VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

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VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
En la mayoría de los tejidos el 80% del catabolismo de la glucosa sigue inicialmente el camino de la glucólisis y el resto ingresa en esta vía alternativa que, al igual que la glucólisis, se da en el CITOSOL (citoplasma) de la célula. 
Si la célula se está dividiendo y se necesitan ácidos nucleicos, la glucosa-6-P ingresará a la vía de las pentosas. En cambio lo que se necesita es más energía, los azúcares ingresan en la glucólisis. 
 Es otra ruta CATABÓLICA que parte de la glucosa-6-fosfato para oxidarla y obtener energía, pero no en forma de ATP, sino como poder reductor en forma de NADPH, un agente reductor que sirve para las reacciones anabólicas como la síntesis de AG y es un antioxidante de gran utilidad para células como los eritrocitos GR. También a partir de ella se obtienen monosacáridos de entre 3 y 7 átomos de carbono. El más importante es la ribosa-5-fosfato, necesaria para la síntesis de nucleótidos (base de los ácidos nucleicos). La ruta se divide en 2 fases:
1) FASE OXIDATIVA: irreversible en la cual se oxida la glucosa y los electrones son cedidos al NADP que se reduce, aquí se produce todo el NADPH que la vía genera.
En ella una molécula de glucosa-6-fosfato va a sufrir una oxidación catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa originando 6-fosfogluconolactona, que será hidrolizada a 6-fosfoglucanato, el cual sufrirá una descarboxilación oxidativa rindiendo ribulosa-5-fosfato.
GLUCOSA-6-P		6-FOSFOGLUCONO		6-FOSFO			RIBULOSA-5-P
 LACTONA		 GLUCONATO
H2O
NADPH + CO2
NADPH
6-fosfo
glucono
lactonasa
Fosfogluconato
deshidrogenasa
Glucosa
6-fosfato
deshidrogenasa
2) FASE NO OXIDATIVA: serie de reacciones reversibles que se van alternando para sintetizar diferentes azúcares según la necesidad de la célula, se forman aldosas y cetosas de 3, 4, 5,6 y 7 carbonos. Comenzando desde la ribulosa-5-P, participan las enzimas ISOMERASAS, EPIMERASAS y TRANSCETOLASAS/TRANSALDOLASAS para formar metabolitos intermediarios de la glucólisis como el gliceraldheído-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato. 
Regulación de la vía (1er enzima): el punto clave de la regulación de la ruta de las pentosas fosfato es el primer paso de la fase oxidativa, que está catalizado por la GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA, una enzima regulable alostéricamente (es decir por moduladores que se unen a un sitio diferente del activo y modifican de esa forma el sitio activo de la enzima).
· Inhibida por un alto nivel de NADPH, uno de los productos finales. 
· Estimulada por el aumento de NADP y un exceso de Glucosa-6-P, su propio sustrato. 
La síntesis de enzima se puede aumentar si la dieta es rica en HC y su ausencia se evidencia con anemia y favismo (destrucción de GR), también está relacionada con la resistencia a la malaria, ya que es la encargada de producir NADPH que protege del daño oxidativo a los GR y es necesario para el desarrollo de la malaria. 
GLUCONEOGÉNESIS
Vía ANABÓLICA de síntesis de glucosa a partir del piruvato que requiere inversión de energía en forma de ATP y NADH. Parte de precursores no glucosídicos como AA (todos menos leucina y lisina), lactato, glicerol o intermediarios del Ciclo de Krebs, como fuentes de carbono. La misma permite suministrar glucosa a los tejidos cuando el aporte de carbohidratos de la dieta o los niveles de glucosa en sangre no son adecuados. El sistema nervioso y los eritrocitos (GR) solo utilizan glucosa como fuente de energía. 
Esta ruta se lleva a cabo UNICAMENTE EN EL HÍGADO Y EN LA CORTEZA RENAL (porque solo en esos dos lugares se encuentra la enzima glucosa-6-fosfatasa que permite la última reacción) y, si bien el PRIMER PASO de formación de oxalacetato a partir de piruvato se da en el INTERIOR DE LA MITOCONDRIA, ocurre PRINCIPALMENTE EN EL CITOSOL O CITOPLASMA de la célula. 
Si bien esta ruta comparte una serie de reacciones con la glucólisis NO es su vía inversa porque presenta 3 pasos exclusivos reversibles opuestos a los pasos irreversibles de la glucólisis. Las dos vías no pueden estar activas al mismo tiempo, por eso se regulan de forma recíproca y coordinada. 
Los 3 pasos irreversibles de glucólisis, en el caso de la gluconeogénesis realizan el camino inverso:
1era reacción: el piruvato es transformado en oxalacetato gracias a la PIRUVATO CARBOXILASA que requiere el gasto de una molécula de ATP para fijar un nuevo átomo de carbono. Esta conversión de una molécula de 3 carbonos a una de 4 carbonos ocurre en la mitocondria.Alanina (AA)
Mitocondria
Malato
ADP
CO2, ATP
Piruvato 
carboxilasa
PIRUVATO (3C)			OXALACETATO (4C)
OXALACETATO
Citoplasma
El oxalacetato no puede atravesar la membrana interna, por eso se reduce a malato, el cual sí pasa al citoplasma y allí es oxidado a oxalacetato nuevamente. 
2da reacción: la hidrólisis del GTP impulsa la transformación del oxalacetato en fosfoenolpiruvato y CO2 gracias a la FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA. GTP
GDP, CO2
Fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa
OXALACETATO (4C)			FOSFOENOLPIRUVATO (3C)
Posteriormente, el fosfoenolpiruvato se convertirá en fructosa-1,6-bifosfato, siguiendo en sentido contrario las reacciones reversibles de la glucólisis. 
8va reacción: reacción hidrolítica por la cual se elimina el grupo fosfato en posición 1 de la fructosa-1,6-bifosfato por acción de la enzima FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA para obtener fructosa-6-fosfato. Se obtiene Pi (fosfato inorgánico).Pi
Fructosa-1,6-
bifosfatasa
FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATO			FRUCTOSA-6-FOSFATO
A continuación, la fructosa-6-fosfato se convertirá en glucosa-6-fosfato por la reacción opuesta a la glucólisis. 
10ma reacción: reacción hidrolítica por la cual se libera el grupo fosfato en posición 6 de la glucosa-6-P por acción de la GLUCOSA-6-FOSFATASA (enzima que solo se encuentra en hígado y riñón), obteniendo como resultado Pi y glucosa que será liberada a la sangre. Pi
GLUCOSA-6-P			GLUCOSA
Glucosa-6-
fosfatasa
Esta vía está conectada con el Ciclo de Krebs porque como todo intermediario del ciclo se convierte en oxalacetato a través de las reacciones de esa vía, cualquiera de estos intermediarios y todo compuesto capaz de transformarse en uno de ellos (por ejemplo las cadenas carbonadas de algunos AA), pueden ser precursores de la glucosa y contribuir a su formación. 
CICLO DE CORI: El músculo utiliza la glucosa para contraerse, pero en ausencia de O2 el piruvato es reducido a lactato, y este no puede hacer gluconeogénesis. Ese lactato difunde desde el músculo hacia la sangre y es captado por el hígado, el cual sí puede hacer gluconeogénesis, que lo reconvierte en glucosa. Cuando la glucemia desciende, el hígado degrada su glucógeno y envía glucosa a la circulación, desde donde la toma el músculo para cubrir sus necesidades o restaurar sus reservas de glucógeno. 
Regulación de la gluconeogénesis: se activa cuando en la dieta no obtenemos HC. Las enzimas propias de la gluconeogénesis están reguladas alostéricamente por una serie de factores que son los mismos que regulan la enzima opuesta de la glucólisis, aunque el efecto regulador es el contrario. Este sistema permite una coordinación muy precisa de ambas rutas. 
MECANISMO DE ACCIÓN DE HORMONAS
Paso previo a la activación de ciertas vías como la degradación o síntesis de glucógeno. La señalización celular son mecanismos que emplean las células para la comunicación celular a través de moléculas que generan una respuesta en la célula diana. Cada tipo celular está especializado en una función, por lo que posee respuestas celulares específicas:
· Migración: movimiento de las células hacia otro lugar.
· Muerte: en ausencia de factores de crecimiento o frente a otras señales, la célula puede iniciar una serie de mecanismos que van a llevar a su muerte programada y limpia, como son la ruptura del ADN y la degradación de todos los componentes celulares.
· Proliferación: los factores de crecimiento disparan la progresión del ciclo celular, duplicación del ADN y entrada en mitosis.
· Activación/Inhibición:
muchas enzimas son reguladas por cambios estructurales inducidos por la unión de alguna molécula y otras lo hacen por modificaciones reversibles, como la unión covalente de un fosfato. 
· Diferenciación: síntesis de proteínas que van a construir las diferentes estructuras celulares. 
· Supervivencia: la ausencia de factores de crecimiento provoca que la célula entre en apoptosis (muerte celular programada). 
Algunas células se comunican a través del contacto de sus MP y otras secretan sustancias hacia una célula blanco. Cuando hablamos de secreción, en función de la distancia entre la célula emisora y la receptora, se puede clasificar la señalización como:
· ENDÓCRINA: la célula emisora es una célula secretora capaz de sintetizar hormonas y liberarlas al torrente sanguíneo. Las hormonas son almacenadas en vesículas secretoras hasta que la célula recibe la orden de secretarlas en forma de impulso nervioso o por otros mecanismos. 
· PARÁCRINA: la célula emisora y receptora se encuentran cerca, la señal viaja por el medio extracelular sin llegar muy lejos, ya que queda atrapada en la matriz extracelular y rápidamente es tomada por los receptores de la célula diana que será una célula vecina.
· AUTÓCRINA: la célula responde a las señales que ella misma envía porque presenta receptores en su membrana que reconocen a la molécula secretada. 
· NEUROTRANSMISIÓN: neuronas capaces de emitir largas prolongaciones de su MP (dendritas y axón) y ponerse en contacto con otras células mediante sinapsis neuronal. Cuando el impulso (señal eléctrica) llega a la parte terminal de la neurona provoca la liberación de NT (señal química) en la hendidura sináptica y estos alcanzan a la célula diana. 
La célula emisora secreta una señal química al exterior celular, esta señal o ligando recorre una distancia más o menos larga hasta que encuentra una célula receptora o célula diana, entonces se unirá específicamente a su receptor iniciando una respuesta celular concreta. La localización del receptor va a depender de la naturaleza química de la molécula señal:
· HIDROFÍLICA = no pueden atravesar la membrana celular, por eso tienen su RECEPTOR EN LA MP (señales extracelulares).
· HIDROFÓBICA = sustancias lipofílicas que pueden atravesar la MP e introducirse en la célula y allí activar a su RECEPTOR CITOSÓLICO O NUCLEAR (señales intracelulares).
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Mecanismo por el cual el receptor (proteínas específicas que atraviesan la MP) transforma una señal extracelular en una nueva señal intracelular. Compuesto por una molécula señal o ligando que se va a unir específicamente a un receptor celular y un conjunto de enzimas efectoras intracelulares que, en respuesta a la activación del receptor, van a generar una nueva señal intracelular.
El receptor, luego de recibir al primer mensajero, es capaz de activar varias enzimas receptoras que a su vez activarán a otras y éstas a otras, de forma que en cada paso de activación se incrementa el número de enzimas implicadas, ocurre una AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL en cada paso de la vía. 
Estas enzimas efectoras generan SEGUNDOS MENSAJEROS que son pequeñas moléculas capaces de moverse con libertad por el citoplasma y así regular la actividad de proteínas de distintas partes de la célula. Por ejemplo:
· AMP cíclico (AMPc) de origen nucleotídico.
· Diaciglicerol (DAG) que es un lípido formado por un glicerol al cual se le unen 2 AG.
· Inositol-trifosfato (IP3) que es un polialcohol que tiene unidos 3 fosfatos.
· GMP cíclico (GMPc) que proviene del GMP pero está ciclado.
· Calcio (Ca2+) que es un ion.
Las HORMONAS que actúan como señal en la comunicación celular pueden ser de 2 tipos:
· ESTEROIDES: (hidrofóbicas, no polares) debido a su carácter poco polar, difunden y atraviesan con facilidad las membranas celulares y se unen a receptores intracelulares en el citosol o en el núcleo, activando o desactivando ciertos genes y modificando así la transcripción de proteínas. LA ACTIVIDAD DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS ES MÁS LENTA (horas o días).
· NO ESTEROIDES: (hidrofílicas, polares) como por ejemplo las de naturaleza proteicas o aminas, debido a que son solubles en medio acuoso no pueden atravesar la membrana y penetrar en la célula blanco, por eso se unen a receptores de la MP en la superficie de la célula y desencadenan segundos mensajeros. LA ACTIVIDAD DE LAS HORMONAS PROTEICAS ES MÁS RÁPIDA (segundos o minutos). 
La forma de finalizar una respuesta dada por la unión del ligando y el receptor es: degradando la hormona, degradando los segundos mensajeros o finalizando la unión del complejo. 
TIPOS DE RECEPTORES
Pueden estar en el interior de la célula o en su membrana. Hay 3 tipos básicos de receptores de membrana que se diferencian en los mecanismos que utilizan para llevar a cabo la transducción de la señal con el fin de regular la actividad de múltiples enzimas efectoras que llevarán a cabo la respuesta celular:
1) Receptores con actividad enzimática: el propio dominio intracelular del receptor tiene actividad enzimática.
2) Receptores asociados con canales iónicos: la unión del ligando provoca la apertura del canal y el consiguiente movimiento de iones. 
3) Receptores acoplados a proteínas G (GPCR): el cambio de estructura que sufre el receptor al unirse con el ligando, activa su dominio intracelular, con lo que adquiere la capacidad de unirse y activar a las proteínas G. 
Estos RECEPTORES son polipéptidos (compuestos por muchos AA, ubicándose los apolares en la MP) que presentan una estructura de 7 dominios transmembrana (atraviesa la membrana 7 veces), un dominio extracelular amino-terminal y un dominio intracelular carboxilo-terminal.
Las PROTEÍNAS G están constituidas por tres subunidades (α, β, γ) formando un trímero asociado en la cara citosólica de la membrana, mediante la unión covalente de AG.
La subunidad Gα tiene actividad GTPasa (capacidad de hidrolizar al GTP) se mantiene inactiva mientras presenta GDP en su centro activo y está asociada al dímero βγ. Cuando llega la señal al receptor, este activa la proteína G induciendo la salida del GDP y la entrada de GTP, lo que provoca un cambio de estructura que rompe el trímero dejando la subunidad Gα por un lado y el dímero βγ por otro, influyendo en la actividad de distintas enzimas efectoras.
Al tiempo, la subunidad Gα hidroliza el GTP que se encuentra en su centro activo, con lo que inactiva y se vuelve a asociar con el dímero βγ.
Hidrólisis
G-Az – P – P – P			 G-Az – P – P + PiGTP
GDP
Algunas de las ENZIMAS EFECTORAS que han sido activadas, se encargan de transformar un sustrato abundante en la célula (ATP o lípidos) en un producto que actuará como segundo mensajero (AMPc o DAG e IP3). PRODUCEN EL SEGUNDO MENSAJERO, NO LO ACTIVAN. 
· ADENILATO CICLASA: proteína de membrana que cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. El AMPc es un segundo mensajero que se moverá libremente por el citosol activando a su principal diana, la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) que fosforila otras distintas proteínas generando el efecto celular. 
La PKA normalmente inactivada está compuesta por 2 subunidades regulatorias y 2 subunidades catalíticas formando un complejo. El AMPc se une con subunidad regulatoria y rompe el complejo dejando libres a las catalíticas para fosforilar (activar) distintos sustratos. 
· FOSFOLIPASA C: enzima insertada en la membrana que corta enlaces dentro de la molécula del fosfolípido PIP2, generando como producto el DAG que permanece insertado en el lado citosólico de la membrana y el IP3 que se libera al citosol.
El IP3 se une a canales presentes en el retículo endoplásmico, abriéndolos y provocando la salida de Ca2+. Y el DAG con la ayuda del Ca2+ activa a la proteína quinasa dependiente de calcio (PKC) que fosforila distintas proteínas diana y regula su actividad generando la respuesta celular. 
GLUCOGENÓLISIS
El glucógeno es un polímero de glucosas (polisacárido) de estructura ramificada. Las glucosas de las cadenas lineales están unidas por enlaces α1-4 y aquellas del punto de ramificación
se unen por enlaces α1-6.
Este sirve como reserva de glucosa en el hígado y en el músculo.
El proceso de glucogenólisis es CATABÓLICO y consiste en la degradación de este glucógeno a glucosa-6-P en el CITOSOL. La vía es estimulada por las hormonas hidrofílicas adrenalina en el músculo y glucagón en el hígado, y se inhibe en ambos tejidos por la hormona hidrofílica insulina. 
Las enzimas específicas citosólicas de la vía que actúan sobre el glucógeno endógeno son:
1) GLUCÓGENO FOSFORILASA: esta va recortando las cadenas lineales de glucógeno eliminando moléculas de glucosa de los extremos no reductores. Rompe los enlaces α1-4 mediante FOSFORÓLISIS (inserción de un fosfato proveniente del medio, sin gasto de ATP, en el carbono 1 de la molécula), liberando moléculas de glucosa-1-fosfato. Su acción se detiene 4 moléculas de glucosa antes de la unión α1-6. 
2) ENZIMA DESRAMIFICANTE: su función es eliminar los puntos de ramificación y para ello primero actúa como transferasa y luego como glucosidasa, es la misma proteína pero con diferente sitio activo. Su acción consiste en:
· Desprende la cadena de moléculas de glucosa terminal de la ramificación y la transfiere a la cadena central del glucógeno, dejando la ramificación reducida a una sola glucosa unida a la cadena lineal por enlace α1-6.
· Luego elimina el enlace α1-6 por HIDRÓLISIS liberando una molécula de glucosa. 
La enzima desramificante libera glucosa como tal (sin el fosfato) ya que actúa por hidrólisis, pero esta cantidad es pequeña porque son mucho menores los puntos de ramificación que los enlaces lineales, por eso se dice directamente que la vía libera glucosa-1-P.
Las moléculas de glucosa-1-P liberadas serán transformadas en glucosa-6-P por la enzima FOSFOGLUCOMUTASA. 
En el tejido muscular esta glucosa-6-fosfato se oxidará en la glucólisis para que el músculo pueda contraerse. Y en el tejido hepático puede ir a glucólisis o ser transformada en glucosa libre por la GLUCOSA-6-FOSFATASA, ya que los transportadores GLUT para que la glucosa pase a la sangre a mantener el nivel de glucemia solo transportan glucosa. 
La enzima glucosa-6-fosfatasa (misma última enzima de gluconeogénesis) solo se encuentra en el hígado y el riñón, por eso el hígado puede ceder glucosa a la circulación y el músculo no, se dice que este último es un tejido “egoísta”. 
Tejido muscularGLUCOSA-6-P
Fosfoglucomutasa
Glucógeno fosforilasa
Pi
 (Gsa)n 					(Gsa)n-1 + GLUCOSA-1-P
GLUCÓGENO GLUCÓGENO 
 REMANENTE
Tejido hepáticoFosfoglucomutasa
GLUCOSA-6-P
Glucógeno fosforilasa
 (Gsa)n 					(Gsa)n-1 + GLUCOSA-1-P
GLUCÓGENO GLUCÓGENO 
 REMANENTE
Glucólisis 
Circulación sanguínea
Transportador GLUT 2
Glucosa-6-fosfatasa
Pi
H2O
GLUCOSA 
Glucólisis 
Regulación de la glucógeno fosforilasa (1er enzima)
· Alostérica: ocurre primero y actúa a través de moduladores positivos y negativos que se unen en un sitio diferente del sitio activo. 
En el músculo el AMP la activa y el ATP/GTP la inactivan. 
En el hígado la ausencia de glucosa la activa y el exceso de la misma la inactiva.
· Covalente: ocurre a continuación de la alostérica, intervienen fosforilaciones y se controla por hormonas (insulina, glucagón y adrenalina).
La adrenalina en el músculo y el glucagón en el hígado estimulan la síntesis de AMPc que actúa como segundo mensajero activando la FOSFORILASA QUINASA encargada de fosforilar a la glucógeno fosforilasa para que pase a su forma activa.
Por el contrario, la vía es inhibida por la insulina tanto en el tejido muscular como en el hepático ya que esta hormona no incrementa los niveles de AMPc y por lo tanto en su presencia no se activa la quinasa, sino que favorece la actividad de la FOSFORILASA FOSFATASA que va a desfosforilar a la glucógeno fosforilasa.
GLUCÓGENO FOSFORILASA
GLUCÓGENO FOSFORILASA
GLUCÓGENO FOSFORILASA
ATP y GTP (músculo) y
exceso de GLUCOSA (hígado)
AMP (músculo) y 
ausencia de GLUCOSA (hígado)
Fosforilasa FOSFATASA
Fosforilasa QUINASA
INSULINA
GLUCAGÓN
(Hígado) 
ADRENALINA
(Músculo) 
+
+
P
ATP 
ADP 
P 
H2O
COVALENTE
 
AMPc
↑AMPc
ALOSTÉRICA
GLUCOGENOGÉNESIS
Es un proceso ANABÓLICO, que requiere energía, de síntesis de glucógeno a partir de glucosa. Se produce normalmente después de la ingestión (sobre todo si la dieta es rica en HC) momento en que habrá una gran cantidad de glucosa en sangre proveniente de la dieta. Esta glucosa será almacenada tanto en el tejido muscular como en el hepático en forma de glucógeno. 
La vía se da en muchos tejidos, pero su magnitud y significación funcional, es importante en el hígado y el músculo. Consume 2 enlaces de alta energía, ATP y UTP.
1. Fosforilación de glucosa: conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato por la enzima HEXOQUINASA en el músculo y GLUCOQUINASA en el hígado, agregando un P proveniente del ATP.GLUCOSA				 GLUCOSA-6-P
ATP
ADP
Hexoquinasa/Glucoquinasa
2. Formación de glucosa-1-fosfato: la FOSFOGLUCOMUTASA lleva a cabo la transferencia del grupo fosfato del carbono 6 al carbono 1, convirtiendo la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato. Fosfoglucomutasa
GLUCOSA-6-P				 GLUCOSA-1-P
3. “Activación” de glucosa: la glucosa-1-fosfato reacciona con el nucleótido de alta energía UTP para dar el componente activado UDPglucosa (UDPG) y 2 fosfatos (PPi). (ΔG+)G1P			GSA
 +				+ PPi
UTP			UDP
UDP glucosa fosforilasa
GLUCOSA-1-P + UTP 				UDPGlucosa + PPi 
4. Adición de glucosas, cadenas lineales: la enzima GLUCÓGENO SINTASA se encarga de alargar las cadenas lineales de glucógeno mediante la adición de moléculas de glucosa procedentes de UDPGlucosa, uniéndolas mediante enlaces α1-4 a una cadena preexistente de glucógeno o a un “cebador” como la proteína GLUCOGENINA que permite la síntesis de glucógeno en ausencia total del mismo actuando como aceptora de la primera glucosa. 
 (Gsa)n + UDPGlucosa				(Gsa)n+1 + UDP
GLUCÓGENO
Glucógeno sintasa
5. Formación de ramificaciones: la ENZIMA RAMIFICANTE crea los puntos de ramificación mediante enlaces α1-6 transfiriendo 7 monómeros. Entre las ramificaciones debe 
haber al menos 4 monómeros. 
Regulación covalente por hormonas de la glucógeno sintasa 
Las hormonas actúan a través de receptores celulares que activan la enzima adenilato ciclasa, de modo que, adrenalina en el músculo y glucagón en el hígado estimulan la síntesis de AMPc que es el mensajero secundario que activa la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) encargada de fosforilar a la glucógeno sintasa inactivándola. 
La insulina, por el contrario, no incrementa los niveles de AMPc y favorece la actividad de la enzima FOSFATASA que desfosforila a la glucógeno sintasa, activándola. AMPc
+
INSULINA
FOSFATASA
GLUCÓGENO SINTASA
GLUCÓGENO SINTASA
 P
ADP
↑AMPc
+
GLUCAGÓN
(Hígado) 
ADRENALINA
(Músculo) 
 P
QUINASA PKA
ATP
· Si hay exceso de glucosa en sangre, se libera INSULINA = GLUCOGENOGÉNESIS
· Si falta glucosa en sangre, se liberan ADRENALINA y GLUCAGÓN = GLUCOGENÓLISIS
LÍPIDOS
Son un grupo heterogéneo químicamente diverso ampliamente distribuido en animales y vegetales pero todos son moléculas orgánicas insolubles en agua, apolares, hidrofóbicas, lipofílicas y solubles en solventes orgánicos. Todos tienen diferencias estructurales y de polaridad entre ellos y NO forman estructuras poliméricas macromoleculares como las de los polipéptidos o polisacáridos, solo pueden juntarse y formar grandes estructuras como la MP. 
· Simples: acigliceroles (AG) y ceras
· Complejos (más de un componente): fosfolípidos (fosfoglicéridos y esfingolípidos), glicolípidos y lipoproteínas. 
Estructura: cadena hidrocarbonada (alquílica)
que tiene en un extremo un grupo carboxilo (COOH) y en el otro un grupo metilo (CH3). Su fórmula general es CH3 – (CH2)n – COOH. Generalmente poseen número par de átomos de carbono ya que se van sintetizando de a 2 carbonos. 
Grupo
carboxilo
Grupo
metilo
La cola hidrocarbonada puede estar SATURADA si solo contiene enlaces simples (todos los C están saturados con H) o INSATURADA si posee uno (monoinsaturados) o más (poliinsaturados) dobles enlaces. 
 
Nomenclatura: especifica la longitud de la cadena y el número de dobles enlaces separado por dos puntos. Los átomos de carbono se numeran empezando por el extremo carboxilo. Las posiciones de los dobles enlaces pueden indicarse entre paréntesis. 
Por ejemplo 18:0 indica un AG de 18 carbonos sin dobles enlaces, mientras que 18:1 o 18:2 significa que tiene uno o dos dobles enlaces respectivamente. 
Ácido oleico = 18:1 (9) Posición del doble enlace
 Cantidad de dobles enlaces
 Cantidad de carbonos
				Ácido graso monoinsaturado
de 18 carbonos, omega 9
CH3 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2– CH2 – CH = CH – CH2 – CH2 – CH2– CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – COOHC ω
Doble enlace
 en el carbono 9
Carbono 1
(en el extremo carboxilo)
Cuando el AG tiene dobles enlaces, estos pueden tomar distinta disposición en el espacio:
· Cuando los hidrógenos que completan los carbonos unidos por el doble enlace se encuentran del mismo lado del plano, se denomina configuración CIS. Esta genera “codos” en el AG cuya cadena hidrocarbonada gira y se quiebra donde está el doble enlaces (en la MP esto da flexibilidad). 
· Cuando los hidrógenos que completan los carbonos unidos por el doble enlace se encuentran en lados opuestos de distintos planos, se denomina configuración TRANS. Esta da como resultado una cadena rígida y lineal, semejante a la de cadenas saturadas. 
Los dobles enlaces de casi todos los ácidos grasos naturales que conforman el organismo están en conformación CIS. Mientras que los TRANS se generan en los alimentos industrializados como durante la hidrogenación de aceites. 
Los AG son moléculas anfipáticas porque tienen una parte polar (grupo carboxilo COOH) y otra apolar (cadena hidrocarbonada de solo C y H). 
Las propiedades físicas de los mismos (polaridad y solubilidad) están determinadas por la longitud de su cadena (cantidad de carbonos) y el grado de saturación ya que cuanto más larga es la cadena hidrocarbonada y más saturado se encuentra, será menos soluble en agua, porque predomina lo apolar frente a la parte polar COOH. 
En nuestro organismo los AG libres son transportados por la proteína albúmina. Y si no se pueden encontrar unidos a otras moléculas mediante enlaces éster o amidas, que es la unión de un grupo carboxilo COOH con un grupo oxidrilo OH por una reacción de condensación (pérdida de agua). Por ejemplo un triglicérido (glicerol + 3AG). 
Lípidos simples (compuestos por C, H, O)
Los AG simples o aciglicéridos se constituyen por los AG (saturados o insaturados) que forman ésteres con los alcoholes (OH) de la molécula glicerol o glicerina, la cual puede reaccionar con hasta 3 AG porque tiene 3 funciones alcohólicas (grupos hidroxilos OH) en cada uno de sus 3 carbonos. 
Según el número de AG que tenga esterificados a la molécula de glicerol, los acilglicéridos pueden ser de tres tipos:POLAR
1) Monoglicérido: el glicerol tiene esterificado un solo grupo alcohol con un AG. Se libera una sola molécula de agua. POLARIDAD +
2) Diglicérido: el glicerol tiene esterificados dos grupos alcoholes con AG. Se liberan dos moléculas de agua.
3) Triglicérido: el glicerol tiene esterificados tres grupos alcoholes con AG. Se liberan tres moléculas de agua. APOLAR
Los monoglicéridos y diglicéridos son moléculas más polares gracias a sus grupos OH libres (que no están unidos a AG). En cambio, los triglicéridos son moléculas apolares, insolubles en agua, porque el glicerol tiene unidas 3 cadenas hidrocarbonadas (hidrofóbicas). 
Las funciones de estos triglicéridos son de reserva energética a largo plazo en animales y vegetales, aislamiento térmico, producción de calor metabólico y protección mecánica. 
AG ESENCIALES = aquellos que el organismo no puede sintetizar, entonces es necesario incorporarlos en la dieta. Son los AG poliinsaturados con más de un doble enlace cerca del grupo metilo, todos en posición Cis. Se designa omega (ω) al último carbono de la cadena, el del grupo metilo, y para nombrar a los AG como omega se cuenta en qué posición está ubicado el primer doble enlace a partir del carbono omega. Estos son:
· Omega 3 (18:3) Ácido linolénico: el primer doble enlace se encuentra en el tercer carbono a partir del carbono omega del grupo metilo.
CH3 – CH2 – CH = CH2 – CH = CH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH = CH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – COOHC ω
Primer doble enlace en el 3er carbono a partir del C ω
· Omega 6 (18:2) Ácido linoleico: el primer doble enlace se encuentra en el sexto carbono a partir del carbono omega del grupo metilo.
CH3 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH = CH – CH2 – CH = CH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – COOHC ω
Primer doble enlace en el 6to carbono a partir del C ω
Lípidos complejos (Además de C, H, O pueden contener N, P, S)
· FOSFOLÍPIDOS: compuestos por:
· ALCOHOL: si es glicerol (3C) se denomina glicerofosfolípido y si es esfingosina (18C) se denomina esfingofosfolípido. (Este es el que aporta los OH para el enlace éster o fosfodiéster). 
· 2 CADENAS DE AG, unidas por enlaces éster en glicerofosfolípidos uno saturado de 16-18C en el C1 del fosfoglicérido y otro insaturado de 16-20C en el C2 del fosfoglicérido, y enlaces amida en esfingofosfolípidos unidos al grupo amino del C2. 
· UN GRUPO FOSFATO unido por enlace fosfodiéster (al C3 en glicerofosfolípidos). 
Dependiendo de que compuesto se encuentre unido (R) al fosfato en la cabeza polar, se van generando distintos tipos de fosfolípidos. Por ejemplo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina, tienen en su parte polar unido al fosfato colina, etanolamina y serina, respectivamente. 
Estas moléculas ANFIPÁTICAS tienen su parte polar dada por el grupo fosfato y su parte no polar por las cadenas hidrocarbonadas de AG. Los fosfolípidos, en su mayoría los fosfoglicéridos, forman las membranas biológicas estableciéndose como bicapa lipídica y la esfingomielina forma la vaina de mielina que recubre los axones, y funcionan como detergentes (capacidad de disolver lípidos). 
· GLICOLÍPIDOS: en lugar de un grupo fosfato, posee CH en su molécula. Entonces, está compuesto por un alcohol, AG y azúcar. Estos se encuentran en la cara externa de la MP y sirven para el reconocimiento celular.
· ESTEROLES: estructura rígida con un solo alcohol libre y 4 anillos fusionados. Por ejemplo el colesterol que modifica la fluidez de la MP y es precursor de ácidos biliares y hormonas esteroides que ayudan a disolver los lípidos de la dieta. 
· LIPOPROTEÍNAS: estructuras esféricas complejas que transportan los lípidos por el organismo en sangre y linfa, formadas por una capa externa de fosfolípidos, apoproteínas y colesterol libre, mientras que en el interior hidrofóbico contiene los TG y el colesterol esterificado. 
DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE
Como el medio interno desde la boca hasta el intestino es acuoso, las grasas no pueden ser degradadas. En el ID, previamente a la digestión enzimática, debe producirse la EMULSIÓN DE LAS GRASAS por acción de LAS SALES BILIARES, las cuales se sintetizan en el hígado y se almacenan en la vesícula biliar hasta su liberación con los ácidos biliares en el intestino para su utilización tras la ingesta de grasas en la dieta. Debido a la actividad detergente de las sales, las grandes gotas lipídicas se transforman en micelas (solubilización), lo que aumenta enormemente la superficie y facilita la acción de las enzimas digestivas sintetizadas en el páncreas que se vierten en el duodeno para degradar los enlaces ésteres:
· LIPASA PANCREÁTICA y COLIPASA: hidrolizan triacilglicerol, formando AG, monoacilglicerol y diacilglicerol. 
· FOSFOLIPASA A2: actúa sobre los fosfolípidos, liberando AG y lisofosfolípido por hidrólisis del enlace del carbono 2. 
· COLESTEROL ESTERASA: interviene sobre los ésteres de colesterol, rindiendo colesterol y AG por la hidrólisis de la unión éster en el OH del colesterol. 
Los AG y otros productos de ruptura atraviesan la MP de los enterocitos y tras ser absorbidos, en la mucosa intestinal son convertidos en TG. Luego estos junto con una pequeña cantidad de colesterol, son “empaquetados” en una capa de fosfolípidos, colesterol libre y apo B-48 para formar quilomicrones que son secretados por exocitosis al espacio intersticial y llegan a los capilares linfáticos, conducto torácico y luego alcanzan la circulación general en la unión de las venas yugular y subclavia izquierda. Al ingresar en la sangre, reciben apolipoproteínas C y E transferidas desde las HDL y en el endotelio de capilares sanguíneos de tejido adiposo, muscular y mamario, se unen a la enzima LIPOPROTEÍNA LIPASA (LpL) que cataliza la hidrólisis de triacilgliceroles contenidos en el interior de la partícula, liberando AG que son absorbidos rápidamente y se utilizan para síntesis de TG que se almacenan como tejido adiposo u oxidación para la obtención de energía. Los remanentes del quilomicrón siguen circulando hasta ser tomados por el hígado, donde son degradados. 
En el hígado es sintetizada la VLDL cuya cubierta anfipática es la apo B-100. Cuando esta alcanza la circulación, recibe apolipoproteínas C y E provenientes de las HDL y luego son atacadas por la LpL. También intercambian con las HDL los TG por ésteres de colesterol, y tras todos esos cambios se convierten en IDL que se transformarán a LDL, todavía más ricas en colesterol, que pueden ser captadas por cualquier célula ya que todas poseen receptores para la apo B-100 que compone las LDL. 
Las HDL son sintetizadas en el hígado y en menor proporción en el intestino. Estas transfieren apolipoproteínas a las otras lipoproteínas y se encargan del transporte inverso de colesterol ya que a través de las paredes de los capilares del tejido extrahepático toman y movilizan el colesterol intracelular. Los ésteres de colesterol son finalmente tomados y degradados por el hígado para la síntesis de ácidos biliares. 
El metabolismo de los lípidos puede ser energético (a partir de cuerpos cetónicos y AG), estructural (en la MP) o funcional (hormonas). 
LIPÓLISIS (aplicado a AG saturados)
Es el mecanismo de movilización y vehiculización de los lípidos almacenados como reservorio de energía en forma de TG en el citoplasma de las células adiposas. El primer paso para su catabolismo es la hidrólisis por la enzima TRIACIGLICEROL LIPASA que origina glicerol y 3 AG. La misma es potenciada por el glucagón y la adrenalina (se unen al receptor de la MP que activa a la adenilato ciclasa que convierte el ATP en AMPc, el cual activa una quinasa dependiente de AMPc que fosforila a la TG lipasa, activándola), favoreciendo la lipólisis, y es inhibida por la insulina (potencia una fosfatasa que desfosforila a la TG lipasa, inactivándola), bloqueando la lipólisis. 
Los AG resultantes salen del adipocito y se unen en sangre a la proteína plasmática ALBÚMINA VHDL (son apolares entonces no pueden viajar libres en medio acuoso) que los transporta hasta los tejidos que requieren energía, generalmente hígado, músculo cardíaco y músculo esquelético, donde serán oxidados por el proceso de β-oxidación para generar grandes cantidades de energía.
Por otro lado, el glicerol resultante también sale del adipocito hacia la sangre, de donde es retirado por el hígado para ser transformado, gracias a la acción consecutiva de las enzimas GLICEROL QUINASA y GLICEROL-3-P DESHIDROGENASA, en dihidroxiacetona fosfato que ingresará a gluconeogénesis o a la vía glucolítica para la obtención de energía. 
 Triaciglicerol lipasa
 + glucagón y adrenalina
 - insulina
ADIPOCITO
GLICEROL + 3 AG
 (polar) (apolares) 
TG
(grasa
neutra)
Sangre
Sangre
 ENERGÍA
HÍGADO
MÚSCULO ESQUELÉTICO
MÚSCULO CARDÍACO
β-oxidación
HÍGADO
AG + ALBÚMINA (VHDL)
Glucólisis
Gluconeogénesis
Dihidroxiacetona fosfato
Glicerol
Glicerol quinasa
Glicerol-3-P deshidrogenasa
DEGRADACIÓN DE AG: β-oxidación
En esta ruta se producen sucesivas oxidaciones en el carbono β (el tercero comenzando a contar desde el carbono el grupo carboxilo COOH), que van separando fragmentos de dos carbonos en forma de acetil CoA, que se incorporarán después al ciclo de Krebs y la cadena respiratoria para obtener energía. La misma tiene lugar en la MATRIZ MITOCONDRIAL, por lo que es necesario que el AG sufra dos etapas preparatorias de activación y transporte al interior de la mitocondria:
Los AG que ingresan a la célula son convertidos y activados en la membrana mitocondrial externa uniéndose a la coenzima A, a expensas de ATP, por la ACIL CoA SINTETASA en Acil-CoA.
Esta molécula atraviesa la membrana externa de la mitocondria pero no puede hacerlo libremente por la membrana mitocondrial interna debido a su longitud, entonces se transfiere el AG a la carnitina por la CARNITINA ACIL TRANSFERASA-I, formando el intermediario acil-carnitina que sí puede atravesar la membrana interna por la presencia del transportador específico CARNITINA ACIL-CARNITINA translocasa. 
Ya en la matriz mitocondrial, el AG es cedido a una molécula de CoA por la enzima CARNITINA ACIL TRANSFERASA-II para volver a formar la Acil-CoA, y la carnitina queda disponible nuevamente para salir al espacio mitocondrial por el mismo transportador que ingresó la acil-carnitina e introducir nuevos AG al interior de la mitocondria. 
Carnitina acil-carnitina translocasa
Acil-carnitina
AG + CoA				 Acil-CoA
AG + CoA				Acil-CoA
Citosol
Acil CoA sintetasa 
Una vez dentro de la matriz mitocondrial, las moléculas de acil-CoA comienzan propiamente el proceso degradativo de la β-oxidación que consiste en la repetición consecutiva de 4 pasos hasta que toda la molécula de acil-CoA ha sido degradada en moléculas de acetil CoA (2C).
 - ↑malonil CoA
AG + Carnitina
Carnitina Acil Transferasa I
Acil-carnitina
Espacio
Intermembrana
ATP
AMP
MME
MMI
Carnitina Acil Transferasa II
Matriz 
Mitocondrial
1. Deshidrogenación: se da una reacción de oxidación gracias a una enzima deshidrogenasa que introduce un doble enlace trans entre los carbonos alfa y beta del AG. Se obtiene una molécula FADH2 con poder reductor por reducción del FAD. 
2. Hidratación: incorporación de una molécula de agua. El OH del agua se une al carbono β (volviendo a ser simple el enlace doble que se formó en el paso anterior) y el H al carbono α. 
3. Deshidrogenación: gracias a otra deshidrogenasa se oxida por segunda vez la molécula (se pierde el H del carbono β y el del OH) y se reduce un NAD a NADH + H, haciendo inestable la unión Cα -Cβ. 
 - ↑acetil CoA
Tiolasa
4. Ruptura tiólica: tiólisis catalizada por una tiolasa con la intervención de una molécula de CoA libre que rompe el enlace C-C inestable y genera un acetil CoA que se incorporará al ciclo de Krebs y un acil-CoA con dos carbonos menos que iniciará una nueva vuelta en la β-oxidación hasta cortar totalmente la cadena. 
Al final, todos los productos de la β-oxidación se aprovechan en la mitocondria para rendir más energía. Por cada vuelta un AG rinde un FADH2, un NADH + H+ u un acetil CoA (los últimos 4 carbonos de la cadena van a producir en la cuarta reacción 2 moléculas de acetil CoA): el acetil CoA ingresa al ciclo de Krebs y las moléculas con poder reductor van a la cadena transportadora de electrones. 
Acetil CoA = 12 ATP		FAD = 2 ATP		NAD = 3 ATP
Regulación: las enzimas regulables del proceso son la ACILCARNITINA TRANFERASA I, inhibida por el modulador
malonil CoA (precursor de AG), y la TIOLASA de la última reacción inhibida por el aumento de acetil-CoA. 
LIPOGÉNESIS O BIOSÍNTESIS DE AG
La glucosa ingerida en exceso se convierte en AG y estos en TG para ser almacenados. La glucosa da como producto, luego de glucólisis y descarboxilación oxidativa en la mitocondria, acetil CoA, la cual se condensa con oxalacetato e ingresa al ciclo de Krebs si se necesita energía. Si no se requiere energía, este citrato sale de la mitocondria y se vuelve a convertir en acetil CoA en el CITOPLASMA, donde tiene lugar la síntesis de AG. 
La molécula de acetil CoA (2C), por la acción de la enzima acetil CoA carboxilasa biotina (la biotina es un cofactor derivado de una vitamina), involucrando CO2, es carboxilada para formar el malonil CoA (3C), que va a ser el donador de los dos átomos de carbono en la biosíntesis del AG. Esta reacción está acoplada a la hidrólisis de un ATP a ADP + Pi. Luego comienza la biosíntesis de AG: Acetil CoA carboxilasa-biotina
7 veces
Acetil CoA (2C) + CO2 					 Malonil CoA (3C)
ADP + Pi
ATP
1. Condensación: una vez que hay 1 acetil CoA y 7 malonil CoA en el citoplasma:
El acetil CoA de 2 carbonos se une al grupo SH de la proteína transportadora de acilos ACP del complejo multienzimático AG sintetasa, liberando CoA, para formar acetilACP de 2 carbonos. 
El malonil CoA de 3 carbonos también se une a la ACP y transfiere 2 carbonos a la molécula de acetilACP, obteniendo una cadena de AG de 4 carbonos y el tercer carbono restante del malonil CoA se pierde en forma de CO2. Sobre la molécula formada recientemente se dan otras 3 reacciones.CoA
1 sola vez
Acetil CoA (2C)+ ACP		 AcetilACP (2C)
CO2 y CoA
7 veces
Malonil CoA (3C) + Acetil ACP (2C)		Acetil ACP + 2C (AG de 4C)
2. Primera reducción: la molécula es reducida porque recibe 2 H de un NADPH+H proveniente de la vía de las pentosas que se oxida a NAD (uno de los H se une a un oxígeno de la molécula reduciéndolo a una función alcohol y el otro se une al C que tiene ese OH). 
3. Deshidratación: se pierde una molécula de agua (por el O del grupo alcohol, un H del C que tiene unido el OH y otro H del carbono adyacente) y se forma un doble enlace C=C entre los carbono 2 y 3. 
4. Segunda reducción: el compuesto insaturado (por el doble enlace C=C) es hidrogenado y reducido nuevamente por 2H que cede un segundo NADPH+H que se oxida a NAD. 
Luego la cadena se sigue extendiendo de la misma manera comenzando por la reacción de condensación que adiciona 2 carbonos procedentes del malonil CoA y se vuelven a repetir los otros 3 pasos.
Por cada “vuelta” se agregan 2C y continúa repitiéndose hasta llegar al AG de 16C palmitato luego de 7 ciclos, de los cuales cada uno requiere un Acetil CoA, un malonil CoA y 2 NADPH+H, entonces en total se usan 8 acetil CoA (la primera molécula que se condensó al ACP más las 7 que se utilizaron para formar los malonil de cada vuelta), 7 malonil CoA, 7ATP y 14 NADPH. Se liberarán 7ADP+Pi, 8CoA, 7CO2, 14 NADP y 6 H2O en total por cada AG palmitato formado.
La elongación posterior y la inserción de dobles enlaces se realizan por otros sistemas enzimáticos. 
Regulación: esta vía está regulada principalmente a nivel hormonal por la activación e inactivación de la enzima acetil CoA carboxilasa que cataliza la transformación de acetil CoA en malonil CoA.
· La insulina desfosforila la enzima, activándola.
· El glucagón y la adrenalina la fosforila, inactivándola.
Esta enzima también se inhibe mediante una regulación alostérica mediada por los moduladores alostéricos malonil CoA y palmitoil CoA, mientras que se potencia alostéricamente por el citrato. 
CUERPOS CETÓNICOS - Cetogénesis
Son sustancias que se producen a partir del acetil CoA en la matriz mitocondrial de las mitocondrias del tejido hepático y en menor proporción en los riñones, cuando la velocidad de la β-oxidación supera a la velocidad de oxidación del acetil CoA en el ciclo de Krebs, por ejemplo, en casos de hipoglucemia, ayuno y descompensación diabética. Los mismos se pueden distribuir a través del sistema circulatorio y sirven como fuente de energía para el corazón, el músculo y otros tejidos, permitiendo el ahorro de glucosa para aquellos tejidos que dependen fundamentalmente de ella como el cerebro y los glóbulos rojos. 2 acetil CoA
 Acetoacetato
 
Acetona		 Hidroxibutirato
El proceso comienza con la condensación de 2 moléculas de acetil CoA, que luego sufren otras dos reacciones hasta formar ACETOACETATO, el primer cuerpo cetónico, que es precursor de los demás cuerpos cetónicos que existen en el organismo: por la reducción del mismo se forma el β-HIDROXIBUTIRATO, y por su descarboxilación la ACETONA. Reducción
Descarboxilación
BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL
Tiene lugar en el REL del citoplasma a partir de moléculas de acetil CoA. Este es un compuesto de gran importancia estructural porque compone la MP de las células animales y es precursor de hormonas esteroideas como sexuales y corticoesteroidales, de ácidos biliares y de vitamina D, involucrada en la formación ósea. 
PROTEÍNAS
Los compuestos nitrogenados, resultan indispensables para la síntesis de estructuras celulares ya que las proteínas suministran AA necesarios para la síntesis de nuevas proteínas constituyentes del organismo en los ribosomas y por ello se dice que tienen una FUNCIÓN PLÁSTICA O ESTRUCTURAL. 
· AA ESENCIALES: aquellos que solo pueden conseguirse de la dieta ya que el organismo no logra sintetizarlos por sí mismo. 
· AA NO ESENCIALES: nuestro organismo tiene las enzimas requeridas para su biosíntesis.
La calidad o valor biológico de las proteínas de la dieta depende de su contenido en AA esenciales. Las de origen vegetal se consideran incompletas por no contener todos los AA esenciales, por eso deben combinarse entre sí (por ejemplo legumbres con cereales).
DIGESTIÓN
Las proteínas son degradadas por PEPTIDASAS en AA libres, oligopéptidos y polipéptidos. Aquellas que atacan enlaces internos liberando péptidos grandes son las ENDOPEPTIDASAS, mientras que las que seccionan un AA por vez rompiendo los enlaces externos son EXOPEPTIDASAS, que pueden ser CARBOXIPEPTIDASAS si atacan el extremo COOH, o AMINOPEPTIDASAS si lo hacen con el extremo NH2. 
En la saliva no existen enzimas con acción proteolítica. La hidrólisis de proteínas de inicia en el estómago por la presencia de HCl secretado por las células parietales, que da un pH muy bajo que desnaturaliza las proteínas, perdiendo su estructura terciaria y cuaternaria (no rompe los enlaces peptídicos), generando cadenas más o menos lineales, para facilitar la posterior acción de las enzimas digestivas. Este también es antiséptico, es decir que inhibe la acción de agentes patógenos. 
Las células principales del estómago o “chief” segregan el precursor zimógeno (enzimas más grandes que están inactivas) PEPSINÓGENO, que al entrar en contacto con el pH ácido, se convierte en PEPSINA activa e hidroliza parcialmente las proteínas de la dieta, generando grandes fragmentos peptídicos que pasan al intestino. 
En el ID se libera bicarbonato sintetizado por el páncreas para neutralizar la acidez del alimento y proporcionar el pH neutro de 7 para que puedan actuar las enzimas que también son secretadas por el páncreas. Aquí se encuentra la ENTEROPEPTIDASA que actúa sobre el zimógeno TRIPSINÓGENO para generar TRIPSINA. Esta última es autoproteolítica, es decir que puede actuar sobre su propio zimógeno y atacar a otros como PROELASTASAS, PROCARBOXIPEPTIDASAS A y B, y QUIMIOTRIPSINÓGENO para originar ELASTASAS, CARBOXIPEPTIDASAS A y B, y QUIMIOTRIPSINA. Estas degradan las proteínas y los grandes péptidos hasta obtener pequeños fragmentos y algunos AA libres. 
Los oligopéptidos son hidrolizados por la enteroquinasa, aminopeptidasas y endopeptidasas en el ribete en cepillo. 
ABSORCIÓN Y TRANSPORTE
Finalmente, los dipéptidos,
tripéptidos y AA libres se absorben por difusión facilitada o en cotransporte con el sodio mediante transportadores específicos, gracias a un gradiente generado por la bomba sodio-potasio ATPasa (transporte activo secundario). Los péptidos absorbidos se hidrolizan completamente dentro del enterocito y los AA libres pasan a la sangre para ser transportados a todo el organismo. 
DESTINO DE LOS AA
Los caminos destinados para los AA en el organismo son:
a) Síntesis de nuevas proteínas específicas sin sufrir modificación alguna.
b) Transformación en compuestos nitrogenados no proteicos de importancia fisiológica como NT.
c) Degradación para su aprovechamiento con fines energéticos. 
Todos los AA sin importar su procedencia, pasan a la sangre y se distribuyen a todos los tejidos. Este conjunto de AA libre constituye un “pool o fondo común” al cual se recurre cuando son necesarios. 
BALANCE NITROGENADO
A diferencia de carbohidratos y grasas, los AA no se almacenan en el organismo, sino que sus niveles dependen del equilibrio entre biosíntesis y degradación de proteínas corporales, es decir, del balance entre anabolismo y catabolismo. En adultos normales, la ingesta de nitrógeno es equilibrada por la excreción en orina y en heces (neutro). 
· Es POSITIVO cuando el nitrógeno ingerido supera al excretado. Por ejemplo durante el crecimiento y el embarazo, el nitrógeno provisto por los alimentos debe superar el excretado ya que el exceso se utiliza en la síntesis de nuevos constituyentes tisulares. (ANABOLISMO = REDUCCIÓN) 
· Es NEGATIVO cuando el nitrógeno excretado supera al ingerido. Por ejemplo en casos de desnutrición proteica, procesos febriles severos diabetes no controlada y senectud. (CATABOLISMO = OXIDACIÓN) 
CATABOLISMO DE AA
El metabolismo de proteínas comprende el metabolismo de AA. En el hombre, los AA se oxidan durante 3 circunstancias metabólicas: síntesis y degradación normal de proteínas tisulares, dieta muy rica en proteínas (ingesta excesiva de AA) o ayuno prolongado (HC no disponibles) y diabetes (HC no se pueden utilizar correctamente). 
La degradación de los mismos se inicia por procesos que separan el grupo α amino (que debe ser eliminado de la estructura del AA y transportado de forma segura hasta su eliminación del organismo porque si no puede formar amoníaco tóxico para el organismo) para ser eliminado como urea. 
Para la separación del grupo amino, todos los AA sufren una reacción de transaminación, que forma un nuevo AA y un nuevo cetoácido. Finalmente todos los grupos amino se transfieren al α-cetoglutarato, el cual se transforma en glutamato que es la única molécula que puede ser objeto de una desaminación oxidativa rápida. 
· TRANSAMINACIÓN: transferencia reversible del grupo amino de un AA a un cetoácido (piruvato, oxalacetato, α-cetoglutarato) catalizada por una transaminasa o aminotransferasa, transformando el cetoácido en un AA y viceversa. Se da en cualquier célula. 
Las transaminasas son específicas para el cetoácido, por ejemplo para el α-cetoglutarato, el más común que actúa como aceptor del grupo amino, que luego se transforma en glutamato. Mientras que difieren de su especificad respecto del L-AA que dona el grupo amino. 
Por ejemplo la enzima alanina aminotransferasa responsable de la reacción entre la alanina (AA) y el α-cetoglutarato (cetoácido), para dar piruvato (cetoácido) y glutamato (AA no esencial). Todas utilizan como cofactor el piridoxal fosfato, derivado de la vitamina B6.
Son de utilización clínica las transaminasas GOT (AST) y GPT (ALT) que catalizan las siguientes reacciones: GOT
 Glutamato (AA) + oxalacetato		α-cetoglutarato + aspartato (AA)
 Glutamato (AA) + piruvato α-cetoglutarato + alanina (AA)GPT
· DESAMINACIÓN: eliminación del grupo amonio NH2 del AA. Solo se da en el hígado. 
Las reacciones de transaminación permiten canalizar los grupos amino de distintos AA, formándose glutamato, del cual el grupo amino se separa por la acción de la glutamato deshidrogenasa en forma de ion amonio (NH4) por un proceso de desaminación oxidativa en la mitocondria hepática. Se utiliza NAD o NADP indistintamente. 
Esta enzima está regulada alostéricamente: es estimulada por el ADP y GDP cuando el hígado necesita energía para aumentar su actividad y que se produzca más cantidad de α-cetoglutarato que ingrese al ciclo de Krebs, y es inhibida por el ATP y GTP. 
La mayor parte de amoníaco producido en el organismo se genera en los tejidos por esta reacción, que a pH fisiológico, capta un protón y se convierte en amonio. 
Eliminación de NH3 en tejido extrahepático: el glutamato se transforma en cualquier tejido en glutamina por la glutamina sintetasa A que cataliza la unión de un grupo amonio extra al glutamato. La glutamina sí puede salir de la célula y viaja por sangre al hígado, donde libera el grupo amino para volver a formar glutamato. NH4+ Urea
HÍGADO
 Glutamato 
 Glutamina
 
NH4+
TEJIDO EXTRAHEPÁTICO
Glutamina sintetasa A
Glutamato			 	Glutamina 
CICLO DE LA GLUCOSA-ALANINA (eliminación de NH3 del músculo): en el músculo, el glutamato le transfiere su grupo amino al piruvato que viene de la glucosa por glucólisis y esto hace que se transforme en alanina y se forme α-cetoglutarato. La alanina sale a la sangre transportando el grupo amino y es retirada por el hígado. Allí le cede su grupo amino al α-cetoglutarato que se transforma en glutamato y se vuelve a formar el piruvato, el cual por gluconeogénesis formará nuevamente glucosa que sale a la sangre, desde donde puede ingresar al músculo para volver a comenzar el ciclo. 
Este es un método de transporte indirecto del grupo amino de AA que son catalizados en otros tejidos. 
CICLO DE LA UREA 
El amoníaco es convertido en urea a partir del inicio de un ciclo que comienza con glutamato procedente de la MATRIZ MITOCONDRIAL y continúa en el CITOSOL en el HÍGADO. 
El grupo amonio que se liberó de la desaminación oxidativa de glutamato se une con CO2 y fosfato catalizado por la enzima CARBAMOILFOSFATO SINTETASA (regulable presente en la mitocondria) y dar carbamoil-P que inicia una serie de reacciones para la formación de urea, un compuesto menos ácido y altamente soluble que se lleva a los riñones para ser eliminado por orina. Otro dador de amonio es el aspartato. 
UREA: H3N-CH2-NH3
El exceso de urea en orina indica un problema renal, una dieta alta en proteínas (puede alterar la eliminación de amonio y dañar al riñón), un ayuno prolongado o una alteración en el ciclo de la urea. 
DESTINO DEL ESQUELETO CARBONATADO DE LOS AA
Una vez eliminado el nitrógeno, el esqueleto puede seguir su oxidación en el ciclo de Krebs o utilizarse para la biosíntesis de HC o cuerpos cetónicos, dependiendo del estado fisiológico del organismo. Según el compuesto final que se obtenga del esqueleto carbonatado restante después de quitar el grupo amino, los AA se clasifican en:
· Glucogénicos: AA que al degradarse producen piruvato o compuestos intermediarios del ciclo de Krebs que pueden transformarse en oxalacetato y derivarse a la síntesis de glucosa a través de la gluconeogénesis. 
· Cetogénicos: AA que se convierten en acetil CoA o Acetoacetato, pueden desviarse a la formación de cuerpo cetónicos. También pueden ser utilizados para la síntesis de lípidos o ser liberados al torrente sanguíneo para su eliminación. 
Resumen: todos los AA sufren TRANSAMINACIÓN y dan como resultado alanina, aspartato y glutamato. A su vez la alanina y el aspartato reaccionan con el alfa-cetoglutarato (por otra transaminación). En consecuencia, todos los grupos amina de los AA convergen en la formación de glutamato.
Este glutamato se transforma en glutamina y sale a la sangre para llegar al hígado (o puede hacer desde el músculo también por el ciclo de la glucosa alanina). Allí sufre una DESAMINACIÓN oxidativa y se forman alfa-cetoglutarato y amoníaco NH3. A pH fisiológico, ese amoníaco se convierte en
amonio NH4 que no resulta tóxico. 
El amonio y el amoníaco pueden ingresar al CICLO DE LA UREA en el hígado y formar urea que se transporta a los riñones y se elimina por orina. 
METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
Los NUCLEÓTIDOS son compuestos formados por:
· Un azúcar (ribosa o desoxirribosa) pentosa dada por la vía de
 las pentosas fosfato. NUCLEÓSIDO = compuesto resultante de la unión de una base más la pentosa
· Una base nitrogenada (Púricas, 2 anillos: adenina/guanina – Pirimídicas, 1 anillo: citosina/timina/uracilo) es una molécula cíclica compuesta por C y N que se une a la pentosa en su carbono 1 a través de un enlace glucosídico.
· Un grupo fosfato unido a la pentosa por un enlace fosfoéster. Un nucleótido puede tener hasta 3 grupos fosfatos unidos por el mismo enlace éster, de acuerdo a los cuales se nombrará nucleósido mono, di o trifosfato. Los grupos fosfatos pueden ser eliminados por enzimas FOSFATASAS para transformar un nucleótido en un nucleósido. 
Enlace fosfoéster
Enlace glucosídico
Son de gran importancia para la formación de ácidos nucleicos (ADN y ARN), mensajeros secundarios (AMPc), transportadores de energía (ATP y GTP), coenzimas (FAD, NAD), también participan de la formación de coenzima A, UDP-glucosa y ADP glucosa. 
ALIMENTOS QUE LOS CONTIENEN (PURINAS)Mayor aporte porque proviene de la degradación de ATP muscular que da ADP muscular
· Animal: 50-400 mg/100g
· Pescado: 80-350 mg/100g
· Legumbres y cereales: 140-190 mg/100g
No hay datos de las bases pirimídicas pero se cree que es la misma cantidad porque, debido a la complementariedad de bases, en las moléculas hay 50% púricas y 50% pirimídicas.
La leche es una buena fuente de nucleótidos por eso los recién nacidos se alimentan de ella para su desarrollo. 
El exceso de nucleótidos puede ocasionar problemas. Sin embargo, desde 1961 se usan 5-150 mg/100g de nucleótidos IMP y GMP como potenciadores de sabor en ciertos alimentos procesados. Esto puede llevar a un aumento de ácido úrico en sangre, derivado de la degradación de las bases púricas. 
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN
Las nucleoproteínas (nucleótido + proteína) son separadas por las PROTEASAS PANCREÁTICAS en el ID. De allí las proteínas siguen su vía y los nucleótidos son degradados por las enzimas FOSFOESTERASAS y NUCLEASAS a nucleósidos que pasan al enterocito por transportadores (solo el 5% se absorbe), donde son utilizadas o bien se transportan por sangre a otras células que las requieran. 
Los ácidos nucleicos ingeridos son digeridos por ENDONUCLEASAS, EXONUCLEASAS, FOSFODIESTERASAS y NUCLEÓSIDOFOSFORILASA. En el epitelio la FOSFATASA ALCALINA las degrada a nucleobases. 
Fuera de la célula algunas nucleobases son utilizadas por las bacterias del intestino y el resto se transforma en ácido úrico (púricas) y NH3/CO2 (pirimídicas) para su posterior eliminación. 
METABOLISMO
El ser humano no depende de purinas y piridiminas de la dieta para atender sus necesidades de síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos, es decir, no son un requerimiento diario indispensable porque las células pueden producir bases nitrogenadas. 
Los ácidos nucleicos de los alimentos se degradan a nucleótidos libre y estos a su vez en nucleósidos y fosfato. Los nucleósidos pueden ser absorbidos o bien ser degradados por nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la pentosa. 
La mayor parte de bases nitrogenadas de la dieta son degradadas y sus productos finales se excretan ya que la síntesis de novo de los nucleótidos es muy costosa energéticamente. Entonces la mayoría de los nucleótidos se forman por la ruta de salvamento, rescate, reutilización o recuperación de nucleótidos a partir de bases que ya se encuentran en el organismo, (endógenas de la degradación o exógenas de la dieta). 
NO HAY RESERVAS DE NUCLEÓTIDOS en el organismo y los ácidos nucleicos del mismo están en permanente recambio: parte de las bases liberadas en la degradación se utilizan en las vías de recuperación para la síntesis de nuevos nucleótidos y el resto es catabolizado y sus productos finales excretados. 
· Rutas de salvamento: constituyen la fuente fundamental de nucleótidos y los sintetizan a partir de las bases nitrogenadas disponibles. Están ligadas a las vías de degradación de nucleótidos, de las que utilizan productos intermedios para la síntesis de nuevos nucleótidos. 
· Síntesis de novo: requiere la ribos-5-P y nuevas bases nitrogenadas para generar ribonucleótidos que pueden dar desoxirribonucleótidos. 
ÁCIDO ÚRICO
Es el producto final de la degradación de las purinas y se encuentra en el plasma estabilizado por proteínas séricas. 
Una dieta rica en ácidos nucleicos aumenta la cantidad de purinas y como consecuencia la producción de ácido úrico. Por día se producen 500mg del mismo y el 80% se elimina por orina, el resto se degrada y elimina como CO2, NH3 o urea. 
La gota es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de ácido úrico en sangre que genera como consecuencias artritis en las articulaciones.