencia exacta dependa de los brotes. Adenovirus. Los adenovirus son virus ADN sin envoltura que también utilizan el CAR (adenovirus de los tipos 2 y 5), así como las integrinas, como receptores para entrar en la célula diana. La cápside de los adenovirus alberga un genoma de ADN de doble cadena. Generalmente, los adenovi rus infectan la superficie de las mucosas. El genoma del adenovirus se ha 1591 M io c a rd itis E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1592 identificado consistentemente en un subgrupo de pacientes con miocarditis. En los pacientes con miocarditis se ha registrado una incidencia tan alta como del 23% , pero tan baja como inferior al 2 % .15 Aunque los mecanis mos de la infección por adenovirus se han estudiado con gran detalle en cultivos celulares y en otras enfermedades, ha sido un desafío estudiar la miocarditis causada por adenovirus debido a las dificultades para identificar un modelo adecuado en ratones usando los mismos adenovirus que afectan a los seres humanos. Parvovirus. Últimamente se ha prestado mucha atención a la función del PVB19 en la patogenia de la miocarditis debido a la alta prevalencia de ADN del PVB19 en el corazón de los pacientes con miocarditis. El parvovirus es un virus sin envoltura, con un genoma de ADN de cadena simple y positiva de aproxim adamente 5,6 kb. Los seres humanos son el único huésped conocido del PVB19, por lo que es difícil estudiarlo en modelos animales, pero existe información de ejemplos de miocarditis en ratones estimulados con la proteína VP1 de la cápside o anticuerpos contra el VP1.15 Su receptor primario es globósido, también conocido como antígeno del grupo P. Este antígeno se encuentra principalmente en los progenitores eritroides, los eritroblastos y los megacariocitos. También se ha demos trado que se expresa en las células endoteliales. Este hallazgo puede ser importante por su función en la patogenia de la miocarditis. Se cree que la infección generalmente se transmite por vía respiratoria. La incidencia de la infección en la población general es muy alta, existe evidencia de infección por el PVB19 confirmada aproximadamente en el 50% de los niños de 15 años, y se ha detectado IgG dirigida contra el PVB19 hasta en el 80% de los pacientes ancianos.15 Utilizando la PCR, se ha identificado el genoma del PVB en el 11 al 56% de los pacientes con m iocarditis y en el 10 al 51% de los pacientes con MCD. Debido a la alta prevalencia del PVB19 en la población general, hay que seguir investigando su función patógena. En un estudio en el que se evaluó el PVB19 medíante inmunohistoquímica y PCR, los investigadores observaron que el virus podía detectarse mediante análisis inmunohis- toquím ico en el 65% de los pacientes con miocarditis, en el 35% de los pacientes con MCD y en el 8% de los corazones de control sin inflama ción. A continuación se evaluó la carga vírica por el número de copias del genoma en las muestras que fueron positivas para PVB19 en el análisis inmunohistológico. La carga vírica fue significativamente mayor en los pacientes con miocarditis aguda, después en los pacientes con MCD, y fue la más baja en las personas con el corazón sano, sin inflamación.12 Además, solo se detectó replicación del ARN vírico intermedia en los pacientes con inflamación del corazón. Estos hallazgos indican que la cantidad de ADN vírico del PVB19 se asocia al fenotipo patológico. Es importante mencionar que el virus se encontró en las células endoteliales y no en las células del miocardio. Otros estudios indican una función de espectador del PVB19 en la miocarditis en los adultos,16 en la que la persistencia de títulos bajos del PVB19 es un hallazgo frecuente, pero que no tiene relación con la lesión del miocardio que se está desarrollando. Es necesario investigar más para determinar los mecanismos por los cuales el PVB19 podría contribuir a la miocarditis y la miocardiopatía. Virus de la inmunodeficiencia humana. El aumento de la supervi vencia de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (v. tam bién capítulo 70) ha aumentado la incidencia de cardiopatías en esta población, pero parte de este aumento refleja una mayor incidencia de la enfermedad arterial coronaria. En series retros pectivas y en estudios de autopsias de pacientes infectados con el VIH, la incidencia de la afección cardíaca varió del 25 al 75% . Las presentacio nes cardiovasculares clínicas que se asocian a la infección por el VIH son miocarditis, pericarditis, MCD, arritmias y enfermedades vasculares. Se ha observado que la miocarditis con infiltración linfocítica está presente en el 40 al 52% de los pacientes que mueren de sida. Sin embargo, parece que la incidencia de las cardiopatías ha disminuido al aumentar el tratamiento antirretrovírico, especialmente en relación con la MCD, la enfermedad pericárdica y las arritmias. La incidencia de miocardiopatías, miocarditis y enfermedades del pericardio se relaciona con la gravedad de la infección por el VIH, que se mide por un recuento bajo de CD4+ o por títulos víricos altos. Debido a los cambios continuos del tratam iento para la infección por el VIH, no está clara la incidencia exacta de las miocardiopatías, pero siguen siendo un problema. Además, muchos pacientes de regiones del mundo en vías de desarrollo no reciben tratamiento antirretrovírico de gran actividad y pueden presentarse con cardiopatía. Aunque es evidente que la infección por el VIH puede estar asociada a disfunción ventricular, no se conocen completamente los mecanismos por los que se produce esto, pero es posible que participen la activación de citocinas y la alteración de células inmunitarias que afectan a la función cardíaca. No existen pruebas convincentes de que el VIH infecte directamente el miocardio. La patogenia de la m iocardiopatía asociada al VIH se complica por la infección con patógenos asociados a la inmunodepresión, la malnutrición y otros efectos contradictorios. Virus de la hepatitis C. Parece que la infección por el virus de la hepatitis C se asocia, principalmente, a la miocardiopatía en los países asiáticos, como Japón. En los pacientes que participaron en el Myocarditis Treatment Trial se identificóuna baja incidencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (4,4% ). Sin embargo, esta tasa de ocurrencia era más alta que la de la población general de EE. UU. (1,8%). Es posible que la mayor incidencia de la infección por el virus de la hepatitis C en la MCD se relacione con la mayor incidencia general de esta infección en Asia. En las muestras de biopsia del miocardio de pacientes con miocardiopatía se ha demostrado la presencia del genoma vírico de la hepatitis C, y en los pacientes muy afectados se ha observado un aumento de los títu los de anticuerpos séricos. También se ha descrito que el fenotipo asociado al virus de la hepatitis C comprende la miocardiopatía hipertrófica, lo que indica que la hepatitis C puede tener un efecto directo sobre el crecimiento y la hipertrofia de las células miocárdicas. Generalmente, se observa miocarditis sintomática entre la primera y la tercera semanas de la enfermedad. Se ha informado de que la función cardíaca puede volver a la normalidad tras la eliminación del virus. Virus de la gripe. La infección por el virus de la gripe A es una causa bien conocida de miocarditis, y hay que tener en cuenta esta asociación durante los brotes periódicos de gripe A. No se conoce la incidencia exacta de miocarditis en los brotes de gripe A, pero, en general, se considera que está en el rango del 5%. Durante las pandemias, como la H1N1 de 2009, se produce miocarditis hasta en el 5 al 15% de los casos, diagnosticada por los cambios en el electrocardiograma (ECG) y por la presencia de síntomas cardíacos. Algunos casos se manifiestan con miocarditis fulminante. Gene ralmente, el análisis histopatológico demuestra la presencia del infiltrado inflamatorio típico de la miocarditis.17 Bacterias Otros patógenos no víricos, como bacterias y parásitos, pueden afectar al corazón y, en algunos casos, activar una reacción inmunitaria. Prácti camente, cualquier microorganismo bacteriano puede causar disfunción miocárdica, pero esto no significa necesariamente que las bacterias hayan infectado el miocardio. En los casos de sepsis u otras infecciones bacteria nas graves, la disfunción del miocardio suele atribuirse a la activación de mediadores inflamatorios (v. capítulo 22). Sin embargo, hay que destacar que la infección sanguínea causada por prácticamente cualquier infec ción bacteriana puede producir focos metastásicos en el miocardio. Este hallazgo se asocia con más frecuencia a la endocarditis bacteriana. Es bien conocido que algunas infecciones bacterianas tienen efectos específicos sobre el corazón que pueden estar mediados por la infección directa o por la activación de mecanismos inflamatorios. Las más frecuentes son la difteria, la cardiopatía reumática y las infecciones estreptocócicas. Infección por Corynebacterium. La afectación del m iocardio por Corynebacterium diphtheriae es una complicación grave y es la causa más frecuente de muerte en la d ifteria. Hasta en la mitad de los casos mortales, pueden encontrarse pruebas de afectación cardíaca. Los estudios realizados en la última década indican evidencias de afectación del mio cardio en el 22-28% de los pacientes. La incidencia global ha disminuido en los países desarrollados debido a la vacunación, pero ú ltim am ente también está aumentando el número de individuos no protegidos en los países desarrollados. Esto puede estar relacionado con la evitación de la vacuna. C. diphtheriae produce una exotoxina que daña gravemente el miocardio y el sistema de conducción cardíaco. La lesión cardíaca se debe a la liberación de esta exotoxina, que inhibe la síntesis de proteínas al in terferir en los mecanismos de traslación del huésped. Parece que la toxina tiene una afinidad especial por el sistema de conducción cardíaco. Tanto la antitoxina como los antibióticos son importantes en el tratamiento de la difteria. Infección estreptocócica. La complicación cardíaca que más se detecta después de la infección por estreptococos 0-hemolíticos es la fiebre reumá tica aguda, seguida por la valvulopatía reumática aproximadamente en el 60% de los pacientes.18-19 En muy pocas ocasiones, los estreptococos pue den producir una miocarditis no reumática distinta de la carditis reumática aguda cuando afectan al corazón.20 Esta entidad clínica se caracteriza por la presencia de un in filtrado intersticial compuesto de células mononu- deares con leucocitos polimorfonucleares ocasionales, que puede ser focal o difuso. A diferencia de la cardiopatía reumática, la miocarditis estreptocócica generalmente coincide con la infección aguda o se produce algunos días después de la faringitis. Son frecuentes las alteraciones electrocardiográficas, como elevación del ST y prolongación de los intervalos PR y QT.20 21 Entre las secuelas menos frecuentes se encuentran la muerte súbita, las alteraciones de la conducción y las arritmias. Tuberculosis. Es poco frecuente que Mycobacterium tuberculosis afecte al miocardio (no la pericarditis tuberculosa). La afectación del miocardio se produce por diseminación hematógena o linfática, o directamente desde estructuras contiguas, y puede causar enfermedad nodular, miliar o infil trante difusa. En ocasiones se producen arritmias, como fibrilación auricular y taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular completo, insuficiencia cardíaca, aneurismas del ventrículo izquierdo y muerte súbita.22 El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. Enfermedad de W h ipp le . Aunque la afectación abierta es infrecuente, la lipodistrofia intestinal, o enfermedad de Whipple, se asocia a afección cardíaca en muchos casos. Pueden encontrarse macrófagos positivos para ácido peryódico de Schíff en el miocardio, el pericardio, las arterias coro narias y las válvulas cardíacas de los pacientes con este trastorno. Con la microscopía electrónica se han observado estructuras con forma de varilla en el miocardio, similares a las encontradas en el intestino delgado, que representan el microorganismo causante de la enfermedad, Tropheryma whipplei, un bacilo gramnegativo relacionado con los actinomicetos. Tam bién puede haber un infiltrado inflamatorio y focos de fibrosis. La fibrosis valvular puede ser lo suficientemente grave como para causar insuficiencia aórtica y estenosis m itral. Aunque, por lo general, es asintomática, las alteraciones electrocardiográficas inespecíficas son más frecuentes; pueden producirse soplos sistólicos, pericarditis, bloqueo cardíaco completo e incluso insuficiencia cardíaca congestiva evidente. La antib ioterapia parece ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad básica, pero pueden producirse recaídas, a menudo más de 2 años después del diagnóstico inicial. Carditis de Lyme. La enfermedad de Lyme está causada por una espiro queta que se transmite por garrapatas (Borrelia burgdorferi). Por lo general, comienza durante los meses de verano con una erupción característica (eritema crónico migratorio), seguido por afectación neurológica aguda, articular o cardíaca, generalmente con pocas secuelas a largo plazo. Los primeros estudios indican que hasta un 10% de los pacientes con enferme dad de Lyme que no se tratan muestran evidencias de afectación cardíaca transitoria; la manifestación más frecuente es el bloqueo auriculoventricular de grado variable. Sin embargo, debido al uso temprano de antibióticos, la carditis de Lyme se considera ahora una manifestación infrecuente.23 El síncope causado por un bloqueo cardíaco completo es frecuente cuando está afectado el corazón, porque suele producirse depresión de los ritmos de escape ventriculares asociada. Las anomalías difusas del segmento ST y de la onda T son transitorias y generalmente asintomáticas. Una gammagrafía con galio anormal es compatible con la afectación cardíaca, y la demostración de espiroquetas en muestras de biopsia del miocardio en los pacientes con car ditis de Lyme indica un efecto cardíacodirecto. Los pacientes con bloqueo cardíaco completo o de segundo grado deben hospitalizarse y someterse a un contro l electrocardiográfico continuo. Los pacientes con bloqueo de a lto grado pueden necesitar estimulación transvenosa temporal con marcapasos durante 1 semana o más. Se cree que los antibióticos pueden prevenir las complicaciones posteriores y que pueden acortar la duración de la enfermedad, por lo que se utilizan habitualmente en los pacientes con carditis de Lyme. Está indicado el uso de antib ióticos intravenosos, aunque pueden utilizarse antibióticos orales cuando la afectación cardíaca es leve. Los corticoesteroides pueden reducir la inflamación y el edema del miocardio, lo que, a su vez, puede acortar la duración del bloqueo cardíaco. Se cree que el tratamiento de las primeras manifestaciones de la enfermedad previene el desarrollo de complicaciones tardías. Protozoos La enfermedad de Chagas es una de las principales causas de la mio cardiopatía no isquémica en todo el mundo, aunque la incidencia está cambiando. En una historia notable del descubrimiento, a principios del siglo xx, Carlos Chagas identificó casi sin ayuda el parásito, Trypanosoma cruzi (T. cruzi), que causa la entidad que ahora se conoce como enfermedad de Chagas. También dilucidó el ciclo de vida relativamente complejo del parásito en las zonas rurales pobres de Brasil.24 El parásito reside en un huésped infectado, como un armadillo o un gato doméstico, donde se replica. Después infecta a insectos triatominos, como los insectos redúvidos hematófagos que se alimentan de la sangre de los portadores vertebrados infectados. El triatomino actúa como vector de la infección cuando pica a un ser humano, depositando el parásito con sus heces en el área de la herida de la picadura, la conjuntiva u otras mucosas. Una vez dentro del individuo infectado, el parásito se replica e infecta los órganos diana, como el corazón. La infección parasitaria de los miocitos cardíacos y la activación de la función inmunitaria asociada dañan el corazón y otros órganos, dando lugar a las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Chagas (en la figura 67-3 se presenta información sobre el ciclo de vida).25 La enfermedad de Chagas es endémica en las zonas rurales pobres de América Central y América del Sur (fig. e67-l). La distribución está cambiando para incluir áreas más urbanas y áreas tradicionalmente no endémicas debido a la migración de personas infectadas de las zonas rurales a las zonas urbanas. Las iniciativas para controlar los vectores en las zonas endémicas y la detección sistemática intensiva en los bancos de sangre ha reducido la incidencia global de esta enfermedad. En la década de los ochenta, 17,4 millones de personas estaban infectadas en 18 países endémicos.26 En 2005, se estimó que el número de personas infectadas se había reducido a cerca de 7,7 millones. En 1990, se calculó que se habían Insecto redúvido FIGURA 67-3 Ciclo de vida de Trypanosoma cruzi. Los insectos redúvidos transmiten T. cruzi. Mientras se está alimentando de sangre (a), el insecto defeca en la piel del huésped, liberando la forma tripomastigote infecciosa del parásito. Los tripomastigotes penetran en la piel o en las mucosas del huésped a través de la abrasión que se causa al rascarse o frotarse la zona de la picadura (b). Los tripomastigotes pueden infectar las células cardíacas, esqueléticas, del músculo liso o nerviosas del huésped, y posteriormente se origina la forma amastigote redonda, que puede replicarse intracelularmente (c). Los amastigotes pueden dar lugar a tripomastigotes que pueden lisar las células (d). Los amastigotes y los tripomastigotes que se liberan desde las células muertas pueden propagar la infección o volver a la circulación (e-g). Los insectos pueden recoger el parásito mientras se alimentan de sangre (h), que se desarrolla en la forma epimastigote que se replica en el intestino del insecto (i). (Tomado de Macedo AM, Oliveira RP, Pena SD: Chagas' disease: role o f parasite © genetic variation in pathogenesis. Expert Rev Mol Med 4:1, 2002.) 1593 M io c a rd itis E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1594 diagnosticado 700.000 casos nuevos cada año. En 2006, ese número se había reducido a 41.200. Del mismo modo, el número de muertes anuales por la enfermedad de Chagas ha disminuido, de 50.000/año en 1990 a alrededor de 12.500/año.25 Sin embargo, al mismo tiempo que la enfermedad de Chagas está disminuyendo a nivel global, la incidencia en el mundo desarrollado está aumentando debido a la inmigración desde áreas endémicas. Se estima que actualmente hay alrededor de 300.000 personas infectadas con T. cruzi en EE. UU.25 Esto tiene implicaciones importantes en relación con las transfusiones de sangre y la donación de órganos, ya que el microorganismo infeccioso puede transferirse desde el donante al receptor -un a consideración especialmente importante para los receptores de trasplantes inmunodeprimidos- Generalmente, los síntomas de la infección por T. cruzi comienzan 1-2 semanas después de la picadura de un tria tom ino infectado o hasta unos meses después de una transfusión de sangre infectada. La carga parasitaria puede afectar a la gravedad de la presentación clínica. La fase aguda se acompaña de la presencia de parásitos en los frotis de sangre y dura 4-8 semanas. Durante esta fase de la infección, los pacientes más afectados son asintomáticos o tienen una enfermedad febril leve, subaguda. Otras manifestaciones potenciales son adenopatía, hepatomegalia, miocarditis y m eningoencefa litis. Las anomalías cardiovasculares durante la fase aguda pueden comprender cambios no específicos del ECG, bloqueo auriculoventricular de primer grado y cardiomegalia en la exploración radiológica del tórax. La muerte se produce debido a la miocarditis o la meningoencefalitis en menos del 5-10% de los pacientes sintomáticos. Los síntomas de la enfermedad se resuelven espontáneamente hasta en el 90% de los pacientes. De estos, alrededor del 60-70% nunca desa rrollan manifestaciones de la enfermedad de Chagas crónica, incluso en ausencia de tratam iento con fármacos tripanocidas, pero estos pacientes son seropositivos durante toda su vida. Aparte de la seropositividad para T. cruzi, los pacientes sin manifestaciones de la enfermedad no presentan signos o hallazgos de laboratorio de la enfermedad de Chagas, como se describe más adelante. El otro 30-40% de los pacientes al final desarro llan manifestaciones más típicas de la form a crónica de la enfermedad de Chagas. Normalmente, el tratam iento con fármacos antiparasitarios, como el benznidazol, puede curar al paciente durante la enfermedad aguda.24-25 La fase crónica de la infección por T. cruzi continúa durante toda la vida del huésped infectado. El 30-40% de los pacientes con la enfermedad aguda llegan a desarrollar la enfermedad de Chagas crónica, que habitualmente se manifiesta 5-15 años después de la infección inicial. Sin embargo, en menos del 1 % de los pacientes con la enfermedad de Chagas crónica existen antecedentes de síntomas de la enfermedad aguda. La forma crónica de la enfermedad de Chagas se caracteriza por fibrosis del miocardio, destrucción del sistema de conducción, d ilatación ven tricular, adelgazamiento del ápex del corazón y formación de un trombo en el ápex del corazón. Estos cambios producen insuficiencia cardíaca, arritmia, bloqueo auriculoventricular y de rama, y posible tromboembolia. Los trastornos gastrointestinales también pueden ser una parte importante de la presentación. Se ha observado que el 50-90% de los pacientes con la enfermedad de Chagas crónica permanecen asintomáticos a pesar de los procesos patológicos en curso.2425 La transmisión congénita del parásito desde la madre al fe to es otro mecanismo importante. Elparásito también puede transmitirse de la madre al neonato en el momento del nacimiento. Se ha demostrado que T. cruzi puede infectar la placenta y, posteriormente, infectar al feto en el útero. La transmisión congénita se produce en el 1-5% de los embarazos cuando la madre tiene la enfermedad de Chagas crónica. Produce aborto espontáneo, parto prematuro o infección de órganos en el feto.24,25,27 El objetivo del tratamiento en todas las formas de la enfermedad de Chagas es erradicar el parásito. El tratamiento antitripanosómico es muy recomendable para todos los pacientes con la infección aguda, congénita o reactivada. También se recomienda para todos los niños con infección crónica por T. cruzi que tienen 18 años de edad o menos. Debe ofrecerse el tratamiento a los pacientes de 19 a 50 años de edad sin enfermedad cardíaca avanzada. Hay que considerar firmemente administrar el trata miento a personas que no se han tratado antes, pero que han adquirido la infección por el VIH o que se están teniendo en cuenta para un tras plante de órganos. Generalmente, el tratamiento antiparasitario no está indicado en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada causada por la enfermedad de Chagas.27 H elm intos Equinococosis (quiste hidatídico) La equinococosis es endémica en muchas zonas del mundo donde se crían ovejas, sobre todo Argentina, Nueva Zelanda, Grecia, el norte de África e Islandia; sin embargo, la afección cardíaca en pacientes con hidatidosis es poco frecuente (<2% ). El huésped habitual de Echinococcus granulosus es el perro, pero los seres humanos pueden servir como hués pedes intermediarios si ingieren accidentalmente huevos de las heces de perros contaminadas. Cuando existe afección cardíaca, los quistes suelen ser intramiocárdicos, y se localizan en el tabique interventricular o en la pared libre del ventrículo izquierdo. Los quistes del miocardio pueden degenerar y calcificarse, desarro llar quistes hijos o romperse. La rotura del quiste es la complicación más temida; la rotura en el pericardio puede causar pericarditis aguda, que puede progresar a pericarditis constrictiva crónica. La rotura en las cámaras cardíacas puede provocar embolia sistémica o pulmonar. Puede producirse hipertensión pulmonar que progresa rápidamente cuando se rompen quistes en el lado derecho, con la subsiguiente embolización de cientos de escólices, fragmentos de la tenia, en la circulación pulmonar. La liberación de líquido hidatídico en la circulación puede producir colapso circulatorio profundo y mortal como resultado de una reacción anafiláctica a las proteínas que forman parte del líquido. Se estima que solo alrededor del 10% de los pacientes con quistes hidatídicos cardíacos tienen síntomas clínicos. El ECG puede reflejar la localización del quiste. Por lo general, el dolor torácico se debe a la rotura del quiste en el espacio pericárdico, con la pericarditis resultante. Las masas quísticas grandes a veces producen obstrucción del lado derecho. Las radiografías torácicas pueden mostrar anomalías del contorno cardíaco o una masa lobular calcificada adyacente al ventrículo izquierdo. La ecocardiografía bidimensional, la tomografía computarizada o la resonancia magnética cardíaca (RMC) pueden ayudar a detectar y localizar los quistes cardíacos. La eosinofilia, cuando está presente, es un hallazgo complementario útil. La prueba cutánea de Casoni y la evaluación serológica para equinococos tienen una función limitada en el diagnóstico cardíaco. En cuanto al tratamiento, a pesar de la disponibilidad de fármacos eficaces, como el mebendazol y el albendazol, generalmente se recomienda la escisión quirúrgica, incluso en pacientes asintomáticos. Esto se debe al riesgo importante de rotura del quiste y sus consiguientes consecuencias graves y, a veces, mortales. Triquinosis La infección con Trichinella spiralis es frecuente después de la inges tión de carne infectada, generalmente de cerdo. Típicamente, el parásito infecta el músculo esquelético. Los informes de la incidencia de afectación cardíaca clínicamente detectable indican un promedio de alrededor del 25% de los pacientes infectados en todo el mundo. En algunos pacientes pueden desarrollarse miocardiopatía y arritmias, y constituyen la causa más frecuente de muerte en esta infección.28 Con menor frecuencia, la muerte se debe a embolia pulmonar secundaria a trombosis venosa o a complicaciones neurológicas. Aunque el parásito puede invadir el corazón, generalmente no se enquista en él, y no suelen encontrarse larvas o fragmentos de larvas en el miocardio. El corazón puede estar dilatado y flácido, y puede existir un derrame pericárdico. Puede encontrarse un infiltrado prominente focal compuesto principalmente de eosinófilos, con microtrombos ocasionales en las arteriolas intraparietales. Hay áreas de degeneración muscular y necrosis. En la triquinosis, la miocarditis clínica puede ser leve y pasar desa percibida, pero, en un subgrupo de casos, se manifiesta por insuficiencia cardíaca y dolor torácico, que por lo general aparecen aproximadamente en la tercera semana de la enfermedad. Se detectan anomalías elec- trocardiográficas en alrededor del 20% de los pacientes con triquinosis, paralelas al curso temporal de la afectación cardíaca clínica, que aparece inicialmente en la segunda o tercera semana y suele resolverse en la sép tima semana de la enfermedad. Las alteraciones electrocardiográficas más frecuentes son anomalías de la repolarización y extrasístoles ventriculares. Generalmente, el diagnóstico se basa en la demostración de anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta en un paciente con las caracterís ticas clínicas de la triquinosis. La eosinofilia, cuando está presente, es un hallazgo complementario. El resultado de la prueba cutánea suele ser positivo, pero no siempre. El tratamiento se realiza con antihelmínticos y corticoesteroides; se ha observado una mejoría notable de la función cardíaca después de terminar un régimen adecuado con estos fármacos. Factores físicos, inclu idos efectos fa rm aco ló g ico s adversos Existen muchas sustancias, además de los microorganismos infecciosos, que pueden actuar sobre el corazón y dañar el miocardio. En algunos El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. te celular del miocito i áiesión vírica directa,*- ^ rocitos T citolíticos >• o apoptosis Exposición del sistema „ in/nynitario innato a'pátogenos y antígenos ,'-*/seQtTa6tfados intracelularesJü I virus o, .toxina j Lesión inicial de los miocitos debido al patógeno o la toxina JKJism inucióníteJa función V reguladora de los Hnfocitos T, | . activación de los Hnfocitos j NT citolíticos, y aumenttS'tie \ l a s citocinasTh1 y L in fS t^ T ------- \ ^ Th2 ¡g u ia d o r Respuesta inmunitaria adquirida Las células presentadoras de antígeno estimulan4a respuesta de los Hnfocitos T específicos,del patógeno ^ Los anticuerpos para los patógenos pueden tener una reacción cruzada con ^WDítopos endógenos (p. ej., ^ W p s in a cardíaca y el Lir¡jf®GÍto-.T- ViruS' Difusión del epítopo ^ los epítopos del miocardio endóger Lesión continua con infección o respuesta inmunitaria persis Eliminación del virus y regulación a la baja de la respuesta inmunitaria casos, la lesión es aguda, transitoria y se asocia a evidencia de un infil trado inflamatorio del miocardio con necrosis de los miocitos (p. ej., con los compuestos de arsénico y de litio). Otros factores que dañan el miocardio pueden causar cambios crónicos que dan lugar a evidencias histológicas de fibrosis y a un cuadro clínico de miocardiopatía dilatada o restrictiva. Numerosos productos químicos y fármacos (tanto indus triales como terapéuticos) pueden causar lesiones y disfunción del corazón. La miocarditis inducida por clozapina es ilustrativa y se des cribe más abajo. Otros factores físicos (p. ej., la radiación, el calorexcesivo) también pueden contribuir directamente a la lesión del miocardio. Este grupo de factores físicos se analiza en un suplemento en línea de este capítulo («Additional Physical Agents of Myocarditis»). Fármacos El síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos puede afectar al corazón y asociarse a miocarditis. Generalmente, el síndrome apare ce en las 8 semanas siguientes después de empezar a tomar un nuevo fármaco, pero puede iniciarse en cualquier momento. Entre los fármacos más frecuentes se encuentran los antiepilépticos, los antimicrobianos, el alopurinol y las sulfonamidas. La dobutamina, que se utiliza mucho para el apoyo hemodinámico en pacientes con fallo cardíaco, puede asociarse a miocarditis eosinófila, y su administración debe suspenderse cuando aparece la eosinofilia o cuando se observa un descenso ines perado de la función del ventrículo izquierdo. En la presentación, las características pueden comprender erupción cutánea (a menos que el paciente esté com prometido inmunológicamente), fiebre y disfunción multiorgánica (como hepatitis, nefritis y miocarditis). La afectación difusa del miocardio puede dar lugar a hipotensión sistémica y episodios tromboembólicos. La RMC y la medición de los biomarcadores cardía cos pueden ayudar a identificar a los pacientes con afectación cardíaca. En la BEM puede demostrarse la presencia de eosinófilos, histiocitos, linfocitos, necrosis miocárdica y, ocasionalmente, granulomas y vasculitis. La participación de miocardio es irregular, por lo que el diagnóstico definitivo se realiza solo cuando los resultados de la biopsia son positivos. Suspender los corticoesteroides y los fármacos suele resolver este síndrome, pero algunos pacientes pueden presentar un curso prolongado y recurrente. La clozapina es un fármaco antipsicótico eficaz que se utiliza para tratar la esquizofrenia grave, resistente. La miocarditis es un efecto secundario poco frecuente del tratamiento con clozapina, con una incidencia ini cial de entre el 0,01 y el 0,001%. Sin embargo, según las observaciones más recientes, la miocarditis afecta al 1-10% de los pacientes. Es posible que el aumento de la incidencia esté relacionado con una mayor con ciencia del riesgo. La miocarditis puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento, pero se presenta con más frecuencia dentro de los primeros 4 días a 22 semanas después de su inicio. La incidencia máxima se produce aproximadamente a los 19-21 días. Probablemente, la miocarditis relacionada con la clozapina es el resultado de una reacción de hiper sensibilidad. Puede acompañarse de eosinofilia, y se observa infiltración eosinófila en el material de biopsia del miocardio. La clozapina es también un compuesto anticolinérgico potente, y las concentraciones altas que se asocian a alteración del metabolismo de las enzimas CYP450 también podrían contribuir a los efectos cardíacos. Cuando existe evidencia clara de miocarditis en un paciente que está tomando este fármaco, está indicada la suspensión inmediata.29 PATOGENIA Gran parte de los conocimientos actuales sobre la patogenia de la miocarditis deriva de modelos en ratones de la infección por enterovirus, en particular el virus de Coxsackie B3, y de modelos en roedores de la miocarditis autoinmune.30 Los principios derivados de estos modelos se han aplicado a la miocarditis humana por diferentes causas.2 Sin embargo, este enfoque tiene limitaciones muy reconocidas. Esta sección se centra principalmente en la información que se ha obtenido de la miocarditis inducida por el virus de Coxsackie a partir de modelos animales, porque el mismo virus puede causar tanto mio carditis humana como en los ratones. La patogenia de la miocarditis vírica puede dividirse en tres com ponentes principales: infección y replicación víricas, respuesta inmunológica (respuestas inmunitarias innata y adaptativa) y, por último, una fase de remodelación cardíaca (fig . 67-4). Infección vírica Los virus entran en el huésped a través de diversos lugares, como el sis tema gastrointestinal o el sistema respiratorio. El virus puede replicarse inicialmente en el huésped en órganos como el hígado, el bazo y el pán creas. Al final, el virus llega al corazón por diseminación a través de la sangre o de los vasos linfáticos. Los pasos comprenden la unión del virus a su receptor, la entrada del virus en la célula, la replicación del virus dentro de la célula afectada en el corazón y, para los virus líticos, la salida del Lesion y respuesta inmunitaria innata Recuperación o miocardiopatía persistente FIGURA 67-4 Patogenia de la miocarditis. Los conocimientos actuales de la patogenia molecular y celular de la miocarditis autoinmunitaria y posvírica se basan únicamente en modelos animales. En estos modelos, la progresión de la lesión aguda a MCD crónica puede simplificarse en un proceso de tres etapas. La lesión aguda produce daños en el corazón, exposición a antígenos intracelulares, como la miosina cardíaca, y activación del sistema inmunitario innato. Durante semanas, la inmunidad específica mediada por linfocitos T y anticuerpos dirigidos contra epítopos patógenos y cardíacos endógenos produce inflamación intensa. En la mayoría de los pacientes, el patógeno se elimina y la reacción inmunitaria se regula hacia abajo, con mínimas secuelas. Sin embargo, en otros pacientes el virus no se elimina y sigue causando lesiones en los miocitos, y la inflamación específica del corazón puede persistir debido al reconocimiento erróneo de los antígenos cardíacos endógenos como entidades patógenas. CPA, célula presentadora de antígeno. (Reproducido a partir de Cooper LT: Myocarditis. N Engl J Med 360:1526, 2009.) 67 1595 M iocarditis E n f e r m e d a d e s d el c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c h o v a s c u la r p u l m o n a r Vllll 1596 --------». Rutas protectoras --------► Rutas nocivas FIGURA 67-5 Patogenia de la miocarditis vírica, como la causada por el virus de Coxsackie. El virus entra en la membrana celular a través de receptores de internalización del receptor Coxsackie-adenovírico (CAR), que a su vez pueden desencadenar cinasas asociadas al receptor, como p56lck, Fyn y Abl, para alterar el citoesqueleto de los miocitos del huésped y facilitar la entrada del virus. Los virus como el virus de Coxsackie B (VCB) pueden producir enzimas directamente, como la proteasa 2A, que puede desensamblar los componentes importantes del citoesqueleto, como el complejo distrofina-sarcoglucano, que da lugar a la remodelación y la destrucción de los miocitos. El acoplamiento del receptor también activa tirosina cinasas, que son importantes para la expansión clonal de los linfocitos T y la relación entre los sistemas inmunitarios innato y adquirido. El virus también activa la inmunidad innata mediante el acoplamiento a los receptores de tipo toll (TLR) a través de adaptadores como MyD88 y TRIF (dominio del receptor de tipo fo///interleucina-1 [IL-1], que contiene el adaptador de inducción del interferón |3). Por un lado, la activación y la translocación de NF-kB producen citocinas y desencadenan la inmunidad adquirida, como ia movilización de linfocitos T CD4+/CD8+. Por otro lado, esto puede atenuarse por la activación del IRF3 y la producción del interferón de tipo I (IFN). Este último puede ser protector a través de múltiples mecanismos, como la atenuación del virus. DAF, factor acelerador de la degradación (correceptor del VCB); IRAK, cinasa asociada al receptor de interleucina (una proteína de señalización en la ruta de la inmunidad innata); IRF, factor regulador del interferón. virus de la célula para infectar otras células cardíacas. En el caso del virus de Coxsackie, el virus infecta los m iocitos cardíacos. Adem ás, los virus pueden infectar otras células del corazón, como ocurre con el PVB19, que se ha demostrado que infecta las células endotelialescardíacas y no se encuentra en los miocitos.12 Inicialmente, el virus se une a un receptor vírico, que al final da lugar a la internalización del virus (fig. 67-5). Este proceso comprende la entrada de las proteínas de la cápside del virus y del genoma. En el caso de los virus de Coxsackie y los adenovirus, el receptor es una molécula transmembrana, CAR, que se denomina así por los dos virus que lo utilizan como receptor (es decir, virus de Coxsackie y adenovirus).31 La eliminación genética del CAR en los miocitos cardíacos inhibe nota blemente la infección del corazón y el desarrollo de miocarditis.32 Ade más de intervenir el CAR, la interacción con el factor acelerador de la degradación (DAF), o CD55, también puede facilitar la infección por el virus de Coxsackie. El CAR actúa como un receptor tanto en las células humanas como de los ratones. Es una proteína de la unión estrecha en las células no cardíacas y se expresa en concentraciones elevadas en el disco intercalar de las células del miocardio. La entrada del virus a través del receptor activa un complejo de señalización que comprende p56lck, Abl y Fyn cinasa.31 Cuando el enterovirus entra en la célula, el ARN de cadena única, positiva, se libera de la cápside icosaédrica y se traduce utilizando los mecanismos de traducción del huésped. El ARN vírico se traduce como una poli- proteína única, m onocistrónica, que después se escinde en sus péptidos independientes por la acción de las pro- teasas víricas 2A y 3C, o a través de un proceso de escisión autocatalítico para la división deVPO enVP2 yVP4. Esto hace que se generen la cápside y proteínas no estructurales, como una ARN polimerasa dependiente de ARN que es necesaria para la replicación del genoma del virus. Las otras proteínas no estructurales tam bién son necesarias para la replicación del ARN de cadena positiva a través de un intermediario de cadena negativa. Una vez que el número de proteínas de la cáp side del virus se ha amplificado y el ARN de cadena positiva se ha replicado, este es encapsidado dentro de las proteínas de la cápside vírica de nueva formación, VP1, VP2, VP3 yVP4. Después, el ARN del virus de Coxsackie B encapsidado se libera de la célula miocárdica mediante un proceso de lisis celular y alteración de la membrana del sarcolema. Se conocen varios m ecanismos que afectan a la integridad de la membrana, que, a su vez, afectan a la liberación del virus replicado. Las células musculares dependen de la proteína del subsarcole- ma distrofina y de las proteínas asociadas en el complejo distrofina-glucoproteína para m an ten er la in teg rid ad de la membrana del sarcolema. La ausencia hereditaria de distrofina en la distrofia muscular de Duchenne, por ejemplo, causa disfunción del músculo cardíaco y esquelético. Se ha demostrado que en la miocarditis producida por enterovirus una de las proteínas no estructurales, la proteasa 2A, es capaz de escindir direc tam ente la distrofina, alterando así el complejo distrofina-glucoproteína. Esto altera la integridad de la membrana del sarcolema y facilita la liberación del virus de la célula miocárdica. Cuando no hay distrofina en el corazón de los ratones, como ocurre en la distrofia muscular de Duchenne, el virus de Coxsackie se libera de forma más eficaz desde el miocito para infectar las células adyacen tes.33 Las proteasas 2A y 3C pueden escindir otras proteínas del huésped que participan en el inicio de la traducción de las proteínas del huésped, la regulación de la apoptosis, la respuesta inmunitaria innata y el factor de respuesta sérico.34,35 Otros virus líticos utilizan mecanismos similares. Por ejemplo, el adenovirus expresa una proteinasa que escinde la proteína del citoesqueleto citoqueratina 18. Generalmente, la activación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, específica de antígeno, elimina o reduce mucho la replicación del virus dentro de la célula del huésped. Sin embargo, en algunos casos, el virus puede persistir dentro del miocardio. En consonancia con la presencia del genoma enterovírico en un subgrupo de pacientes con MCD, se cree que la persistencia del genoma podría contribuir a la remodelación continua que se produce en la MCD. La viabilidad de este concepto se ha demostrado en un modelo en ratones en el que la expresión específica cardíaca, de bajo grado, de un genoma enterovírico de replicación deficiente puede causar miocardiopatía. Sin embargo, generalmente se considera que la proporción de pacientes en los que el genoma enterovírico puede identificarse mediante PCR transcriptasa inversa (PCRti) o con técnicas de hibridación in situ es inferior al 10%. También se han detectado otros tipos de virus en las muestras de biop sias cardíacas de pacientes con MCD. Estos virus son PVB19, virus del herpes, citomegalovirus, el virus de la hepatitis C y otros.15 No es fácil El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. diferenciar si la presencia del genoma vírico es causal o un hallazgo casual en la miocardiopatía. Por ejemplo, puede detectarse el genoma vírico del PVB19 en un alto porcentaje de pacientes, independientemente de si tienen miocardiopatía, pero los últimos datos indican que un gran número de copias del genoma del PVB19 es un factor importante para demostrar una relación probable de causa y efecto entre la infección por el PVB19 y la miocarditis o la MCD. Inm un idad innata La inm unidad innata es eficaz durante las prim eras etapas de la infección por el virus. Es un mecanismo de defensa independiente de antígeno que protege al huésped de una amplia gama de patógenos microbianos. La inmunidad innata se inicia en los primeros días de la infección por enterovirus y es el principal mecanismo inmunológico responsable de la inhibición de la infección vírica y de la replicación durante los primeros 4 -5 días después de la infección. Además de los mecanismos inmunológicos innatos en los órganos no cardíacos, también se activan respuestas inmunitarias innatas importantes en los m iocitos cardíacos .33 Uno de los ejem plos clásicos y m ejor des critos de la inmunidad innata es la activación de la señalización del interferón que se produce en la infección vírica. Las dos grandes clases de interferones utilizan diferentes receptores: los interferones de tipo I se unen al receptor del IFN -a y son el interferón a y el interferón (3, mientras que el IFN - 7 es el único miembro del interferón de tipo II. Ambos tipos de interferones limitan eficazmente la replicación vírica cuando se añaden a células infectadas o cuando se administran a un ratón infectado con el virus de Coxsackie .33 La ausencia de receptores del interferón de tipo I o del receptor del interferón (3 se asocia a un aumento notable de la mortalidad, pero tiene m enos efecto sobre la replicación vírica temprana en el corazón. En los seres humanos, un grupo de investigadores ha demostrado que la administración de interferón (3 a los pacientes con miocarditis y positivos al virus produjo aclaramiento significativo o disminución de la carga vírica y mejoría de la función ventricular, y, en pacientes positivos para el enterovirus, puede mejorar la supervivencia.36 Receptores de t ip o to ll. La activación del receptor de tipo fo//(TLR) es uno de los mecanismos inmunológicos innatos más frecuente y que se inicia antes. Los receptores reconocen patrones moleculares asociados al patógeno que activan una defensa contra los patógenos invasores. Los TLR no tienen la alta especificidad que confieren los linfocitos T y B espe cíficos de antígeno y, por tanto, reaccionan más deprisa. La estimulación de los TLR por los ácidos ribonucleicos extraños, el ADN o las proteínas activa los mecanismos de señalización y de transcripción, lo que da lugar a un aum ento de los factores que regulan las citocinas y el in terferón que aumenta la expresión de interferonesy otras rutas de señalización antivíricos. La señalización del TLR utiliza moléculas adaptadoras y cinasas como MyD88 y las cinasas asociadas al receptor de interleucina (IRAK). Tanto TLR3 como TLR4 son abundantes en el miocardio. TLR3 reconoce el ARN de doble cadena, mientras que TLR7 y TLR8 pueden activarse por el ARN monocatenario. Tanto el ARN monocatenario como de doble cadena se generan como parte del ciclo de replicación del virus de Coxsackie. TLR4 reconoce lipopolisacáridos bacterianos. Se ha observado que la alteración del TLR3 aumenta la cardiopatía provocada por el virus de la encefalomio- carditis en el ratón. Un efecto similar se observa en la infección por el CVB3. La alteración del TLR4 también aumenta la patogenia de la miocarditis inducida por el virus de Coxsackie B3. Se ha demostrado que las moléculas que regulan hada abajo la señaliza ción de los TLR tienen un efecto significativo sobre la infección por el virus de Coxsackie B3. Una de las moléculas mejor estudiadas es la MyD88, que se une al TLR4 y a los TLR7 a TLR9 endosómicos. Cuando los ratones con desactivación genética (knockout) global de MyD88 están infectados, se observa una disminución notable de la susceptibilidad a la infección vírica, lo que indica que la ausencia de MyD88 confiere protección al huésped, posiblemente a través de la activación directa del IRF-3 y del interferón 0.33 Existen otras respuestas inmunitarias innatas importantes en el con tro l de las fases iniciales de la infección vírica. Por ejemplo, la inhibición de la señalización de la glucoproteína 130 (gp130) por la expresión trans- génica del supresor de la señalización de la citodna (SOCS) 1 o 3 produce un marcado aumento de la susceptibilidad a la infección vírica. Además, recientemente se ha demostrado la importancia de las ARN helicasas en la activación de la inmunidad innata contra la infección vírica. El ARN de doble cadena puede ser reconocido por las ARN helicasas, la proteína inducida por el ácido retinoico (RIG-I) y el gen asociado a la diferenciación del melanoma 5 (MDA-5). Estas ARN helicasas pueden interactuar con la señalización antivírica m itocondria l (MAVS), activando las cascadas © de señalización que, al final, aumentan los interferones de tipo I.33,37 La importancia de la MAVS después de la infección con virus ARN se confirmó en ratones MAVS-knockout33,37 Inm un idad adqu irida La inmunidad adquirida se convierte en una manifestación destacada de la miocarditis vírica a partir de aproximadamente 4-5 días después de la infección vinca, aunque el valor máximo y el patrón de activación son variables. La respuesta inmunitaria adquirida es específica de antígeno, se dirige a un solo antígeno y está mediada por linfocitos T y B. Los linfodtos T se dirigen a las células infectadas y tratan de limitar la infección destruyendo la célula huésped a través de la secreción de citocinas o perforinas. Estas pueden contribuir a la muerte de la célula infectada a través de mecanismos de necrosis y/o apoptosis. Así, aunque los mecanis mos inmunológicos mediados por los linfocitos T son importantes para controlar y limitar la replicación del virus, también pueden tener efectos perjudiciales sobre el órgano infectado al estimular los mecanismos de muerte celular en el huésped. Por tanto, limitar adecuadamente los mecanismos inmunitarios de los linfodtos T y B podría reducir la lesión del corazón, pero es necesario equilibrar esta inhibición con la necesidad de impedir la replicación del virus.38 El proceso de la inmunidad adquirida se inicia cuando la región variable del receptor del linfocito T se une a péptidos con secuencias de aminoácidos específicas que se reconocen como extrañas para el huésped. Cuando interactúan con las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas, los linfocitos CD4+ pueden diferenciarse en un número de subgrupos de células efectoras diferentes, como los subtipos de linfocitos Thl yTh2 clásicos. Recientemente se han definido las células reguladoras d eT h l7 y T (Treg). Las citocinas en el microam- biente celular pueden controlar cómo se diferencian las células. En otro apartado se han revisado las cascadas de señalización celular precisas y el patrón de producción de dtodnas que se asodan a la diferenciación de estos subtipos de linfocitos T diferenciados.38 Es necesaria la regulación adecuada de los linfocitos T efectores para controlar las infecciones y, al mismo tiempo, evitar la destrucción inmunológica inapropiada del tejido del huésped, como las células del miocardio. La activación de los linfocitos T también conduce a la de los linfocitos B, lo que da lugar a la secreción de anticuerpos específicos de antígeno dirigidos contra el patógeno invasor. Después de la activación inicial, las células inmunita rias se expanden de forma clonal para atacar la fuente de antígeno, que podría incluir una proteína de recubrimiento vírica o, en algunos casos, proteínas de los miocitos cardíacos, como la miosina. Hay evidencias de que puede producirse una reacción cruzada con el huésped debido al «mimetismo molecular» entre el virus y el huésped. Los linfocitos Treg tienen funciones importantes para la supresión de las respuestas inmunitarias de los linfocitos T h l y Th2, y al principio se identificaron previamente como linfocitos T colaboradores. Se caracterizan por la expresión del factor de transcripción forkhead, Foxp3, y se definen como CD4+CD25+Foxp3+. El modelo clásico mantenía que el compromiso de los linfocitos CD4+ para los diferentes linajes efectores participaba en programas estables de la expresión génica, y que una vez diferenciadas m antenían el fenotipo efector, aunque se produjeran cambios en el microambiente. Sin embargo, este modelo ha evolucionado debido a la evidencia de que los linfocitos T CD4+ tienen un elemento de plasticidad y pueden alterar sus programas funcionales y, de esta manera, cambiar el equilibrio entre los linfocitos Treg y los linfocitos T productores de citocinas y el tipo de citocinas que producen.38 Esta plasticidad puede ser importante a medida que se desarrollen nuevas estrategias terapéuticas. La activación de los linfocitos T depende mucho de una interacción con la cascada de señalización de la inmunidad innata. Por ejemplo, la señalización descendente del receptor del linfocito T utiliza p561ck. Es interesante señalar que se ha observado que el p561ck también se une al complejo receptor CAR-DAF y que esto interviene en la entrada del virus. Cuando se elimina p561ck genéticamente en ratones, la miocarditis típica se elimina casi totalmente, y no se produce mortalidad significativa después de la infección .39 Las alteraciones en cualquiera de los mecanismos patógenos que se acaban de describir podrían, en teoría, afectar a la susceptibilidad a la infección vírica. Por ejemplo, las alteraciones en el mecanismo de entrada y replicación del virus, los mecanismos de señalización de la inmunidad innata o adquirida, o la integridad de la membrana del sarcolema podrían afectar a la susceptibilidad para desarrollar miocarditis tras la exposición a un virus determinado. De hecho, se cree que la deficiencia de selenio puede aumentar la miocarditis, como se ha descrito en la provincia de 1 5 9 7 M io c a rd itis E n f e r m e d a d e s de l c o r a z ó n , el p e r ic a r d io y el le c ho v a s c u l a r p u l m o n a r Keshan, en China. Cuando se previno la deficiencia de selenio, la inci dencia de miocarditis y de MCD disminuyó. Por otra parte, la deficiencia de selenio en ratones también aumentó la susceptibilidad a la miocarditis enterovírica.41’ Sin embargo, aún falta mucho para comprender todos los mecanismos que afectan a la susceptibilidad a la miocarditis en los seres humanos. Rem odelación cardíaca La remodelación del corazón después de una lesión cardíaca (v. tam bién capítulo 22) puede afectarsignificativamente a su estructura y su función, y el grado de esta remodelación puede marcar la diferencia entre la curación adecuada y el desarrollo de MCD. El virus puede entrar directamente en las células endoteliales y los miocitos y, posteriormen te, a través de interacciones intracelulares con las rutas de señalización y de síntesis de proteínas del huésped, puede realizar cambios que producen muerte celular directa o hipertrofia. El virus también puede modificar el citoesqueleto de los miocitos, como se ha mencionado más arriba, causando MCD. Los procesos inflamatorios que se han descrito antes para la inmunidad tanto innata como adquirida pueden conducir a la liberación de citocinas y la activación de metaloproteinasas de la matriz, que digieren la estructura intersticial de colágeno y elastina del corazón (v. capítulo 22). S ÍN D R O M E S CLÍN ICO S La miocarditis puede presentarse clínicamente de muy diversas formas, lo que contribuye a las dificultades para hacer el diagnóstico y la clasificación. El cuadro clínico puede consistir en anomalías electrocardiográficas o eco cardiográficas asintomáticas, o puede incluir signos y síntomas de dolor torácico, disfundón cardíaca, arritmias o insuficiencia cardíaca, y/o colapso hemodinámico. Se han observado alteraciones electrocardiográficas o ecocardiográficas transitorias con frecuencia durante los brotes víricos comunitarios o las epidemias de gripe, pero la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos desde el punto de vista cardíaco y tienen pocas secuelas a largo plazo. El dolor torádco de la miocarditis puede parecerse a la angina típica y acompañarse de cambios en el ECG, como elevación del segmento ST. El vasoespasmo coronario, que se demuestra utilizando una infusión intracoronaria de acetilcolina, es una de las causas del dolor torácico en los pacientes con signos clínicos de miocarditis en ausencia de ateroesclerosis coronaria significativa.41 El dolor también puede imitar el de la pericarditis, lo que indica inflamación epicárdica con afectación del pericardio adyacente. Generalmente, el resultado de la miopericarditis es bueno; en cuatro series de casos publicadas (N = 128) solo se produjeron dos muertes súbitas (tabla 67-4). En un suplemento en línea de este capítulo («Specific Clinical Presen tations of Myocarditis») se ofrece más información sobre los síndromes clínicos. Típicamente, la miocarditis tiene una distribución bimodal en términos de edad en la población, la presentación aguda es más frecuente en los niños pequeños y los adolescentes. Por el contrario, los síntomas en la presentación son más sutiles e insidiosos, muchas veces con MCD e insuficiencia cardíaca, en la población de edad avanzada. Es probable que la diferencia de la presentación esté relacionada con la madurez del sistema inmunitario, por lo que los jóvenes tienden a desarrollar una res puesta exuberante a la exposición inicial a un antígeno provocador. Por el contrario, las personas mayores habrían desarrollado un mayor grado de tolerancia y muestran una respuesta inflamatoria crónica solo a la presencia crónica de un antígeno extraño o con un sistema inmunitario mal regulado que predispone a la autoinmunidad. Probablemente, la miocarditis es responsable del 10 al 50% de los casos de MCD idiopá tica de nueva aparición, una tasa que varía en función de los criterios utilizados para el diagnóstico. La miocarditis vírica se ha asociado a la insuficiencia cardíaca causada por disfunción tanto sistólica como dias tólica aislada.42 La presentación de la miocarditis varía según la causa. Por ejemplo, el PVB19 suele causar dolor torácico debido a la disfunción endotelial, mientras que las arritmias ventriculares y el bloqueo cardíaco son más frecuentes en la miocarditis de células gigantes (MCG).42 Los hallazgos asociados de la exploración física apuntan a las causas específicas de la miocarditis. La dilatación de los ganglios linfáticos con adenopatía hiliar en las radiografías torácicas puede indicar sarcoidosis sistémica. Una erupción maculopapular, pruriginosa, con aumento del recuento de eosinófilos, indica una reacción de hipersensibilidad a fármacos o toxinas. Los pacientes que se presentan con MCD complicada por taquicardia ven tricular sostenida o sintomática o bloqueo cardíaco de alto grado tienen riesgo elevado de MCG o sarcoidosis cardíaca. Un estudio de 72 pacientes finlandeses jóvenes con bloqueo auriculoventricular inicialmente inex plicable reveló que el 25% tenía sarcoidosis cardíaca (19%) o MCG (6%). De estos 18 pacientes, 7 (39%) sufrieron taquicardia ventricular o muerte cardíaca, o necesitaron un trasplante durante un período de seguimiento promedio de 48 meses43 (fig. 67-6). Un estudio prospectivo de 12 padentes con MCG confirmada en la biopsia reveló que el 25% de los padentes con una miocardiopatía de menos de 6 meses de duradón, que no respon dió a la atención habitual o se complicó por taquicardia ventricular o bloqueo cardíaco de alto grado, tenían MCG.44 En los pacientes que no se recuperan de un episodio agudo de miocarditis, la persistencia de la disfunción del ventrículo izquierdo puede deberse, aveces, a la activación SEGUIMIENTO (meses) FIG URA 67-6 C urvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de episodios cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, trasplante cardíaco, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sostenida tratada) en pacientes con marcapasos implantados para el bloqueo auriculoventricular (AV), con bloqueo auriculoventricular o idiopático mantenido debido a sarcoidosis cardíaca (SC) o MCG. (Tomado de Kandolin R, Lehtonen J, Kupari M: Cardiac sarcoidosis and giant cell myocarditis as causes o f atrioventricular block in young and middle-aged adults. Circ Arrhythm Electrophysiol 4:303, 2011.) TA B L A 6 7 -4 Resultado de la m iopericarditis y la perim iocarditis en series clínicas recientes ESTUDIO ESCENARIO TROPONINA (MÁXIMO) SEGUIMIENTO MORTALIDAD I Imazio et al., 2008 Miopericarditis/adultos (40 pacientes) Tnl: 7,7 ±6 ,7 (xg/l (1,5-22,5) 12 meses 0%; normalización de parámetros en el 97,5% Machado et al., 2010 Miopericarditis/adultos (14 pacientes) Tnl: 7,3 |xg/l (4,4-10,2) 20 meses 21,4% Kobayashi et al., 2012 Miopericarditis/pediátrica (12 pacientes) Tnl: 4,75 jxg/l (1,35-9,72) 2 meses (de 2 semanas a 3 años) 0%; función y FEVI normales Buiatti et al., 2012 Perimiocarditis/adultos (62 pacientes) Tnl: 10,5 ± 1 7 |xg/l 4,5 ± 0,8 años 0%; normalización de las características ecográficas en el 100% FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; Tnl, troponina I. 1598 Modificado de Imazio M, Cooper LT: Management o f myopericarditis. Expert Rev Cardiovasc Ther 11:193, 2013. El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. inmunitaria continua o a miocarditis crónica.1 Se ha postulado que el que no se pueda eliminar el virus del corazón es la base de algunos casos de insuficiencia cardíaca persistente.45 El reconocimiento de proteínas endó genas, como la miosina cardíaca, como «extrañas» puede contribuir a la inflamación continua, incluso después de eliminarse el virus con éxito.46,47 En la práctica clínica, la distinción entre una MCD no inflamatoria y una MCD inflamatoria crónica con o sin infección vírica requiere una BEM. Como se analiza más abajo, la falta de datos procedentes de estudios a gran escala positivos que apoyen la inmunodepresión o el tratamiento antivírico limita actualmente la aplicación de la BEM en este entorno. ABO RDA JES D IA G N Ó ST ICO S Tradicionalmente, el diagnóstico de la miocarditis ha requerido un diagnóstico histológico de acuerdo con los criterios de Dallas clásicos. Sin embargo, debido a la baja sensibilidad por la naturaleza irregular de los infiltrados inflamatorios en el miocardio y a la reticencia de los médicos a realizar una prueba de diagnóstico invasiva, la miocarditis está muy
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