Biosíntesis del colesterol y de los esteroides

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CAPÍTULO
17 yB iode losíntesis s estdereol icdoelsesterol
Marek H. Dominiczak, Graham Beastall y fA. Michael Wallace
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
as leer este capítulo, el lector deberá ser capaz de:
Enumerar los principales pasos de los que consta la síntesis 
de la molécula de colesterol.
Describir la regulación de la concentración intracelular 
de colesterol.
Explicar los mecanismos que rigen el metabolismo 
y la excreción del colesterol.
Describir los ácidos biliares y su circulación enterohepática. 
Enumerar las principales vías de la síntesis de las hormonas 
esteroideas.
INTRODUCCIÓN
El colesterol es esencial para la estructura y la función 
celular
El colesterol es un componente esencial de las membranas de las 
células de los mamíferos. También es el precursor de componentes 
importantes, como los ácidos biliares, las hormonas esteroi­
deas y la vitamina D. Los seres humanos sintetizan aproximada­
mente 1 g de colesterol cada día. La tasa de síntesis de colesterol 
endógeno y su ingesta dietética determinan su concentración 
plasmática. El exceso de colesterol en la dieta reduce su síntesis 
endógena.
La dieta occidental habitual aporta alrededor de 5 0 0 mg 
( 1 ,2 mmol) de colesterol al día, principalmente en la carne, 
los huevos y los productos lácteos (cap. 22). En circunstancias 
normales, entre el 30% y 60% del colesterol se absorbe durante 
su tránsito a través del intestino. Tras su absorción intestinal, 
es transportado al hígado y a los tejidos periféricos como un 
componente de partículas lipoproteicas denominadas quilomi- 
crones.
En la célula , todo el colesterol está presente en las 
membranas. Los procesos reguladores se producen 
dentro de las membranas o cerca de ellas
La síntesis celular de colesterol y su captación desde el líquido ex- 
tracelular (principalmente como componente de las lipoproteínas 
de baja densidad [LDL]) están reguladas con precisión tanto a 
nivel de traducción como postraducción, y la concentración 
en la membrana de colesterol libre constituye el regulador más
importante de dicha síntesis. La vía de la síntesis del colesterol 
en sus primeras etapas proporciona sustratos para la síntesis de 
compuestos importantes para la proliferación celular, el trans­
porte de electrones y para combatir el estrés oxidativo. Los in­
termediarios clave en la síntesis del colesterol son mevalonato, 
farnesil pirofosfato, escualeno y lanosterol (fig. 17.1). Los oxies- 
teroles generados en estadios más avanzados de la vía también 
participan en la regulación de la homeostasis del colesterol. 
Por último, una amplia gama de transportadores controlados 
genéticamente regulan la absorción del colesterol y su transporte 
intestinal y biliar.
El hígado reempaqueta el colesterol y los triglicéridos en lipo­
proteínas de muy baja densidad (VLDL). Tras la hidrólisis periférica 
de las VLDL por la lipoproteína lipasa, los remanentes de VLDL y las 
LDL devuelven el colesterol al hígado. En el capítulo 18 se detalla 
el metabolismo de las lipoproteínas.
Los seres humanos no pueden metabolizar el anillo esterol 
del colesterol
El colesterol es excretado por el hígado en la bilis, bien como coles­
terol libre o en forma de ácidos biliares. Los denominados ácidos 
biliares primarios son sintetizados en el hígado, mientras que otra 
«serie», conocida como ácidos biliares secundarios, son producidos 
a partir de los primeros por las bacterias intestinales. La mayoría de 
los ácidos biliares se reabsorben en el íleon terminal, reciclándose 
de vuelta al hígado.
Relevancia clínica
El exceso de colesterol es un aspecto importante de la etiología de la 
ateroesclerosis (cap. 18). El colesterol también es un componente 
importante de los cálculos biliares. Otra causa de trastornos clí­
nicos son las deficiencias hereditarias de enzimas que participan 
en la síntesis de hormonas esteroideas a partir del colesterol. Esto 
último es importante en neonatología.
ESTRUCTURA DE LA MOLÉCULA 
DE COLESTEROL
La estructura del colesterol se muestra en la figura 17.2. Tiene 
un peso molecular de 386 Da y contiene 2 7 átomos de car­
bono, de los cuales 17 están incorporados en cuatro anillos 
fusionados (el núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno). Otros
2 carbonos se encuentran en los grupos metilos en las inter­
secciones entre los anillos AB y CD, y 8 en la cadena lateral. 
El colesterol está compuesto casi enteramente por átomos de 
carbono y de hidrógeno. Sólo existe un grupo hidroxilo enlazado
CAPÍTULO 17 Biosíntesis del colesterol y de los esteroides
Mev^nato
T
- (Premiación de proteínas]
Escualeno )
► (Proliferación de CML)
Crecimiento de las 
células tumorales
- ( Ubiquinona (CoQ) )
Transporte 
de electrones
- (Antioxidantes lipidíeos)
2̂,3-Oxiescualeno) ■ ■^^|§,3:22,23-Dh
T
f Oxisteroles ~)
Colesterol
Fig. 1 Síntesis del colesterol y vías metabólicas relacionadas. La 
vía metabólica de la síntesis del colesterol también es una 
uente de compuestos que participan en una amplia gama de 
unciones celulares, que se muestran en los cuadros de color 
naranja. (Modificado de Charlton-Menys V, Durrington PN. Exp Physiol 
2007; 93:27-42, con autorización.) CML, células musculares lisas; 
CoQ, coenzima Q; PP, pirofosfato.
interacciones físicas entre el anillo esteroide plano y las cadenas 
de ácidos grasos. La ausencia de enlaces covalentes significa 
que puede ser transferido fácilmente desde y hacia la mem­
brana. Las membranas son estructuras fluidas en las que las 
moléculas de lípidos y proteínas se mueven y experimentan 
cambios conformacionales (cap. 8). Cuanto más fluida sea la 
bicapa fosfolipídica, más permeable será la membrana. A la 
temperatura corporal, las largas cadenas hidrocarbonadas de la 
bicapa lipídica disponen de un grado considerable de movilidad. 
El colesterol se localiza entre estas cadenas hidrocarbona­
das. E l c o le s te ro l a u m e n ta la f lu id e z de la s m e m b ra n a s 
ricas en fosfolípidos y esfingolípidos que contienen ácidos 
grasos saturados.
El colesterol se acumula en regiones dentro de la bicapa li­
pídica. En las áreas en las que se acumula, puede haber 1 mol 
de colesterol por cada mol de fosfolípido, mientras que en áreas 
adyacentes puede no estar presente. Por ello, la membrana con­
tiene parches impermeables ricos en colesterol y otras áreas más 
permeables libres de éste. Cada organela celular puede tener un 
contenido de colesterol variable en múltiplos de 10. Por ejem­
plo, está prácticamente ausente en la membrana mitocondrial 
interna.
COLESTEROL LIBRE Y ESTERIFICADO
El colesterol es poco soluble en agua. Sólo alrededor del 30% del 
colesterol circulante se encuentra en forma libre, mientras que 
la mayor parte forma ésteres con ácidos grasos de cadena larga 
como los ácidos oleico y linoleico. Los ésteres de colesterol son aún 
menos solubles en agua que el colesterol libre.
El colesterol es esterificado en el plasma por la le c i t in a - 
c o le s te r o l a c i l t r a n s f e r a s a y en las células por la a c i l - 
C o A :c o le s te ro l a c il t r a n s fe r a s a . En el plasma se incorpora 
a una amplia gama de lipoproteínas (cap. 18), donde está pre­
sente fundamentalmente en forma de ésteres de colesterol, los 
cuales se almacenan en gotículas lipídicas en el retículo en- 
doplasmático.
ABSORCION INTESTINAL 
DEL COLESTEROL
Fig. 2 Estructura del colesterol. A-D es la notación convencional 
utilizada para describir los cuatro anillos. Los números del 1 al 27 des­
criben los átomos de carbono.
al carbono 3. Además, el colesterol se encuentra casi com­
pletamente saturado, presentando un único doble enlace entre 
los átomos de carbono 5 y 6 .
El colesterol modifica la fluidez de la membrana
El colesterol es un componente esencial de las membranas 
celulares. Se mantiene en la bicapa lipídica por el efecto de las
El colesterol se absorbe (y se secreta) en el intestino 
mediante transportadores específicos
El colesterol de la dieta es absorbido desde el intestino median­
teun transportador de membrana conocido como proteína 
similar a la de Nieman-Pick C l (NPC1L1). Otro transportador 
presente en la cara apical de los enterocitos es el complejo de 
unión a ATP (ABC, del inglés ATP binding cassette) G5/G8, 
que incluye dos semitransportadores: ABCG5 y ABCG8 . Éstos 
transportan el colesterol en dirección «contraria» de vuelta al 
intestino y también intervienen en la secreción hacia la bilis de 
otros esteróles. Estos transportadores se encuentran regulados 
al alza por el factor de transcripción nuclear, el receptor hepá-
tico X (v. más adelante). Los genes que codifican estos trans­
portadores tienen un elemento de respuesta al esterol en sus 
regiones promotoras. Las mutaciones en estos genes ocasionan 
la acumulación de esteróles vegetales (sitosterolem ia). Eze- 
timiba es un fármaco que suprime el transporte de colesterol 
mediado por la NPC1L1; se ha utilizado en el tratamiento de 
la hipercolesterolemia.
BIOSINTESIS DEL COLESTEROL
El colesterol se sintetiza a partir del acetil-coenzima A
Virtualmente, todas las células humanas tienen la capacidad 
de sintetizar colesterol. El hígado es el lugar principal para su 
síntesis, mientras que en el intestino, la corteza suprarrenal y 
las gónadas se sintetizan cantidades menores. La síntesis de la 
molécula de colesterol requiere una fuente de átomos de carbo­
no, una fuente de poder reductor y cantidades significativas de 
energía. El acetil-coenzima A (acetil-CoA) proporciona un punto 
de partida de alta energía. Puede proceder de diferentes fuentes, 
incluida la (3-oxidación de ácidos grasos de cadena larga, la 
deshidrogenación del piruvato y la oxidación de aminoácidos 
cetogénicos como leucina e isoleucina. El poder reductor lo 
proporciona la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato re­
ducida (NADPH), que se genera en la vía de las pentosas fosfato 
(cap. 1 2 ).
La energía adicional la proporciona la rotura del trifosfato 
de adenosina (ATP). En general, la producción de 1 mol de 
colesterol requiere 18 moles de acetil-CoA, 3 6 moles de ATP y 
16 moles de NADPH. Todas las reacciones biosintéticas tienen 
lugar en el citoplasma, aunque algunas requieren enzimas que 
se encuentran unidas a las membranas del retículo endoplas­
mático.
El ácido mevalónico es el prim er compuesto específico 
de la vía metabólica de la síntesis de colesterol
Tres moléculas de acetil-CoA se transforman en una molécula 
de ácido mevalónico de 6 átomos de carbono (fig. 17.3). Los dos 
primeros pasos se producen en el citoplasma y consisten en reac­
ciones de condensación que conducen a la formación de 3-hidroxi- 
3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Estas reacciones, catalizadas 
por la acetoacetil-CoA tiolasa y por la HMG-CoA sintasa, son 
comunes a la formación de cuerpos cetónicos, aunque este último 
proceso tiene lugar en el interior de la mitocondria.
La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante 
en la vía metabólica
La reacción limitante en la biosíntesis de colesterol es la que está 
catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa (HMGR), que con­
duce a la formación irreversible de ácido mevalónico. La reacción 
utiliza dos moléculas de NADPH.
La HMGR está incrustada en el retículo endoplasmático y está 
controlada a varios niveles: mediante inhibición por retroalimen- 
tación, por la tasa de su degradación, por fosforilación (es activa 
en un estado no fosforilado) y por cambios en la expresión génica.
2CH3 - C - S*CoA 
Acetil-CoA
f w r y ( B Acetoacil-CoA tiolasa
0 0 
C-CH2- C - S ‘CoA
ch3
Acetoacetil-CoA
H20 + CH3-C-S*CoAN 
Acetil-CoA
~ " ) ©
f c i Á ~ y , ,
HMG-CoA sintasa
0 OH 0 
0 -C -C H 2-C -C H 2-C -S *C oA
ch3
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
(2NADPH)t f a t
(2NADP»)
HMG-CoA reductasa
CoA )
O OH 
0 - C -C H 2-C -C H 2-CH2-0H
ch3
Mevalonato
Fig. 3 Biosíntesis del ácido mevalónico. El ácido mevalónico con­
tiene 6 átomos de carbono, que derivan de tres moléculas de acetil-CoA.
También está afectada por varias hormonas: la insulina y la 
triyodotironina aumentan su actividad, mientras que el glucagón 
y el cortisol la inhiben. La HMGR también puede estar fosforilada 
(y por tanto inhibida) por la enzima «sensora de energía», la cinasa 
dependiente de AMP (AMPK, cap. 22). Los oxiesteroles también 
regulan la HMGR.
E lfarnesil pirofosfato está constituido por tres unidades 
de isopreno
Tres moléculas de ácido mevalónico son fosforiladas en dos re­
acciones que requieren cinasas y ATP. Una descarboxilación pos­
terior da lugar a las unidades isom éricas de 5 carbonos de 
isopreno, isopentenil pirofosfato y dimetilalil pirofosfato, que se 
condensan para formar geranil pirofosfato. El geranil pirofosfato 
se alarga hasta geranil-geranil pirofosfato. Una condensación 
adicional con isopentil pirofosfato producirá la molécula de 15 
átomos de carbono, farnesil pirofosfato (fig. 4). Además de ser 
un intermediario en la biosíntesis del colesterol, el farnesil 
pirofosfato es el punto de ramificación hacia la vía de la síntesis
CH3 OH
Mevalonato
cinasa
©
CH, OH 
3 Mevalonato-5-fosfato
ATP i . } ADP£
\ g i 7 '
CH, OH
~00CO O \ 0.pp
3 Mevalonato-5-pirofosfato
(Desvío del
__________ trans-metilglutaconato)
 ̂HMG-CoA . . . . . . . . . . .CH ;
3,3-dimetilaliI pirofosfato 2 Isopenetil pirofosfato OH OH
(p p P)-*^
Cis-prenil 
f transferasa
Geranil pirofosfato
Cis-prenil
Farnesil pirofosfato
Fig. 4 Biosíntesis del farnesil pirofosfato. El farnesil pirofosfato consta de tres unidades de isopreno. Obsérvese que las unidades de isopreno 
pueden canalizarse hacia la vía de derivación trans-metilglutaconato, que recupera el HMG-CoA. Véanse más detalles en el texto. ADP, difosfato de 
adenosina.
del dolicol (un sustrato de la síntesis de glucoproteínas) y de la 
ubiquinona (fig. 17.1).
El escualeno es una molécula lineal capaz deform ar 
un anillo
La escualeno sintasa condensa dos moléculas de farnesil pirofos­
fato para formar escualeno, un hidrocarburo de 30 átomos de 
carbono que contiene seis dobles enlaces (fig. 17.5), lo que le 
permite plegarse formando un anillo similar al núcleo esteroideo. 
En esta etapa están implicados varios intermediarios.
El escualeno se cicla form ando lanosterol
Antes del cierre del anillo, el escualeno se convierte en escualeno 
2 ,3-óxido, mediante la acción de la escualeno monooxigenasa. 
Esta monooxigenasa dependiente de NADPH inserta la molécula 
de oxígeno en la estructura. Seguidamente se forma un ciclo bajo 
la acción de la enzima oxidoescualeno ciclasa, dando lugar a 
lanos­terol (fig. 6).
En las plantas existe un producto diferente de la ciclación del 
escualeno conocido como cicloartenol, que seguidamente es
Escualeno sintasa
Escualeno
Fig. 5 Biosíntesis del escualeno. El escualeno, una molécula lineal, 
proviene de la condensación de dos moléculas de farnesil pirofosfato. Los seis 
enlaces dobles permiten que más tarde la estructura se pliegue en un anillo.
NADPH
Oxidoescualeno: 
lanosterol ciclasa
Escualeno
monooxigenasa
Lanosterol
[40¡](4NADPH)t(4H'
Escualeno Óxido de escualeno
ÍHCOOHJ
¡70¡)[7NADPH)»Í7H*)
Isomerasa
Zimosterol 14-desmetil lanosterol
NADPH +ÍHH
nadphH h- ) ^
Desmosterol 7-deshidrocolesterol
Fipinaes de la síntesisel colesterol. Estas reacciones suceden mientras está unido a las proteínas que se unen al escualeno y a los esteróles. 
FAD, flavina adenina dinucleótido; NADH, nicotinamida adenina dinucleótido reducida.
metabolizado a una serie de fitosteroles, como el sitosterol, en vez 
de a colesterol.
Los estadios finales de la biosíntesis de colesterol tienen 
lugar en una proteína transportadora
El escualeno, el lanosterol y todos los intermediarios posteriores 
en la síntesis del colesterol son moléculas hidrófobas. Para que 
tengan lugar los pasos finales de la vía metabólica en un medio 
acuoso, los intermediarios reaccionan mientras se encuentran 
unidos a una proteína de transporte del escualeno y del esterol. La 
conversión desde el lanosterol de 30 átomos de carbono a coles­
terol de 2 7 implicareacciones de descarboxilación, isomerización 
y una reducción.
El colesterol puede convertirse en oxiesteroles mediante 
la oxidación de su cadena lateral. Los oxiesteroles tienen 
importancia en el metabolismo del colesterol en el cerebro
Esto se lleva a cabo por una enzima del citocromo P-450, la coleste­
rol 24-hidroxilasa (CYP46A1, presente en el cerebro) y la 2 7-hidro- 
xilasa (CYP2 7A1, presente en otros tejidos). El 2 7-hidroxicoleste- 
rol puede atravesar la barrera hematoencefálica sin necesidad 
de un transportador que requiera energía. El 2 5-hidroxicolesterol 
regula los receptores X hepáticos (LXR). En el cerebro, y también
a través de los LXR, regula la expresión de la apolipoproteína E 
(un transportador importante del colesterol en el cerebro) y la ex­
presión de los transportadores ABCA1, ABCG1 y ABCG4 presentes 
en las membranas de los astrocitos.
CONCEPTOS AVANZADOS
LA PROTEASA PCSK9 REGULA 
LA DEGRADACIÓN DE LOS 
RECEPTORES DE LAS LDL
La serina proteasa PCSK9 (proproteína convertasa de subtilisina/ 
kexina tipo 9) es un regulador de los receptores de las LDL. Es 
secretada por el hígado, está presente en el plasma y se une al 
dominio extracelular del receptor de las LDL. Una vez internalizado 
el complejo LDL-receptor, la PCSK9 impide que se recicle a la 
membrana y lo canaliza hacia su degradación. La sobreexpresión 
de PCSK9 en ratones transgénicos disminuye los valores de recep­
tores de LDL. En los individuos hipercolesterolémicos con una 
mutación de ganancia de función, la PCSK9 tiene una afinidad 
aumentada por el receptor LDL. Por otro lado, la mutación de 
pérdida de función reduce las concentraciones plasmáticas de 
colesterol.
Las determinaciones de los esteróles vegetales 
y del colesterol se usan como marcadores 
de la absorción y el metabolismo del colesterol
En estudios sobre el metabolismo del colesterol se han usado es­
teróles vegetales, como campesterol, sitosterol y el esterol biliar 
5a-colestanol como marcadores de la absorción del colesterol. Por 
otra parte, las mediciones de los precursores del colesterol, como el 
ácido mevalónico, el escualeno o el lanosterol se han usado como 
marcadores de la síntesis del colesterol.
Regulación de la síntesis de colesterol
En el organismo, el aporte de colesterol se produce a través 
de la dieta o mediante la síntesis de novo
En la regulación de la concentración intracelular del colesterol 
intervienen numerosos factores (tabla 17.1). En circunstancias 
normales, existe una relación inversa entre la ingesta dietética 
de colesterol y su biosíntesis. Ello asegura un aporte diario rela­
tivamente constante de colesterol y también explica por qué la 
restricción dietética sólo consigue una moderada reducción en la 
concentración plasmática de colesterol.
La célula adquiere el colesterol a partir de la síntesis 
de novo y del aporte externo
Obsérvese que el «aporte externo» en el caso de una célula no es 
necesariamente lo mismo que la fuente dietética. El colesterol exógeno 
alcanza la célula principalmente en el interior de las 
lipoproteínas:
Tabla 1 Regulación de la concentración intracelular 
de colesterol
Factores que incrementan la concentración de colesterol libre
Biosíntesis de novo
Hidrólisis de los ésteres de colesterol intracelulares por la colesterol 
éster hidrolasa
Aporte dietético de colesterol
Captación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) mediada 
por receptores: regulación al alza de los receptores LDL
Factores que reducen la concentración intracelular de colesterol 
libre
Inhibición de la síntesis de novo de colesterol 
Regulación a la baja del receptor LDL
Esterificación del colesterol por la acil-CoA:colesterol aciltransferasa
Cesión del colesterol desde las células a las lipoproteínas de alta 
densidad (HDL)
Conversión del colesterol a ácidos biliares o a hormonas esteroideas 
Factores que influyen en la actividad de la HMG-CoA reductasa
Concentración intracelular de HMG-CoA 
Concentración de colesterol en la membrana 
Hormonas: insulina, triyodotironina, glucagón, cortisol
como componente de los remanentes de los quilomicrones, remanen­
tes de VLDL, o como LDL. Estas lipoproteínas se unen a los receptores 
apoB/E presentes en las membranas plasmáticas y los complejos 
lipoproteína/receptor son captados dentro de la célula (cap. 18). En el 
citoplasma, las vesículas que transportan los complejos internalizados 
se ven sometidas a la acción de enzimas lisosomales, que separan las 
LDL del receptor e hidrolizan los ésteres de colesterol. El colesterol libre es 
liberado a la membrana y la apolipoproteína B de las LDL es degradada.
La regulación de la concentración intracelular 
de colesterol implica a la HMG-CoA reductasa, 
al receptor de las LDL, a la 7a-hidroxilasa y a u n 
entramado de receptores nucleares
Las dos fuentes de colesterol, la síntesis deenovo y el aporte externo a 
partir de lipoproteínas tienen una re la c ió n re c íp ro ca . La concen­
tración intracelular de colesterol (intramembrana) es un factor 
clave para la regulación de la síntesis de colesterol y la expresión de 
los receptores de las LDL. De este modo, el aumento de la concen­
tración del mismo ocasiona lo siguiente (fig. 1 7.7):
■ La reducción tanto de la actividad como de la expresión de la 
HMG-CoA reductasa, que limita la síntesis de colesterol.
■ Una regulación a la baja de los receptores LDL, lo que limita 
la entrada de colesterol a las células.
■ Un incremento en el paso de colesterol y de fosfolípido desde 
la célula a las apolipoproteínas A (es decir, lipoproteína de alta 
densidad [HDL]).
■ Un incremento en la tasa de conversión de colesterol a 
ácidos biliares, y con ello, de su excreción.
Las proteínas de unión a elementos reguladores 
de esteróles (SREBP) regulan los genes que codifican 
enzimas implicadas en la síntesis del colesterol
Las SREBP se sintetizan como precursores inactivos de 120 kDa, 
y forman una parte integral de la membrana del retículo endo­
plasmático. Se unen a una proteína del retículo endoplasmático 
conocida como proteína activadora de la escisión de las SRBEP 
(SCAP). El complejo SCAP/SREBP se transfiere desde dicho retículo 
hasta el aparato de Golgi, donde las SRBEP son escindidas por una 
proteasa, liberando los factores de transcripción activos, los cuales 
a su vez se translocan al núcleo y activan todos los genes de la vía 
de síntesis del colesterol (ñg. 1 7.7). Este proceso está sometido a 
un mecanismo regulador ingenioso.
CONCEPTOS AVANZADOS
DERIVACIÓN DEL 
TRANS-METILGLUTACONATO
El dimetilalil pirofosfato, una de las unidades de isopreno formadas 
a partir del mevalonato (fig. 17.4), puede ser desfosforilado y des­
compuesto en acetoacetato y acetil-CoA, que puede ahora dirigirse 
a otras vías metabólicas, como la biosíntesis de ácidos grasos. Este 
mecanismo se conoce como derivación del trans-metilglutaconato. 
Así, los compuestos de alta energía inicialmente destinados a con­
vertirse en colesterol pueden ser reconducidos con el objetivo de 
satisfacer requerimientos energéticos de mayor prioridad. Asimismo, 
el incremento de la síntesis de ácidos grasos incrementará la cantidad 
de sustrato disponible para la esterificación del colesterol.
Hígado
Fig. 7 Regulación de la concentración intracelular de colesterol. El colesterol de la membrana libre (y los oxiesteroles) regulan la concen­
tración intracelular de colesterol, induciendo o suprimiendo la expresión génica. Obsérvese que el incremento en la concentración intracelular de 
colesterol ocasionará una supresión de la síntesis de HMG-CoA reductasa y del receptor para la ApoB/E, y también incrementa la esterificación 
del colesterol y su transporte desde las células. Véanse más detalles en el texto. Acetil-CoA, acetil-coenzima A; AGL, ácidos grasos libres; LXR, receptor 
hepático X; SREBP, proteína de unión a elementos reguladores de esteróles.
Las moléculas de colesterol se unen a dominios de membrana 
sensores de colesterol («receptores de colesterol») presentes enla pro­
teína SCAP. Esto permite que el complejo SCAP/SREBP se una a otra 
proteína del retículo endoplasmático, la Insig- 1 (Insig representa «gen 
inducido por insulina»). La estabilidad del complejo SCAP/SRBEP/ 
Insig-1 es un regulador crucial. Esto funciona de la siguiente manera:
Cuando el colesterol se agota, el complejo SCAP/SRBEP se 
disocia de la Insig-1 y viaja hasta el aparato de Golgi. Sin embargo, 
cuando la concentración de colesterol en la membrana es 
alta, el colesterol unido al SCAP induce un cambio conformacio- 
nal que estabiliza al complejo SCAP/SRBEP/Insig-1, bloqueando 
su movimiento hasta el aparato de Golgi. Como consecuencia, 
se produce una disminución en la SRBEP nuclear y los genes de 
la transcripción asociados a la síntesis de colesterol continúan 
reprimidos. La síntesis de colesterol está inhibida. El exceso de 
colesterol también disminuye el valor de Insig-1 ARNm (fig. 1 7.8).
Cuando las células vuelven a verse privadas de colesterol, el 
SCAP/SRBEP se disocia de la Insig-1 y el complejo vuelve a ser 
libre para moverse hacia el aparato de Golgi, restableciendo los 
niveles de SRBEP nuclear y reiniciando la síntesis de colesterol. 
Las SRBEP también inducen la síntesis de Insig-1.
La HMG-CoA reductasa está regulada por el colesterol 
mediante un mecanismo que implica su degradación
El HMGR posee también un dominio que detecta colesterol. Cuan­
do la cifra de colesterol es alta, el HMGR, al igual que el complejo 
SCAP/SRBEP se une a la proteína Insig-1. Sin embargo, en este caso 
el efecto de dicha unión es diferente: aumenta la ubiquitinación
de la enzima y la canaliza hacia su degradación. El efecto neto es 
la inhibición de la síntesis de colesterol.
Las SRBEP tienen efectos bastante generales 
sobre la síntesis del colesterol y los ácidos grasos
Además del efecto sobre la síntesis del colesterol, las SRBEP au­
m entandladexpresiónddeldgenddeldreceptorddedlasdLDL e in­
fluyen en la síntesisddedácidosdgrasos.dEn los mamíferos hay dos 
SRBEP íntimamente relacionadas, la SRBEP la y le , producidas 
por el mismo gen mediante empalmes alternativos. La SRBEP2 
regula la síntesis de colesterol y la expresión génica del receptor 
de las LDL, mientras que la SREBP le controla la síntesis de ácidos 
grasos. La SRBEP la induce todos los genes sensibles a las SRBEP.
La SRBEPlc puede activarse por los receptores hepáticos X
La SRBEPlc está regulada al alza por los LXR. Los LXR son 
factoresddedtranscripcióndactivadosdpordligandosdque son 
miembros de una superfamilia de receptores nucleares (cap. 40). 
Forman heterodímerosdcon otras moléculas similares, como los 
receptoresddedretinoidesdXd(RXR) y los receptoresddedfarne­
sildXd(FXR). Los complejos resultantes se unen a elementos de res­
puesta de los LXR en el ADN, regulando la expresión génica. Los 
LXR son sensibles a la concentración intracelular de colesterol y 
contribuyen tanto a la regulación de su síntesis como a su flujo 
de salida de las células. Sin embargo, no es el colesterol el que 
se une a los LXR sino oxiesteroles, como 25-hidroxicolesterol o 
27-hidroxicolesterol.
A Agotamiento de colesterol 
¡SREBPIc)
B Abundancia de colesterol
Retículo
endoplasmático T
(SREBP 1c) 
♦
Aparato 
de Golgi SCAP
SREBP 1c) ( lnsig-1 ) 
♦
(¡ 5 j p lnsig-
(SRFBPle] * ÍSREBP 1cJ
©
inducción génica represión génica
Fig. 8 Control de la transcripción génica por los factores de transcripción regulados por esteróles (SREBP). (A) Cuando la concentración de 
colesterol libre en la membrana es baja, la concentración del complejo SCAP/SREBP se transfiere desde el retículo endoplasmático al aparato de 
Golgi; a continuación se produce la proteólisis y el factor de transcripción activo entra en el núcleo e inicia la transcripción génica. (B) Cuando la 
concentración de colesterol libre en la membrana es alta, un cambio conformacional inducido por la unión al colesterol en la proteína SCAP 
estabiliza su unión al lnsig-1. El complejo se mantiene en el retículo endoplasmático con el SREBP en forma inactiva, y se reprime la transcripción 
génica. Véanse más detalles en el texto. RE, retículo endoplasmático; SREBP, proteína de unión a elementos reguladores de esteróles; SCAP, proteína 
que activa la rotura de la SREBP.
La SRBEPlc regula el flu jo de salida del colesterol 
desde las células
Una concentración de colesterol alta en el hepatocito induce, tam­
bién a través del mecanismo LXR-SRBEPlc, a genes que codifican 
a los transportadores del colesterol que controlan su flujo de salida 
desde las células hasta las partículas de HDL: la expresión de ABCA1 
(un transportador que controla la salida del colesterol desde la células 
hacia las partículas nacientes de HDL) y de ABCG1 (un transportador 
que estimula la salida de colesterol hacia las partículas más maduras 
HDL2 y HDL3). Obsérvese que otro factor de transcripción, el PPARa, 
también regula la salida de colesterol a través de los LXR (cap. 18). El 
PPARa está influenciado por un grupo de fármacos hipolipemiantes 
conocidos como fibratos (derivados del ácido fíbrico).
La SRBEPlc regula la síntesis de ácidos grasos
Una concentración intracelular alta de colesterol también induce (a 
través de la SRBEPlc) a genes que codifican a todas las enzimas que 
catalizan la síntesis de ácidos grasos. El aumento en el aporte de ácidos 
grasos proporciona sustratos para la esterificación del colesterol. De 
este modo, un aumento en la concentración de colesterol incrementa 
la concentración de oxiesteroles, lo que estimula a su vez la síntesis 
de ácidos grasos, proporcionando el sustrato para la esterificación 
del colesterol. La SRBEPlc también induce a genes implicados en la 
génesis de NADPH y en la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos.
Las estatinas son fárm acos que inhiben a la HMG-CoA 
reductasa
Los inhibidores del HMGR, conocidos como estatinas, disminuyen la 
concentración de colesterol al unirse a la enzima en el sitio de unión 
del HMG-CoA, e inhibiendo competitivamente la actividad de la enzi­
ma. Esto da lugar a una disminución de la concentración intracelular 
de colesterol. El descenso en la concentración de colesterol libre es­
timula la expresión de receptores de LDL. El aclaramiento de LDL 
aumenta, mientras que el colesterol-LDL plasmático disminuye. El 
HMGR hepático muestra un ritmo diurno: su actividad alcanza un 
máximo aproximadamente 6 h después de la oscuridad y alrededor de 
un mínimo de 6 h tras la exposición a la luz. Por lo tanto, las estatinas 
suelen tomarse por la noche para garantizar su efecto máximo.
ÁCIDOS BILIARES
El hígado elimina colesterol en form a de colesterol libre
o en form a de ácidos biliares
Cuantitativamente, los ácidos biliares son los productos metabó- 
licos más importantes del colesterol. En el ser humano existen 4 
ácidos biliares principales (fig. 9). Todos tienen 24 átomos de 
carbono, dado que los 3 átomos de carbono terminales de la 
cadena lateral del colesterol se eliminan durante su síntesis. Tam­
bién tienen un núcleo esteroideo saturado y difieren entre ellos 
sólo en el número y la posición de los grupos hidroxilo adicionales. 
Todos estos grupos hidroxilo tienen una configuración a (es decir, 
localizados por debajo del plano del núcleo) y ello significa que 
debe producirse la isomerización del 3p-hidroxilo del colesterol.
Los ácidos biliares primarios son sintetizados en el hígado
La biosíntesis de los ácidos biliares tiene lugar en las células pa- 
renquimatosas hepáticas, donde se producen los ácidosdcólico 
y quenodesoxicólico.dSe denominan ácidos biliares primarios. 
El paso limitante en la biosíntesis es una reacción catalizada por 
la enzima microsomal 7ot-hidroxilasad(también denominada 
CYP7A1), que introduce un grupo hidroxilo en la posición 7a del 
anillo de colesterol. Es una monooxigenasa microsomal (comparar 
las otras implicadas en la síntesis del colesterol).
Ácido glicocólico Ácido glicoquenodesoxicólico
Ácido desoxicólico
Ácidos biliares primarios
Hígado Fig. 9 Estructurade los ácidos biliares. 
Los ácidos biliares primarios se sintetizan 
en el hígado. Se convierten en ácidos 
biliares secundarios por medio de las 
bacterias intestinales.
Ácido taurocólico Ácido tauroquenodesoxicólico
Ácidos biliares secundarios
CONCEPTOS CLINICOS
VARÓN DE 50 AÑOS 
CON HIPERCOLESTEROLEMIA 
TRATADO CON ESTATINAS
A pesar de una dieta estricta baja en colesterol, un varón de 50 años 
con antecedentes familiares de patología cardiovascular presentaba 
una concentración sérica de colesterol de 8,0 mmol/l (309 mg/dl), 
siendo la concentración deseable de 4,0 mmol/l (<155 mg/dl). 
Fumaba 15 cigarrillos/día. Entró en un programa de deshabituación 
del tabaquismo y se le recetó una estatina. Toleró bastante bien el 
tratamiento y a los 3 meses su concentración de colesterol disminuyó 
a 5,5 mmol/l (212 mg/dl). Se incrementó la dosis de estatina y en 
una nueva determinación del colesterol en plasma a los 3 meses la 
concentración era de 4,1 mmol/l (158 mg/dl).
Comentario. La inhibición parcial del HMGR da lugar a una reduc­
ción del colesterol plasmático total de un 30-50% y del colesterol-LDL 
del 30-60%. Existe una amplia gama de estatinas: se sintetizaron tras 
observar que la compactina (denominada posteriormente mevastati- 
na), un metabolito micótico aislado a partir de Penicillium citrinum, 
tenía propiedades inhibidoras del HMGR. La inhibición de la actividad 
del HMGR conlleva una disminución de la concentración intracelular 
de colesterol libre, con el consiguiente aumento en la expresión del 
receptor LDL de la membrana celular (cap. 18). El resultado final es 
una disminución de la concentración plasmática de colesterol total 
y de colesterol-LDL.
Antes de su secreción, los ácidos biliares primarios se conjugan 
mediante la formación de enlaces amida entre su grupo carboxüico 
y la glicina o la taurina. En el ser humano hay un cociente 3:1 
en favor de los conjugados de glicina. Así, los productos segregados 
son principalmente los ácidos glicocólico, glicoquenodesoxicólico, 
taurocólico y tauroquenodesoxicólico. A pH fisiológico, los ácidos 
biliares están fundamentalmente ionizados y, de esta manera, se 
presentan como sales sódicas o potásicas. Los términos «ácidos 
biliares» y «sales biliares» se utilizan de forma indistinta. Tal como 
sugiere su nombre, estos compuestos se segregan directamente al 
duodeno o son almacenados en la vesícula biliar. Son un compo­
nente importante de la bilis, junto con el agua, los fosfolípidos, el 
colesterol y los productos de excreción como la bilirrubina.
Los receptores hepáticos X participan en la síntesis 
y la secreción biliar
El colesterol se bombea a la bilis mediante las proteínas de trans­
porte ABCG5 y ABCG8, cuya expresión está regulada por el 
LXR. Debe destacarse que la bilis sobresaturada con colesterol 
facilita la formación de cálculos biliares de colesterol. Los LXR 
coordinan la expresión de varios genes relevantes de la excreción 
del colesterol, como la colesterol 7a-hidroxilasa. La excreción del 
colesterol a la bilis está regulada por otros receptores nucleares: 
el FXR forma heterodímeros con el receptor retinoico X y se une 
a los elementos de respuesta del ácido biliar en el ADN. Los FXR 
actúan como detectores celulares de ácidos biliares al unirse a los 
ácidos biliares y suprimir su síntesis. También induce la bomba
exportadora de los ácidos biliares ABCB11 que extrae los ácidos 
biliares desde el hepatocito y los dirige a la bilis.
Los ácidos biliares secundarios se form an en el interior 
del intestino
Los ácidos biliares secundarios se forman en el interior del intestino 
mediante la acción de bacterias anaerobias (principalmente Bacte- 
roides) sobre los ácidos biliares primarios. Son el ácido desoxicólico 
y el ácido litocólico (fig. 17.9). Sólo una proporción de los ácidos 
biliares primarios se convierte en ácidos biliares secundarios. Esto 
requiere la hidrólisis del enlace amida con la glicina o la taurina 
antes de la eliminación del grupo 7a-hidroxilo.
Los ácidos biliares ayudan a la digestión de la grasa 
de la dieta
La secreción de la bilis desde el hígado y el vaciamiento de la vesí­
cula biliar están controlados por las hormonas gastrointestinales 
hepatocrinina y colecistocinina, respectivamente. Éstas se liberan 
cuando alimentos parcialmente digeridos pasan del estómago al 
duodeno. Una vez secretados en el interior del intestino, los ácidos 
biliares actúan como detergentes (poseen grupos polares carboxilo 
e hidroxilo), ayudando a la emulsificación de los lípidos ingeridos. 
Ello facilita la digestión enzimática y la absorción de la grasa de 
la dieta.
Los ácidos biliares experimentan recirculación 
enterohepática
Hasta 30 g de ácidos biliares pasan diariamente desde el conducto 
biliar al intestino, pero sólo el 2 % de ellos (~ 0,5 g) se pierde en las 
heces. La mayoría se desconjugará y se reabsorberá. La reabsor­
ción pasiva de los ácidos biliares tiene lugar en el yeyuno y el colon, 
pero la mayoría tiene lugar en el íleon mediante transporte activo. 
Los ácidos biliares reabsorbidos se transportan de vuelta al hígado 
a través de la vena porta, unidos de manera no covalente a la 
albúmina, y se vuelven a segregar en la bilis. El proceso se conoce 
como circulación enterohepática. Esta recirculación también 
explica por qué la bilis contiene ácidos primarios y secundarios. 
El contenido total de ácido biliar es de sólo 3 g, por tanto, tienen 
que recircular 5-10 veces por día.
Este flujo de ácidos biliares también contribuye al control de 
su síntesis: la 7a-hidroxilasa está sujeta a inhibición por retro- 
alimentación dependiente de la cantidad de ácidos biliares que 
vuelven al hígado a través de la vena porta. Los ácidos biliares de 
la dieta también disminuyen la expresión de la 7a-hidroxilasa. El 
metabolismo de los ácidos biliares se resume en la figura 17.10.
El colesterol se excreta en las heces
Cada día se elimina alrededor de 1 g de colesterol con las heces. 
Aproximadamente el 50% del mismo se excreta como ácidos bi­
liares y el resto como formas isoméricas saturadas de esteróles 
neutros como coprostanol (5(3-) y colestanol (5a-), producidos por 
la reducción bacteriana de la molécula de colesterol.
La colestiramina es una resina de fijación de los ácidos 
biliares que se ha utilizado para reducir el colesterol 
plasmático
La colestiramina es un fármaco que interrumpe la circulación 
enterohepática de los ácidos biliares. Incrementa la actividad de
la 7a-hidroxilasa, y de este modo la síntesis de ácidos biliares y 
su excreción. En consecuencia, aumenta la síntesis celular de 
colesterol y la expresión del receptor LDL. La colestiramina fue 
uno de los primeros medicamentos reductores del colesterol 
disponibles, pero en la actualidad se ha visto superado por las 
estatinas.
HORMONAS ESTEROIDEAS
El colesterol es el precursor de todas las hormonas 
esteroideas
Los mamíferos producen muchas hormonas esteroideas, algunas 
de la cuales difieren sólo por un doble enlace o por la orientación 
de un grupo hidroxilo. En consecuencia, ha sido necesaria una 
nomenclatura sistemática para detallar las estructuras exactas. 
Existen tres grupos de hormonas esteroideas (fig. 17 .11). Los 
corticosteroides (también llamados corticoides) tienen 2 1 
átomos de carbono en la estructura de anillo básico del pregnano. 
La pérdida de los dos átomos de carbono de la cadena lateral del 
colesterol da lugar al anillo androstano y al grupo de hormonas 
denominadas andrógenos. Finalmente, la pérdida del grupo 
metilo en el átomo de carbono 19 como parte de la aromatización 
del anillo A da como resultado la estructura de estrano que se 
encuentra en los estrógenos. La presencia y posición de los dobles 
enlaces y la posición y orientación de los grupos funcionales en 
el núcleo básico son características particulares de cada una de 
las hormonas.
CONCEPTOS CLÍNICOS
MUJER DE 45 AÑOS INGRESADA 
CON DOLOR ABDOMINAL 
Y VÓMITOS: LITIASIS BILIAR
Una mujer de 45 años presentabadolor en el cuadrante superior 
derecho del abdomen y vómitos después de ingerir alimentos ricos 
en grasas. La única alteración bioquímica consistía en la presencia 
de un valor de fosfatasa alcalina moderadamente elevado hasta 
400 U/l (límite de referencia superior 260 U/l). Se realizó una ecografía 
abdominal que demostró que la vesícula biliar contenía cálculos, de 
manera que fue remitida a cirugía.
Comentario. La litiasis biliar se diagnostica hasta en el 20% de la 
población en los países occidentales. Esta enfermedad es el resultado 
de la formación de piedras con alto contenido de colesterol en el 
interior de la vesícula biliar. El colesterol se encuentra presente en 
concentraciones elevadas en la bilis, solubilizándose en micelas que 
también contienen fosfolípidos y ácidos biliares. Cuando el hígado 
segrega bilis con un cociente de colesterol a fosfolípido mayor de 1:1, 
es difícil solubilizar todo el colesterol en las micelas; así que existe una 
tendencia a que el exceso cristalice alrededor de núcleos insolubles. 
Además, esto se agrava por la concentración adicional de la bilis 
en la vesícula biliar, debido a la reabsorción de agua y electrolitos.
El cuadro puede tratarse con medidas conservadoras reduciendo 
el colesterol de la dieta y aumentando la disponibilidad de ácidos 
biliares, que ayudarán a la solubilización del colesterol en la bilis y a 
excretarlo a través del intestino. El tratamiento alternativo consiste en 
la desintegración de los cálculos mediante ondas de choque (litotricia) 
y en cirugía. La fosfatasa alcalina elevada es un marcador de 
colestasis.
Biosíntesis de las hormonas esteroideas
La conversión del colesterol en hormonas esteroideas 
tiene lugar sólo en tres órganos: la corteza suprarrenal, 
los testículos en los hombres y los ovarios en las mujeres
Una simplificación que se utiliza en la práctica es considerar a 
los corticoides como productos de la corteza suprarrenal, a los 
andrógenos como productos de los testículos y a los estrógenos 
como productos de los ovarios. En la figura 17 .12 (v. también 
cap. 39) se muestra este esquema simplificado de la síntesis es- 
teroidea. Sin embargo, esto no es absoluto y las tres glándulas 
pueden segregar pequeñas cantidades de los esteroides corres­
pondientes a los otros grupos. En situaciones patológicas, como 
en los defectos de la esteroidogénesis o en los tumores secretores 
de esteroides, puede haber un patrón muy anormal de secreción 
esteroidea.
Las monooxigenasas del citocromo P -450 controlan 
la esteroidogénesis
La mayoría de las enzimas implicadas en la transformación del 
colesterol en hormonas esteroideas son proteínas del citocromo 
P-450 que requieren oxígeno y NADPH. En su forma más simple, 
este complejo enzimático cataliza la sustitución de un enlace
Testosterona
(17p-hidroxi-4-androsteno-3-ona)
Estrógenos 
O H C-18 (estrano)
Estradiol
(1,3,5(10)-estratrieno-3,17p-diol)
Fig. 11 Estructura y nomenclatura de las hormonas esteroideas 
humanas más importantes. Se muestran sus nombres científicos y no 
científicos (entre paréntesis). Para la numeración de los átomos en una 
molécula de esteroide, véanse la figura 17.1 y el capítulo 39.
carbono-hidrógeno por un enlace carbono-hidroxilo. Por ello 
reciben el nombre genérico de monooxigenasas (comparar con 
la vía de la síntesis del colesterol más arriba). La hidroxilación 
de los átomos de carbono adyacentes es previa a la rotura del 
enlace carbono-carbono. La comparación de la estructura 
del colesterol (fig. 17 .2 ) con la de las hormonas esteroideas 
(fig. 17.11) demuestra que el proceso de la biosíntesis consiste
Progesterona
(4-pregneno-3,20-diona)
Corticoides C-21 
(pregnano)
Aldosterona 
(11 (3,21 -dihidroxi-3,20-dioxo- 
4-pregneno-18-al)
Cortisol 
(11p, 17,21-trihidroxi- 
4-pregneno-3,20-diona)
Glándulas
suprarrenales
yg
[ Colesterol j
(Pregnenolona) ^ (l7-OH-pregnenolona) ^ DHEA
r z y ̂ y
( Progesterona } (17-OH-progesterona) -:' 1" ( Androstenediona )
(Pesoxicoiticosterona)" ^ ( Desox^ortisol ) 
( Corticosterona ) ^ ( Cortisol )
T
( Aldosterona )
Glándulas
suprarrenales
( Testo^erona ) 
( Estradiol )
Gónadas
Fig. 12 Vía metabólica de la síntesis de los esteroides. Obsérvese 
cómo la vía se ramifica desde el colesterol, dando lugar finalmente 
a la síntesis de mineralocorticoides (p. ej., aldosterona), glucocorticoi- 
des (cortisol), andrógenos (testosterona) y estrógenos (estradiol). 
DHEA, deshidroepiandrosterona.
principalmente en la rotura de los enlaces carbono-carbono y 
las reacciones de hidroxilación. Las enzimas implicadas tienen 
su propia nomenclatura, en la que el símbolo CYP se sigue del 
sufijo específico. Así, CYP21A2 hace referencia a la enzima que 
hidroxila al átomo de carbono 2 1 .
CONCEPTOS CLINICOS
SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ: 
UN DEFECTO EN LA 
7-DESHIDROCOLESTEROL
REDUCTASA
El síndrome de Smith-Lemli-Opitz se presenta al nacimiento con mi- 
crocefalia, acortamiento de la raíz nasal, mandíbula pequeña, paladar 
ojival y a menudo con defectos de la línea media. Con frecuencia 
existen defectos acompañantes del sistema nervioso central (SNC), 
polidactilia y genitales ambiguos en los hombres.
A pesar de ser bien conocida la vía de la síntesis y metabolismo 
del colesterol, no fue hasta 1993 cuando se identificó un defecto 
en la 7-deshidrocolesterol reductasa. La fisiopatología implica un 
procesamiento incompleto de proteínas de señalización embriona­
ria (proteínas HH) que ocasiona una serie de defectos variables en 
diferentes tejidos.
Mientras que algunos de estos niños mueren en la lactancia, el 
resto sobrevive con un retraso mental grave (Cl, 20-40) siempre que 
reciban una alimentación adecuada. La mayoría desarrolla retraso 
del crecimiento. El tratamiento consiste en administrar colesterol 
adicional al niño. Ello mejora el crecimiento, pero no parece tener 
beneficios sobre el SNC.
Corticoides
En las glándulas suprarrenales, la zonadfasciculata 
y la zonadreticularisdson los lugares de la síntesis 
del cortisol y los andrógenos suprarrenales.
La aldosterona se sintetiza en la capa externa 
(zona glom erulosa)
Laesubestructuraecelularedeelaecortezaesuprarrenaleconstaedeetres 
capasediferentes.eLasedosecapaseinternase(zonaefasciculata y zona 
reticularis) son responsables de la síntesis de cortisol, el prin­
cipal g lu co co rtico id e ,dy los andrógenos suprarrenales. 
Las células de la capa más externa (zonaeglom erulosa) son 
responsables de la síntesis de aldosterona, el principal mine- 
r a lo c o r tic o id e d(cap. 2 3 ) . Aunque m uchos de los pasos 
son similares, están controlados por mecanismos muy dife­
rentes.
La biosíntesisddeldcortisolddepende de la estimulación por 
la hormona adrenocorticotropa (ACTH) hipofisaria que se une 
a su receptor de la membrana plasmática y desencadena una 
serie de fenómenos intracelulares que ocasionan la hidrólisis 
de los ésteres de colesterol almacenados en gotitas lipídicas y 
la activación de la enzima colesterol 2 0 ,2 2 -desmolasa, que 
convierte el colesterol C-2 7 en pregnenolona, el primero de la 
familia de pregnanos C-21 corticoides. Éste es un paso limitante 
de la esteroidogénesis. Seguidamente, la conversión a cortisol 
requiere una deshidrogenación-isomerización y tres reacciones 
de hidroxilación secuenciales en C-l 7, C-21 y C-l 1, catalizadas 
por las enzimas CYP. La vía metabólica está regulada mediante 
retroalimentación negativa ejercida por el cortisol sobre la se­
creción de ACTH (cap. 39).
El principal estímulo para la síntesis de aldosteronadno es la 
y junto con el potasio, actúan coordinadamente para activar el 
primer paso de la vía: la conversión de colesterol en pregnenolo­
na. La zonaeglomerulosa carece de la 17a-hidroxilasa, pero tiene 
una cantidad abundante de 18-hidroxilasa, que es la primera de 
una reacción de dos pasos, formando el grupo 18-aldehído de la 
aldosterona.
Andrógenos
La conversión de los corticoides en andrógenos requiere 
la 1 7-20 liasa/desmolasay un sustrato que contiene 
el grupo 17 a-hidroxilo
El grupo 1 7a-hidroxilo se añade antes de la rotura del enlace 
Cl 7-C20 para producir la estructura del anilloddedandrostano. 
Esta enzima abunda en las células de Leydig de los testículos y en 
las células granulosas del ovario. Sin embargo, en estos dos tejidos, 
el mismo paso biosintético está controlado por dos hormonas dife­
rentes. En los testículos, el paso limitante de la rotura de la cadena 
lateral del colesterol es estimulado por la hormona luteinizan- 
te (LH), mientras que en el ovario es la hormona estimuladora del 
folículo (FSH).
CONCEPTOS AVANZADOS
LAS ANOMALÍAS EN LA SÍNTESIS 
DE ESTEROIDES SE PONEN 
DE RELIEVE POR UNA ALTERACIÓN 
EN EL PATRÓN DE LOS METABOLITOS 
ESTEROIDEOS URINARIOS
Los metabolitos esteroideos se excretan a la orina principalmente 
como conjugados de sulfato o de ácido glucurónico hidrosolubles. 
El procedimiento utilizado para su identificación es la cromatografía 
de gases-espectrometría de masas. Es muy parecido a los métodos 
utilizados para la identificación de los esteroides anabolizantes en 
las competiciones deportivas. El primer paso en el análisis conlleva 
la liberación enzimática de los esteroides de esos conjugados. Se­
guidamente se realiza la derivatización química para incrementar 
su estabilidad y facilitar su separación, lo que se consigue mediante 
cromatografía de gases empleando columnas capilares a temperatu­
ras elevadas. La detección final se realiza mediante fragmentación de 
masas: para cada metabolito esteroideo se obtiene un único patrón 
de fragmentación iónica que representa su «huella dactilar», lo que 
permite su identificación positiva y su cuantificación.
Estrógenos
La conversión de andrógenos en estrógenos conlleva 
la eliminación del grupo metilo en C -19 por acción 
de la 1 9-aromatasa
El anillo A sufre dos deshidrogenaciones, lo que genera el nú­
cleo 1,3,5 (10)-estratrieno característico. Esta aromatasa es más 
abundante en las células granulosas del ovario, aunque la enzima 
del tejido adiposo también puede convertir algo de testosterona en 
estradiol. Las acciones biológicas de las hormonas esteroideas son 
diversas y es mejor considerarlas como parte del sistema hormonal 
trófico al que pertenecen (cap. 39). Se han identificado numero­
sos defectos genéticos ligados a la estructura de las enzimas CYP. 
Estos defectos conducen a una biosíntesis esteroidea anormal y a 
trastornos clínicos característicos, como la hiperplasia supra­
rrenal congénita.
las regiones promotoras de los genes diana, dando lugar a la 
transcripción de dichos genes (cap. 34). La variabilidad genética 
en la estructura de los receptores esteroideos puede dar lugar a un 
grado variable de resistencia a las hormonas y a presentaciones 
clínicas diversas. Véase la descripción del receptor esteroideo en 
el capítulo 35.
CONCEPTOS CLÍNICOS
RECIÉN NACIDO CON GENITALES 
AMBIGUOS: HIPERPLASIA 
SUPRARRENAL CONGÉNITA
Un recién nacido con genitales ambiguos muestra dificultad res­
piratoria e hipotensión en las 48 horas siguientes a su nacimiento. 
Las determinaciones bioquímicas revelan:
■ Na+115 mmol/l (135-145 mmol/l).
■ K+ 7,0 mmol/l (3,5-5,0 mmol/l).
■ 17-hidroxiprogesterona 550 nmol/l (límite superior de referencia 
50 nmol/l).
Comentario. Este bebé tiene una variante grave de deficiencia de 
esteroide 21 -hidroxilasa, la más común de una serie de alteraciones 
caracterizadas por defectos en la actividad de una de las enzimas 
de la vía esteroidogénica, conocida como hiperplasia suprarrenal 
congénita. El cuadro tiene una base genética y causa un fallo en la 
producción de cortisol (y posiblemente también de la aldosterona). 
Ello ocasiona una reducción del control de retroalimentación negativo 
que inhibe la producción hipofisaria de ACTH. La ACTH continúa 
estimulando la glándula suprarrenal para producir esteroides en 
los pasos previos al bloqueo enzimático. Entre los esteroides que se 
acumulan está la 17-hidroxiprogesterona, que es metabolizada 
a testosterona posteriormente (figs. 17.12 y 17.13). Ello ocasiona 
la androgenización de las niñas recién nacidas. La deficiencia mine- 
ralocorticoidea causa la pérdida salina renal y requiere tratamiento 
urgente con esteroides y líquidos. El tratamiento de mantenimiento a 
largo plazo con hidrocortisona y con mineralocorticoides suprime la 
producción de ACTH y de andrógenos.
La deficiencia parcial de la enzima es una forma más leve de esta 
enfermedad que se presenta en mujeres jóvenes con irregularidad 
menstrual e hirsutismo como consecuencia de un exceso de an­
drógenos suprarrenales.
Mecanismo de acción y eliminación 
de las hormonas esteroideas
Las hormonas esteroideas actúan a través de receptores 
nucleares
Todas las hormonas esteroideas actúan uniéndose a receptores 
nucleares activables por un ligando. Los receptores de las hormo­
nas esteroideas pertenecen a una superfamilia de receptores de 
hormonas, que incluye los receptores para la hormona tiroidea T3 
y para las formas activas de las vitaminas A y D (cap. 40). Adya­
cente al dominio de fijación de la hormona hay un dominio de 
fijación de ADN altamente conservado, que se caracteriza por la 
presencia de dos dedos de zinc (fig. 35.5). La unión del ligando 
esteroideo facilita la translocación del receptor activado al núcleo 
y la fijación a un elemento específico de respuesta esteroidea en
Eliminación de las hormonas esteroideas
La mayoría de las hormonas esteroideas se excretan en la orina. 
El proceso consta de dos pasos principales. En primer lugar se 
debe eliminar la potencia biológica del esteroide y esto se consi­
gue mediante una serie de reacciones de reducción. En se­
gundo lugar, la estructura esteroidea debe hacerse hidrosoluble, 
lo que se consigue mediante la conjugación a un derivado 
glucurónido o sulfato, habitualmente a través del grupo hi­
droxilo C-3. Como resultado, hay muchos conjugados diferentes 
de hormona esteroidea en la orina, algunos de los cuales están 
presentes en concentraciones elevadas. Mediante cromatografía 
de gases-espectrometría de masas se suelen identificar más de 
30 esteroides en la orina. Sus concentraciones relativas pueden 
utilizarse para localizar defectos específicos en la vía esteroido­
génica (fig. 17.13).
Tiempo (min)
Fig. 13 Separación de los esteroides urinarios realizada mediante espectrometría de masas. En el laboratorio de endocrinología clínica, la 
medición de los metabolitos esteroideos urinarios ayuda al diagnóstico de una serie de enfermedades hereditarias de la síntesis y metabolismo de 
los esteroides supra­rrenales, así como de tumores productores de esteroides. Es especialmente importante en la identificación del punto del 
defecto en la hiperplasia suprarrenal congénita. Estas investigaciones suelen realizarse en neonatos con genitales ambiguos, niños con pubertad 
precoz y en pacientes con sospecha de síndrome de Cushing (v. cap. 39). Este es un patrón de los metabolitos esteroideos urinarios en un paciente 
con variante de hiperplasia suprarrenal congénita con déficit de 21 -hidroxilasa. En esta enfermedad, los metabolitos esteroideos más importantes 
son la 17-hidroxipregnenolona, el pregnanotriol y el 11 -oxo-pregnanotriol.
Cromatografía iónica total de un patrón de metabolitos esteroideos urinario de un paciente con la variante de hiperplasia suprarrenal 
congénita con déficit de 21-hidroxilasa. En este caso, los metabolitos más notorios son 17-hidroxipregnenolona, pregnanotriol y 11-oxo-
pregnanotriol.
Eje X: momento en el que se detectan mediante el espectrómetro de masas los metabolitos esteroideos separados cromatográficamente. 
Eje Y: abundancia relativa (cantidad de iones).
v it a m in a d 3
La vitamina D3 (colecalciferol) también deriva del colesterol y tiene 
un cometido fundamental en el metabolismo del calcio. Las accio­
nes y el metabolismo de la vitamina D se describen en el capítulo 26.
RESUMEN
■ El colesterol es un constituyente esencial de las membranas
celulares y esla molécula precursora de ácidos biliares, 
hormonas esteroideas y vitamina D.
■ El colesterol se obtiene de la dieta y también se sintetiza
de novo a partir de acetil-CoA.
■ La biosíntesis del colesterol está estrictamente regulada.
La enzima limitante de la velocidad es la HM G-CoA
reductasa.
■ La transformación del colesterol en ácidos biliares y 
hormonas esteroideas implica a varias reacciones de
hidroxilación catalizadas por monooxigenasas del 
citocromo P-450.