Ciclo de los ácidos tricarboxílicos

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Ciclo de los ácidos tricarboxílicos
L. William Stillway
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
as leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
Enumerar la secuencia de reacciones en el ciclo de los ácidos 
tricarboxílicos (ATC) y explicar el objetivo del mismo. 
Identificar las cuatro enzimas oxidativas del ciclo de los ATC 
y sus productos.
Identificar los dos intermediarios necesarios en el primer paso 
del ciclo de los ATC y sus fuentes metabólicas.
Identificar los cuatro intermediarios metabólicos principales 
sintetizados a partir de los intermediarios del ciclo de los ATC. 
Describir cómo el ciclo de los ATC está regulado por aporte 
de sustrato, efectores alostéricos, modificación covalente 
y síntesis de proteínas.
Explicar por qué no hay síntesis neta de glucosa a partir 
de acetil-CoA.
Explicar el concepto de «sustrato suicida» cuando se aplica 
al ciclo de los ATC.
INTRODUCCIÓN
El ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC), también conocido 
como ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico, es una vía común 
del metabolismo de todos los combustibles localizada en la mi­
tocondria. Extrae oxidativamente electrones del acetil-coenzi- 
ma A (acetil-CoA), que es el producto común del catabolismo de las 
grasas, los hidratos de carbono y las proteínas de los combustibles, 
produciendo la mayoría de las coenzimas reducidas que se emplean 
en la generación de adenosina trifosfato (ATP) en la cadena de 
transporte electrónico. Aunque el ciclo de los ATC no emplea 
oxígeno en ninguna de sus reacciones, requiere un metabolismo 
oxidativo en la mitocondria para la reoxidación de las coenzimas 
reducidas. El ciclo de los ATC tiene dos funciones principales: la 
producción de energía y la biosíntesis (fig. 14.1).
FUNCIONES DEL CICLO DE LOS ÁCIDOS 
TRICARBOXÍLICOS
Cuatro pasos oxidativos aportan energía libre 
para la síntesis de ATP
El acetil-CoA es un producto final común del metabolismo de los 
hidratos de carbono, los ácidos grasos y los aminoácidos (fig. 14.2). 
Se oxida en el ciclo de los ATC para producir coenzimas reducidas
en cuatro reacciones redox que ocurren en cada vuelta del ciclo. 
Tres producen nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) redu­
cido y otra produce flavina adenina dinucleótido (FADH2) reducido 
(fig. 9.4). Estos nucleótidos reducidos aportan energía para la 
síntesis de ATP por el sistema de transporte de electrones (v. cap. 9). 
Un fosfato de alta energía, la guanosina trifosfato (GTP), también 
es producto del ciclo por una fosforilación a nivel de sustrato. Casi 
todo el dióxido de carbono metabólico es producto de reacciones 
de descarboxilación catalizadas por la piruvato deshidrogenasa y 
enzimas del ciclo de los ATC en la mitocondria.
El ciclo de los ATC aporta una base común 
para la interconversión de los combustibles 
y metabolitos
Además de su papel en el metabolismo, el ciclo de los ATC 
(v. fig. 14.1) participa en la síntesis de glucosa a partir de aminoáci­
dos y lactato durante la inanición y el ayuno (gluconeogénesis; 
cap. 13). También interviene en la conversión de hidratos de 
carbono en grasa tras una comida rica en hidratos de carbono 
(cap. 16). Es una fuente de aminoácidos no esenciales, como 
aspartato y glutamato, que son sintetizados directamente a par­
tir de intermediarios del ciclo de los ATC. Un intermediario del 
ciclo de los ATC, el succinil-coenzima A (succinil-CoA), sirve 
como precursor de las porfirinas (hemo) en todas las células, pero 
especialmente en la médula ósea y en el hígado (cap. 30). Las re­
acciones biosintéticas procedentes del ciclo de los ATC requieren 
el aporte de carbonos a partir de intermediarios distintos al acetil- 
CoA. Estas reacciones se conocen como reacciones anapleróticas 
(de reposición o relleno).
El acetil-CoA es un producto común a varias 
vías catabólicas
El ciclo de los ATC comienza con el acetil-CoA, que tiene 3 precur­
sores metabólicos principales (fig. 14.2). Los hidratos de carbono 
sufren glucólisis para producir piruvato (cap. 1 2 ), que puede ser 
captado por la mitocondria y se descarboxila de forma oxidativa 
para formar acetil-CoA por el complejo piruvato deshidrogenasa. 
Durante la lipólisis, los triacilgliceroles se convierten en glicerol y 
ácidos grasos libres, que son captados por las células y transpor­
tados al interior de la mitocondria. Allí son sometidos a oxidación 
hasta formar acetil-CoA (cap. 15). Finalmente, la proteólisis de 
las proteínas tisulares libera sus aminoácidos constituyentes, 
muchos de los cuales son metabolizados a acetil-CoA y son inter­
mediarios del ciclo de los ATC (cap. 19).
La primera versión del ciclo de los ATC fue propuesta por 
Krebs en 193 7 y empezaba con el ácido pirúvico, no con acetil- 
CoA. El ácido pirúvico era descarboxilado y condensado con 
ácido oxaloacético a través de un mecanismo desconocido para 
formar ácido cítrico. El intermediario clave, el acetil-CoA, no
Producción de energía
O
Hidratos Ácidos grasos l 
de carbono
( 2 C02 (2 carbonos)]
f 3 N A D H )
( F A D H ; ) ~
O
Hidratos de carbono
Fig. 1 Naturalezatanfibólicatdelt ciclotdet lostATC.tElCcicloCdeC losCácidosC tricarboxílicosC (ATC)CaportaCenergíaCyCmetabolitosCparaCelC
metabolismoCcelular.CDadaClaCnaturalezaCcatabólicaC(parteCsuperior)CyCanabólicaC(parteCinferior)CdelCciclo,CseCdescribeCcomoCanfibólico.C
ElCacetil-CoACesCelCintermedia­rioCcomúnCentreClosCcombustiblesCmetabólicosCyCelCcicloCdeClosCATC.CFADH2,CflavinaCadeninaCdinucleótidoC
reducido;CGDP,CguanosinaCdifosfato;CNADH,CnicotinamidaCadeninaCdinucleótido.
Enlace tioéster 
O y de alta energía 
CH3-C / 0 0 CH3 0
's - CH, - CHo - N - C - CH, - CH? - N- C -C H -C - CH? - O - P - O - P - O - CH.
NH2
\:N<NX5
OH CH3 O'
Grupo P-metacapto- 
acetil etilamina
Acido pantoténico
0
'0 -P= 0
■¿
H3C - C - S - CoA
Fig. 2 Estructuratdeltacetil-CoA.tLaCcoenzimaCACesCunCnucleótidoCdeCadeninaCqueCcontieneCunaCmoléculaCdeCácidoCpantoténicoCyC
finalizaCenCunCgrupoCtiol.CElCgrupoCacetiloCestáCunidoCalCgrupoCtiolCconCunCenlaceCtioésterCdeCaltaCenergía.
ch3 ch3
H2N-CH H O -C-H
COOH COOH
Alanina Lactato
NADH A f
7 / ^
Alanina ^ r Lactato
ch2 c 'h2- cooh
COOH
Oxaloacetato Citrato
Fig. 3 Elt piruvatot estát ent lat encrucijadat delt metabolismo.t El 
piruvatoCseCformaCfácilmenteCaCpartirCdeClactatoCoCalanina.CElCacetil-CoAC
yCelCoxaloacetatoCprocedenCdelCpiruvatoCaCtravésCdeClaCacciónCcatalíticaCdeC
laCpiruvatoCdeshidrogenasaCyCdeClaCpiruvatoCcarboxilasa,Crespectivamente.C
ADP,CadenosinaCdifosfato.
se identificó hasta varios años más tarde. Es muy tentador co­
menzar el ciclo de los ATC con el ácido pirúvico, a no ser que 
se reconozca que los ácidos grasos y numerosos aminoácidos 
forman acetil-CoA por vías alternativas al piruvato. Por este 
motivo se dice que el ciclo de los ATC comienza con acetil-CoA 
y no con el ácido pirúvico.
El ciclo de los ATC está localizado en la matriz 
mitocondrial
La localización del ciclo de los ATC en la matriz mitocondrial es 
importante desde el punto de vista metabólico; esto permite que se 
utilicen intermediarios idénticos con propósitos diferentes dentro 
y fuera de la mitocondria. Por ejemplo, el acetil-CoA no puede 
atravesar la membrana mitocondrial interna. El principal des­
tino del acetil-CoA mitocondrial es la oxidación en el ciclo de los 
ATC, pero en el citoplasma se emplea para la biosíntesis de ácidos 
grasos y colesterol.
Los defectos metabólicos del ciclo de los ATC 
son infrecuentes
Los defectos metabólicos de las enzimas del ciclo de los ATC son in­
frecuentes porque el funcionamiento normal del ciclo es absoluta­
mente esencial para mantener la vida. En el ciclo de los ATC deben 
metabolizarse productos de las vías que generan energía para 
una producción eficiente de ATP. Cualquier defecto en el ciclo de 
los ATC limitará la producción de ATP y las células deprivadas 
de ATP mueren con rapidez o están gravemente afectadas desde 
el punto de vista funcional. Los tejidos que utilizan oxígeno con 
ritmo rápido, como el sistema nervioso centraly el músculo, son 
los más susceptibles a estos defectos.
PIRUVATOCCARBOXILASA
El piruvato puede ser convertido directamente a cuatro 
metabolitos diferentes
El piruvato está en un cruce de caminos en el metabolismo. Puede 
ser convertido en un único paso a lactato (lactato deshidrogenasa), 
a alanina (alanina aminotransferasa, ALT), a oxaloacetato (piruva­
to carboxilasa) y a acetil-CoA (complejo piruvato deshidrogenasa) 
(fig. 14.3). Dependiendo de las circunstancias metabólicas, el pi­
ruvato puede ser conducido hacia la gluconeogénesis (cap. 13), la 
biosíntesis de ácidos grasos (cap. 16) o al propio ciclo de los ATC. La 
piruvato carboxilasa, al igual que la mayoría de otras carboxilasas, 
emplea C02 y la coenzima biotina (fig. 14.4), una vitamina hidroso- 
luble, y ATP para impulsar la reacción de carboxilación. La enzima 
es un tetrámero de subunidades idénticas, cada una de las cuales 
contiene un centro alostérico al que se une el acetil-CoA, un modu­
lador heterotrópico positivo. De hecho, la piruvato carboxilasa tiene 
una necesidad absoluta de acetil-CoA; la enzima no funciona en su 
ausencia. Una abundancia mitocondrial de acetil-CoA actúa como 
señal para la generación de más oxaloacetato. Por ejemplo, cuando 
se estimula la lipólisis, las concentraciones intramitocondriales de 
acetil-CoA aumentan, activando de forma alostérica la piruvato 
carboxilasa para producir oxaloacetato adicional para la gluco­
neogénesis .
Fig. 4 Elt intermediariot carboxi-biotina.t LaCpiruvatoC carboxilasaC
catalizaClaCcarboxilaciónCdeCpiruvatoCaCoxaloacetato.CLaCcoenzimaCbiotinaC
seChallaCenlazadaCcovalentementeCaClaCpiruvatoCcarboxilasa,CyCtransfiereC
elCcarbonoCprocedenteCdelCC02CalCpiruvatoC(v.Ccap.C11).
COMPLEJOC PIRUVATOC
DESHIDROGENASA
El complejo piruvato deshidrogenasa sirve de puente entre los 
hidratos de carbono y el ciclo de los ATC (fig. 14.5). Este com­
plejo es una de las diversas a-cetoácido deshidrogenasas que 
tienen mecanismos de reacción análogos, como la a-cetoglutarato
0
II
C H 3 -C -S -C 0 A
Acetil-CoA
Fig. 5 Mecanismot det acciónt delt complejot piruvatot deshidrogenasa.t LosC tresC componentesC enzimáticosC delC complejoC piruvatoC
deshidrogenasaCsonClaCpiruvatoCdeshidrogenasaC(E,C=C PDH),ClaCdihidrolipoilCtransacetilasaC(E2C=CDLTA)CyClaCdihidrolipoilCdeshidrogenasaC
(E3C =C DLDH).CEnCprimerC lugar,C elCpiruvatoC esC descarboxiladoC porC laC enzimaCqueC contieneC tiaminaC pirofosfatoC (E,),C formandoC C 02CeC
hidroxietil-tiaminaC pirofosfatoC (HETPP).C LaC lipoamida,C elC grupoCprostéticoC enCE2,C sirveC comoC transportadorC enClaC transferenciaC deC dosC
unidadesCdeCcarbonoCdesdeCelCHETPPCaClaCcoenzimaCAC(CoA).CLaCformaCoxidadaCcíclicaCdisulfuradaCdeClaClipoamidaCaceptaCelCgrupoC
hidroxietilC delC HETPP.CLaC lipoamidaC seC reduceC yC elC grupoC hidroxietilC seC convierteC enC unCgrupoC acetiloC duranteC laC reacciónC deC
transferencia,C formandoC acetildihidrolipoamida.CDespuésC deC laC transferenciaC delC grupoC acetilC aC laC CoA,ClaC E3C vuelveC aC oxidarC laC
lipoamida,CutilizandoCFAD,Cy,CaCsuCvez,CelCFADH2CesCoxidadoCporCelCNAD+,CproduciendoCNADH.CLaCreacciónCnetaCes:CPirC+CNAD+C+C
CoA-SHC^Acetil-CoAC+CNADHC+CH+C+CC 02.
APLICACIONES CLÍNICAS
DETERMINACIÓN DE LACTATO
El ácido láctico se mide en clínica, porque su acumulación puede 
provocar la muerte con suma rapidez. Se produce metabólicamen- 
te por la reducción reversible del piruvato por el NADH catalizado 
por la lactato deshidrogenasa. Tanto el lactato como el piruvato 
coexisten en sistemas metabólicos y el cociente de piruvato:lac- 
tato es proporcional al cociente citosólico de NAD+:NADH. Tanto 
el lactato como el piruvato contribuyen a la acidez de los fluidos 
biológicos; sin embargo, el lactato generalmente está presente en 
mayores concentraciones y puede medirse con más facilidad. El 
lactato sanguíneo puede aumentar en la enfermedad pulmonar obs­
tructiva crónica y durante el ejercicio intenso. Su determinación suele 
indicarse cuando existe acidosis metabólica, caracterizada por una 
elevación del desequilibrio amónico, [Na+] - ([Cl~] + [HC03-]), lo 
que indica la presencia de un anión(es) desconocido(s) en el plasma. 
Aunque infrecuente, la acidosis láctica puede estar causada por 
defectos metabólicos en las vías de producción de energía, como 
algunas glucogenosis, o en cualquiera de las vías de metabolización 
de piruvato para la producción de ATP, incluido el complejo piruvato 
deshidrogenasa, el ciclo de los ATC, el sistema de transporte de elec­
trones o la ATP sintasa.
deshidrogenasa en el ciclo de los ATC y las a-cetoácido deshi- 
drogenasas asociadas al catabolismo de la leucina, isoleucina y 
valina. Su irreversibilidad explica en parte por qué el acetil-CoA 
no puede conducir a la síntesis de glucosa (v. más adelante). El 
complejo funciona como una unidad constituida por tres enzimas 
principales:
■ Piruvato deshidrogenasa.
■ Dihidrolipoil transacetilasa.
■ Dihidrolipoil deshidrogenasa.
Los intermediarios están ligados al componente transacetilasa
del complejo durante la secuencia de reacción (figs. 14.5 y 14.6). 
Esto optimiza la eficiencia catalítica de la enzima puesto que el 
sustrato no se equilibra en la solución.
Dos enzimas adicionales del complejo, la piruvato deshidroge­
nasa cinasa y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa, regulan su 
actividad por modificación covalente a través de una fosforilación/ 
desfosforilación reversible. Existen cuatro isoformas conocidas de 
cinasas y dos de fosfatasas; las cantidades relativas de cada una 
son específicas de cada tipo celular.
Se precisan cinco coenzimas para la actividad del com­
plejo piruvato deshidrogenasa: tiamina pirofosfato, lipo­
amida (ácido lipoico unido mediante un enlace amida a la 
proteína), CoA, FAD y NAD+. Para su síntesis se requieren 
cuatro vitaminas: tiamina, ácido pantoténico, riboflavina y 
nicotinamida. Las deficiencias de cualquiera de estas vitaminas 
tienen efectos obvios sobre el metabolismo energético. Por ejem­
plo, se observa un aumento de las concentraciones celulares de 
piruvato y de a-cetoglutarato en el beri-beri debido a la defi­
ciencia de tiamina (cap. 11). En este caso, todas las proteínas 
están disponibles, pero la coenzima más importante está ausente 
y las conversiones de piruvato a acetil-CoA y del a-cetoglutarato 
a succinil-CoA se ven significativamente disminuidas. Los sínto­
mas consisten en debilidad cardíaca y del músculo esquelético y 
enfermedad neurológica. La deficiencia de tiamina es frecuente 
en el alcoholismo, dado que las bebidas destiladas carecen de 
vitaminas y, con frecuencia se observan síntomas de beri-beri.
C00-
Lipoamida reducida 
(dihidrolipoamida)
Fig. 6 Ácidotlipoicotenteltcomplejotpiruvatotdeshidrogenasa.tLaCcoenzimaClipoamidaCestáCunidaCalCresiduoClisinaCenClaCsubunidadCtrans-C
acetilasaC deC laC piruvatoC deshidrogenasa.CLaClipoamidaC seC desplazaCdeC unC centroC activoC aC otroC enClaCsubunidadC transacetilasaC enCunC
mecanismoCdeC«brazoCoscilante».CSeCmuestranClasCestructurasCdeCtiaminaCpirofosfatoC(TPP)CyClaClipoamida.
CONCEPTOS CLINICOS
DEFICIENCIA DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA
La mayoría de los niños con esta deficiencia enzimática debuta en la 
lactancia con retraso del desarrollo e hipotonía muscular, generalmente 
asociado con ataxia y convulsiones. Algunos lactantes tienen malfor­
maciones cerebrales congénitas.
Comentario. En ausencia de oxidación mitocondrial, el piruvato se 
reduce a lactato. El ATP obtenido a partir de la glucólisis anaerobia 
es menor que la décima parte del que se obtiene por la oxidación
completa de la glucosa a través del ciclo de los ATC. El diagnóstico lo 
sugiere un lactato elevado, con un cociente lactato:piruvato normal, 
es decir, sin indicios de hipoxia. Una dieta cetogénica y una restricción 
importante de proteínas (<15%) y de hidratos de carbono (<5%) 
mejoran el desarrollo mental. Este tratamiento asegura que las células 
utilicen el acetil-CoA procedente del metabolismo graso. Pocos niñosmuestran una reducción en las concentraciones plasmáticas de lactato 
al recibir tratamiento con dosis altas de tiamina, pero la evolución 
generalmente es mala.
ENZIMAS Y REACCIONES 
DEL CICLO DE LOS ÁCIDOS 
TRICARBOXÍLICOS
El ciclo de los ATC es una secuencia de reacciones 
para la oxidación de la acetil-CoA a C 02 y nucléotidos 
reducidos
El ciclo de los ATC es una secuencia de ocho reacciones enzimáticas 
(fig. 14 .7), comenzando con la condensación del acetil-CoA con el 
oxaloacetato para formar citrato. Al finalizar el ciclo se regenera 
el oxaloacetato. De las cuatro oxidaciones del ciclo, dos implican 
descarboxilaciones, tres producen NADH y una, FADH2. El GTP,
un fosfato de alta energía, se produce en un paso por fosforilación 
a nivel de sustrato.
Citrato sintasa
La citrato sintasa comienza el ciclo de los ATC catalizando la 
condensación de acetil-CoA y oxaloacetato para formar ácido 
cítrico. La reacción está impulsada por la rotura de un enlace 
tioéster de alta energía del citroil-CoA, un intermediario en 
la reacción. Una enzima posterior del ciclo de los ATC, la 
succinil-CoA sintetasa, utiliza este enlace tioéster de alta ener­
gía del succinil-CoA para producir GTP, un fosfato de alta energía 
(fig. 14.7).
ÍNADH + H +]
CHj-C-SCoA
Acetil-CoA
0 = C - COO'
c h 2- c o o -
Oxaloacetato
c h 2- c o o -
C-COO"
H C - C O O -
C/s-aconitato
S ch2- coo- L * - co ° '
i i C/s-acomtal
°A<!^a^\/ HO-C-COO" A
• c h 2 - c o c t ' L s ?
- 1 Citrato 7 ^ ^ .
Fig. 7 Enzimastet intermediariostdelC
ciclotdetlostATC.
C H 2- C O O -
H - C - C O O -
H O - C - C O O -
Isocitrato^
3 — ►fcoT)
( nadh+h*)
(1) Citrato sintasa
(2) Aconitasa
(3) Isocitrato deshidrogenasa
(4) a-cetoglutarato deshidrogenasa
(5) Succinil-CoA sintasa
(succinato tiocinasa)
(6) Succinato deshidrogenasa
(7) Fumarasa
(8) Malato deshidrogenasa
1-»2 Citrato
2-* 3 Isocitrato
3-» 4 a-cetoglutarato
4-» 5 Succinil-CoA
5-» 6 Succinato
6-» 7 Fumarato
7-» 8 Malato
8-»1 Oxaloacetato
Aconitasa
La aconitasa es una proteína ferrosulfurada (cap. 9) que isomeriza 
el citrato a isocitrato a través del intermediario cis-aconitato 
unido a la enzima. Los dos pasos de la reacción son reversibles 
e implican deshidratación seguida de hidratación. A pesar de 
que el citrato es una molécula simétrica, la aconitasa trabaja 
específicamente en el extremo oxaloacetato del citrato, y no en 
el extremo derivado del acetil-CoA (fig. 14.9). Esta especificidad 
estereoquímica se produce por la geometría del centro activo de 
la aconitasa (figs. 14 .10 y 14.11). Una proteína citosólica con 
actividad aconitasa conocida como IRE-BP (proteína fijadora del 
elemento de respuesta al hierro) funciona en la regulación 
del almacenamiento del hierro.
CONCEPTOS AVANZADOS
TOXICIDAD DEL FLUOROACETATO, 
UN SUSTRATO SUICIDA
El fluoroacetato es una potente toxina que originalmente se aislaba 
de las plantas. Se activa a la forma fluoroacetil-CoA y posterior­
mente se condensa con el oxaloacetato para formar fluorocitrato 
(fig. 14.8). La muerte se produce por la inhibición del ciclo de los 
ATC por el 2-fluorocitrato, un potente inhibidor de la aconitasa. 
El fluoroacetato es un ejemplo de «sustrato suicida», un com­
puesto que no es propiamente tóxico pero que se activa de forma 
metabólica a un producto tóxico. Por tanto, se dice que la célula 
comete un suicidio al convertir un sustrato aparentemente inocuo 
en una toxina letal. Procesos similares intervienen en la activación 
de varios procarcinógenos ambientales a carcinógenos que inducen 
mutaciones en el ADN.
Isocitrato deshidrogenasa y a-cetogl uta rato 
deshidrogenasa
La isocitrato deshidrogenasa y el complejo a-cetoglutarato 
deshidrogenasa catalizan dos reacciones de descarboxilación 
oxidativa secuenciales en las cuales el NAD+ se reduce a NADH y
CONCEPTOS AVANZADOS
ESTEREOESPECIFICIDAD 
DE LAS ENZIMAS
La aconitasa cataliza la isomerización del extremo oxaloacetato de la 
molécula de citrato. Sin embargo, el citrato no tiene centros asimé­
tricos, es aquiral. ¿Cómo sabe la aconitasa «qué extremo está arriba»? 
La respuesta reside en la naturaleza de la unión del citrato al centro 
activo de la aconitasa, un proceso conocido como unión en tres puntos. 
Como se muestra en la figura 14.10, debido a la geometría del centro 
activo de la aconitasa, sólo existe una forma de unión para el citrato. 
Esta «unión en tres puntos» coloca los carbonos del oxaloacetato en la 
orientación adecuada para la reacción de isomerización, mientras que 
los carbonos procedentes de la acetil-CoA se excluyen del centro activo.
Aunque el citrato es una molécula simétrica o aquiral, se denomina 
«proquiral» porque se convierte en una molécula quiral, el isocitrato. 
Procesos similares de unión en tres puntos están implicados en las reac­
ciones de lastransaminasas que producen exclusivamente L-aminoácidos 
a partir de cetoácidos. La reducción del anillo nicotinamida por las des­
hidrogenasas dependientes del NAD(H) también es estereoespecífica. 
Algunas deshidrogenasas colocan el hidrógeno añadido exclusivamente 
en la cara frontal del anillo de nicotinamida (viéndolo con el grupo amida 
hacia la derecha), mientras que otras añaden el hidrógeno únicamente 
en la cara posterior (v. fig. 14.11 y cap. 6).
cocr
H -C-H
I
F
ch2- cooh
Fluoroacetil-CoA
Fig. 8 Toxicidadtdeltfluoroacetatot(untsustratotsuicida).tElCfluoroacetatoCesCunCinhibidorCcompetitivoCdeClaCaconitasa.C OAA,Coxaloacetato.
C00- h2o COO - C00-
H -C -HI-------- Y -------- i C.H2 COO- h2o ch2
-OOC-C-OH T c V H-C-COO-
" » ■■ »
H -C -H ^ c - HO-C-H
n / \ m
COO" |_| 0 0 0 - co cr
Citrato C/s-aconitato Isocitrato
~~1 Carbonos de acetil-CoA
Fig. 14.9 Especificidad de la isomerización durante la reacción de la aconitasa.
se libera C02. La primera de estas enzimas, la isocitrato deshidroge­
nasa, cataliza la conversión de isocitrato a a-cetoglutarato. Es una 
enzima reguladora importante que se inhibe en condiciones ricas 
en energía por concentraciones elevadas de NADH y de ATP, y se 
activa cuando el metabolismo produce NAD+ y ADP. La inhibición 
de esta enzima después de una comida de hidratos de carbono 
origina una acumulación intramitocondrial de citrato, que pos­
teriormente se exporta al citosol para la lipogénesis (cap. 16). El 
citrato también es un importante efector alostérico que inhibe la 
fosfofructocinasa-l (cap. 13) y activa la acetil-CoA carboxilasa 
(cap. 16).
La segunda deshidrogenasa, el complejo a-cetoglutarato 
deshidrogenasa, cataliza la descarboxilación oxidativa del 
a-cetoglutarato a NADH, C02 y succinil-CoA, un compuesto con 
un enlace tioéster de alta energía. Al igual que el complejo de la 
piruvato deshidrogenasa, este complejo enzimático contiene tres 
subunidades que tienen las mismas designaciones que la piruvato
De acetil-CoA
deshidrogenasa (Ei, E2 y E3). La E3 es idéntica en los dos complejos y 
está codificada por los mismos genes. Los mecanismos de reacción 
y los cofactores tiamina pirofosfato, lipoato, CoA, FAD y NAD+ 
son los mismos. Ambas enzimas comienzan con un a-cetoácido, 
piruvato o a-cetoglutarato, y ambas forman los ésteres de CoA, 
acetil-CoA o succinil-CoA, respectivamente.
En este punto, la producción neta de carbono del ciclo de los ATC 
es cero, es decir, dos carbonos fueron introducidos como acetil-CoA 
y dos carbonos fueron liberados como C02. Sin embargo, nótese 
que, debido a la asimetría de la reacción catalizada por la aconi- 
tasa, ninguna de las moléculas de C02 producidas en la primera 
vuelta del ciclo de los ATC se origina a partir de los carbonos del 
acetil-CoA, dado que proceden del extremo oxaloacetato de la 
molécula de citrato. Los dos carbonos procedentes del acetil-CoA 
permanecen en los intermediarios del ciclo de los ATC, y pueden 
aparecer en compuestos producidos por reacciones biosintéticas 
derivadas de este ciclo, como glucosa, ácido aspártico y el grupo 
hemo. Sin embargo, debido a la pérdida de dos moléculas de C02 
en este punto, no tienelugar síntesis neta de estos metabolitos a 
partir del acetil-CoA.
Los anim ales no pueden realizar una síntesis neta de 
glucosa a partir de acetil-CoA. Esto es un concepto especial­
mente importante en la comprensión de la inanición, la diabetes y 
la cetogénesis, dado que se generan grandes cantidades de acetil- 
CoA a partir de los ácidos grasos, pero no hay una síntesis neta 
de glucosa. Se habla de síntesis «neta» porque los carbonos mar­
cados del acetil-CoA pueden aparecer en ocasiones en la glucosa, 
haciendo que parezca que la glucosa se ha sintetizado a partir 
de acetil-CoA. Sin embargo, la participación de los dos carbonos del 
acetil-CoA está disipada por las dos reacciones de descarboxilación 
en el ciclo de los ATC. La síntesis neta también significa que, para 
el funcionamiento continuado del ciclo para la gluconeogénesis
o la biosíntesis de metabolitos, las reacciones anapleróticas deben 
aportar carbonos para el ciclo, distintos de los procedentes del 
acetil-CoA (v. más adelante).
Fig. 10 Estereoquímicatdetlatreaccióntdetlataconitasa.tLaCaconita-C
saCconvierteCelCcitratoCaquiralCenCunaCformaCquiralCespecíficaCdeC
isocitrato.C LaC fijaciónCdelC hidroxiloC (OH)C delC C-3CyC delC grupoC
carboxilatoC (COO-)C delC citratoC sobreC laC superficieC deC laC enzimaC
colocaC elC grupoC carboximetilC (—CH2— COO-),C derivadoC delC
extremoCdeClaCmoléculaCprovenienteCdelCoxaloacetato,CenCcontactoC
conC elC tercerC sitioC deC fijaciónC enC elC centroC activoC deC laC
aconitasa.CEstoCaseguraC laC transferenciaCdelCgrupoCOHCalCgrupoC
CH2CderivadoCdelCoxaloacetato,CindicadoCconCflechas,CenClugarCdelC
derivadoCdelCgrupoCacetilo.COAA,Coxaloacetato.
Succinil-CoA sintetasa
La succinil-CoA sintetasa (succinato tiocinasa) cataliza la con­
versión del succinil-CoA rico en energía a succinato y CoA libre. 
La energía libre del enlace tioéster del succinil-CoA se conserva 
mediante la formación de GTP a partir de GDP y fosfato inorgá­
nico (Pi). Debido a que un compuesto de alta energía sirve como 
fuerza de impulso para la síntesis de GTP, ésta es una reacción de
Fig. 11 Estereoquímicat det lat reducciónCdelt
NAD*t port last deshidrogenasas.t LaC alco­holC
deshidrogenasaC colocaC elC ionC hidrógenoC en­
frenteCdelCanilloCnicotinamida,CmientrasCqueClaC
gliceraldehído-3-fosfatoCdeshidrogenasaC(G3PDH)C
colocaCelChidrógenoCenClaCparteCposteriorCdelCanillo.C
LasCdosCposicionesCpuedenCdiscriminarseCutilizandoC
sustratosCmarcadosCconCdeuterioC(D).
CONCEPTOS CLÍNICOS
DEFICIENCIAS EN EL METABOLISMO 
DEL PIRUVATO EN EL CICLO 
DE LOS ATC
Un lactante de 7 meses de edad mostraba un deterioro neurológico 
progresivo caracterizado por pérdida de la coordinación y del tono 
muscular. Era incapaz de mantener la cabeza erguida y mostraba una 
gran dificultad para mover las extremidades, que estaban sin fuerza. 
El paciente también presentaba acidosis persistente. La adminis­
tración de tiamina no tuvo ningún efecto. Las pruebas de laboratorio 
revelaban cifras elevadas de lactato, a-cetoglutarato y aminoácidos 
de cadena ramificada en sangre. El niño falleció 1 semana más tarde. 
Después del fallecimiento se examinó el hígado, el cerebro, el riñón, 
el músculo esquelético y el corazón, y se apreció una actividad normal 
de todas las enzimas gluconeogénicas, pero tanto la piruvato des­
hidrogenasa como el a-cetoglutarato eran deficitarias. Se observó 
que el componente defectuoso era la dihidrolipoil deshidrogena­
sa (E3), un componente producto de un único gen, y que es necesario 
para todas las a-cetoácido deshidrogenasas.
Comentario. Éste es un ejemplo de una de las muchas varian­
tes de la enferm edad de Leigh, un grupo de trastornos que 
se caracteriza por la presencia de acidosis láctica. El ácido láctico se 
acumula en condiciones anaeróbicas o debido a cualquier defecto 
enzimático en la vía metabólica desde el piruvato a la síntesis de 
ATP. En este caso existen defectos tanto en el complejo de la piru­
vato deshidrogenasa como en el del a-cetoglutarato, además de 
otros complejos de a-cetoácido deshidrogenasas necesarios para 
el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. El fallo 
del metabolismo anaerobio da lugar a incrementos de las concen­
traciones sanguíneas de lactato, a-cetoglutarato y aminoácidos 
de cadena ramificada. Los tejidos que dependen del metabolismo 
aeróbico, como el cerebro y el músculo, están más gravemente 
afectados, de forma que el cuadro clínico consiste en deterioro de 
la función motora, trastornos neurológicos y retraso mental. Estas 
enfermedades son infrecuentes, pero se han descrito deficiencias 
de piruvato carboxilasa y de todos los componentes del complejo 
piruvato deshidrogenasa, incluidas las enzimas cinasa y fosfatasa 
asociadas (fig. 14.12).
fosforilación a nivel de sustrato, como las reacciones catalizadas 
por la fosfoglicerato cinasa y la piruvato cinasa en la glucólisis 
(cap. 12). El GTP es utilizado por enzimas como la fosfoenolpiru­
vato carboxicinasa (PEPCK) en la gluconeogénesis (cap. 13), y 
en varios pasos de la síntesis proteica (cap. 34) y la señalización 
celular (cap. 13), aunque también se equilibra con ATP por acción 
de la enzima nucleósido difosfato cinasa:
GTP+ ADP <=>GDP+ ATP
Las tres reacciones siguientes del ciclo de los ATC representan 
un tema frecuente en el metabolismo para la introducción de un 
grupo carbonilo en una molécula:
Introducción de un doble enlace.
Adición de agua al doble enlace para formar un alcohol.
Oxidación del alcohol a una cetona.
Esta misma secuencia se produce en forma de intermediarios 
unidos a la enzima durante la oxidación de los ácidos grasos 
(cap. 15).
Succinato deshidrogenasa
La succinato deshidrogenasa es una flavoproteína que contiene el 
grupo prostético FAD. Como se expuso en el capítulo 9, esta enzima 
está incrustada en la membrana mitocondrial interna, donde 
forma parte del complejo II (succinato-Q reductasa). La reacción 
implica la oxidación del succinato al ácido írarcs-dicarboxílico 
fumarato, con reducción del FAD a FADH2.
Fumarasa
La fumarasa añade agua estereoespecíficamente al doble enlace 
trans del fumarato para formar el a-hidroxiácido, L-malato.
Malato deshidrogenasa
La malato deshidrogenasa cataliza la oxidación de L-malato a 
oxaloacetato, produciendo NADH, completando una vuelta del 
ciclo de los ATC. En este punto, el oxaloacetato puede reaccionar 
con el acetil-CoA para continuar las reacciones del ciclo.
CONCEPTOS AVANZADOS
EL BLOQUEO POR MALONATO
La reacción de la malato deshidrogenasa ha desempeñado una 
importante función en el esclarecimiento de la naturaleza cíclica 
del ciclo de los ATC. Se sabe que la adición de ácidos tricarboxílicos 
(citrato, aconitato) y de a-cetoglutarato cataliza el metabolismo del 
piruvato; ahora sabemos que éste es el resultado de la formación de 
cantidades catalíticas de oxaloacetato a partir de estos intermediarios. 
En 1937, Krebs observó que el malonato, el ácido dicarboxílico de
3 carbonos homólogo del succinato e inhibidor competitivo de la 
succinato deshidrogenasa, bloqueaba el metabolismo del piruvato 
en preparaciones de músculo triturado. También demostró que la 
inhibición por el malonato del metabolismo del piruvato daba lugar 
a la acumulación no sólo de succinato, sino también de citrato y 
a-cetoglutarato, lo que sugiere que el succinato era un producto 
del metabolismo del piruvato y que los ácidos tricarboxílicos po­
drían ser intermediarios en este proceso. Además, el fumarato y el 
oxaloacetato también estimulaban la oxidación del piruvato y daban 
lugar a la acumulación de citrato y succinato durante el bloqueo por 
el malonato, lo que sugiere que los ácidos de 3 y 4 carbonos podrían 
combinarse para formar ácidos tricarboxílicos. Los experimentos con 
fumarato indicaban que existían dos caminos entre el fumarato y el 
succinato, uno que suponía la inversión de la reacción de la succinato 
deshidrogenasa, que está inhibida durante el bloqueo por malonato, 
y otro que implicaba la conversión del fumaratoen succinato a través 
de una serie de ácidos orgánicos. Estas observaciones, combinadas 
con la experiencia de Krebs algunos años antes en la caracterización 
del ciclo de la urea (cap. 19), dieron lugar a la descripción del ciclo 
de los ATC.
[ Control alostérico )
Fig. 12 Regulaciónt delt complejot piruvatot deshidrogenasa.t ElC complejoC piruvatoC deshidrogenasaCregulaC elC flujoC deCpiruvatoC haciaC elC
cicloCdeC losCATC.CElCNAD(H),CelCATPCyCelCacetil-CoACejercenCunCcontrolC tantoCalostéricoCcomoCcovalenteCsobreC laCactividadCdeC laC
enzima.CDHLD,CsubunidadCdeCdihidrolipoamidaCdeshidrogenasa;CPDH,CpiruvatoCdeshidrogenasa;CTA,CdihidrolipoilCtransacetilasa.
RENDIMIENTO ENERGÉTICO 
DEL CICLO DE LOS ÁCIDOS 
TRICARBOXÍLICOS
Durante el ciclo de los ATC, cada mol de acetil-CoA genera su­
ficientes coenzimas de nucleótidos reducidos para la síntesis de 
~9 moles de ATP mediante fosforilación oxidativa.
3NADH —»7,5ATP
1FADH2 ->1,5 ATP
Junto con el GTP sintetizado mediante la fosforilación a nivel de 
sustrato en la reacción de la succinil-CoA sintetasa (succina­
to tiocinasa), por cada mol de acetil-CoA se obtienen un total de 
~ 10 equivalentes de ATP. Por tanto, el metabolismo completo de 1 mol 
de glucosa a través de la glucólisis, el complejo piruvato deshidro­
genasa y el ciclo de los ATC da lugar a ~ 30-32 moles de ATP 
(tabla 14.1). (La producción real de ATP depende de la vía de 
transporte de los equivalentes redox hacia la mitocondria, es decir, 
aproximadamente 5 moles de ATP por la lanzadera del malato 
aspartato y unos 3 moles de ATP por la lanzadera del glicerol fos­
fato [cap. 9].) Por el contrario, sólo se recuperan 2 moles de ATP 
(neto) mediante la glucólisis anaeróbica en la cual la glucosa se 
convierte en lactato (cap. 1 2 ).
REACCIONES ANAPLERÓTICAS 
(«DE RELLENO»)
Como se muestra en la figura 14 .1 , numerosos intermediarios del 
ciclo de los ATC participan en los procesos de biosíntesis, lo cual 
agota los intermediarios de este ciclo. Por ejemplo, la síntesis de
1 mol de hemo requiere 8 moles de succinil-CoA. El ciclo de los 
ATC dejaría de funcionar si los intermediarios no se repusiesen, 
dado que el acetil-CoA no puede producir una síntesis neta de 
oxaloacetato. Las reacciones anapleróticas (de relleno) aportan 
intermediarios al ciclo de los ATC diferentes al acetil-CoA para 
mantener la actividad del mismo. La piruvato carboxilasa es un 
ejemplo excelente de enzima que cataliza una reacción anaple- 
rótica. Convierte el piruvato en oxaloacetato, que es necesario 
para la iniciación del ciclo. La enzima mélica en el citoplasma 
también convierte el piruvato en malato, que puede entrar en la 
mitocondria como sustrato para el ciclo de los ATC. El aspartato 
también es un precursor del oxaloacetato mediante una reacción 
de transaminación, y se puede producir a-cetoglutarato mediante 
una reacción catalizada por una aminotransferasa a partir del glu- 
tamato, así como por la reacción de la glutamato deshidrogenasa. 
Otros muchos aminoácidos «glucogénicos» (cap. 19) también 
pueden servir como fuentes de piruvato o de intermediarios para 
el ciclo de los ATC, garantizando que éste no se pare por ausencia 
de intermediarios.
Tablat1 RendimientotdetATPtatpartirtdet latglucosaC
duranteteltmetabolismotoxidativo
Reacción Mecanismo Moles ATP/mol Glc
Hexocinasa Fosforilación -1
Fosfofructocinasa Fosforilación -1
G3PDH NADH, fosforilación 
oxidativa
+5(+3)*
Fosfoglicerato cinasa Fosforilación a nivel 
de sustrato
+2
Piruvato cinasa Fosforilación a nivel 
de sustrato
+2
Piruvato deshidrogenasa NADH, fosforilación 
oxidativa
+5
Isocitrato deshidrogenasa NADH, fosforilación 
oxidativa
+5
a-cetoglutarato
deshidrogenasa
NADH, fosforilación 
oxidativa
+5
Succinil-CoA sintetasa Fosforilación a nivel 
de sustrato (GTP)
+2
Succinato deshidrogenasa FADH2, fosforilación 
oxidativa
+3
Malato deshidrogenasa NADH, fosforilación 
oxidativa
+5
TOTAL 32 (30)*
*Los electrones del NADH citosólico pueden dar lugar a la síntesis 
de aproximadamente 5 moles de ATP por cada mol de glucosa 
a través de la lanzadera malato-aspartato, y sólo unos 3 a través 
de la lanzadera del glícerol-3-fosfato, por cada mol de glucosa (cap. 9).
La producción de ATP que se muestra es aproximada, porque se ha 
determinado experimentalmente con mitocondrias vivas aisladas y existe 
una cierta variabilidad. Trabajos recientes sugieren que el rendimiento 
de ATP real a partir de NADH y FADH2 es de alrededor de 2,5 y 1,5, 
respectivamente, produciendo cerca de 30-32 moles de ATP por cada mol 
de glucosa. La oxidación de la glucosa en una bomba calorimétrica da lugar 
a 2.870 kJ/mol (686 kcal/mol), mientras que la síntesis de ATP requiere 
31 kJ/mol (7,3 kcal/mol). Por tanto, el metabolismo aeróbico de la glucosa 
tiene una eficiencia aproximada del 40% (2.870 kJ/mol de glucosa/31 kJ/mol 
de ATP = 93 moles teóricos de ATP/mol de glucosa; 36/93 = 39%).
REGULACIÓN DEL CICLO 
DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS
La piruvato deshidrogenasa y la isocitrato deshidrogenasa 
regulan la actividad del ciclo de los ATC
Existen diversos grados de control del ciclo de los ATC. En gene­
ral, la actividad global del ciclo depende de la disponibilidad de 
NAD+ para las reacciones de deshidrogenación. Esto, a su vez, se 
relaciona con la velocidad de consumo de NADH por el sistema 
de transporte de electrones, lo que en definitiva depende de la
velocidad de utilización de ATP y de la producción de ADP por el 
metabolismo (v. tabla 14.1). Por tanto, al utilizarse el ATP para 
el trabajo metabólico, se produce ADP, consumiéndose el NADH 
por el sistema de transporte de electrones para producir ATP y 
produciéndose NAD+. El ciclo de los ATC se activa, los combustibles 
se consumen, y se produce más NADH con el fin de producir más 
ATP. El nivel mitocondrial de NAD+ establece una relación entre el 
trabajo (utilización de ATP) y el consumo de combustible (cap. 9).
Existen diversas enzimas reguladoras que afectan a la activi­
dad del ciclo de los ATC. La actividad del complejo piruvato des­
hidrogenasa, y por tanto la formación de acetil-CoA a partir de la 
glucosa, el lactato y la alanina, está regulada por modificaciones 
alostéricas y covalentes (v. fig. 14 .12). Los productos de la reacción 
de la piruvato deshidrogenasa, NADH y acetil-CoA, así como el 
ATP, actúan como efectores alostéricos negativos del complejo 
enzimático. Además, el complejo piruvato deshidrogenasa tiene 
asociadas enzimas cinasa y fosfatasa que modulan el grado de 
fosforilación de los residuos de serina reguladores del complejo. 
El NADH, el acetil-CoA y el ATP activan la cinasa, que fosforila 
e inactiva el complejo enzimático. Por el contrario, cuando estos 
tres compuestos se encuentran a baja concentración, el com­
plejo enzimático se activa alostéricamente y por desfosforilación 
catalizada por la fosfatasa. Éste es un proceso regulador impor­
tante durante las situaciones de ayuno y de inanición, cuando la 
gluconeogénesis es esencial para mantener las concentraciones 
sanguíneas de glucosa. El metabolismo activo de las grasas durante 
el ayuno causa un aumento de NADH y acetil-CoA en la mitocon­
dria, lo que a su vez provoca una inhibición de la piruvato des­
hidrogenasa y bloquea la utilización de los hidratos de carbono 
para el metabolismo energético en el hígado. En esta situación, 
el piruvato, obtenido a partir de intermediarios como el lactato y 
la alanina, se utiliza para la gluconeogénesis. Por el contrario, la 
insulina estimula la piruvato deshidrogenasa al activar la fosfatasa 
en respuesta a los hidratos de carbono de la dieta. Esto hace que 
los carbonos derivados de los hidratos de carbono se conviertan en 
ácidos grasos (lipogénesis) a través de la citrato sintasa (cap. 16). El 
Ca2+ también afecta a la actividad fosfatasa del complejo piruvato 
deshidrogenasa en respuesta al incremento de Ca2+ intracelular 
durante la contracción muscular (cap. 20 ).
Se precisa oxaloacetato para la entrada de acetil-CoA enel ciclo 
de los ATC pero, a veces, la disponibilidad de oxaloacetato regula 
la actividad del ciclo. Esto ocurre especialmente en situaciones de 
ayuno cuando las concentraciones de ATP y NADH, derivados 
del metabolismo de las grasas, aumentan en la mitocondria. El 
aumento de NADH da lugar a un cambio del equilibrio malato:oxa- 
loacetato hacia malato, dirigiendo los intermediarios del ciclo de 
los ATC hacia malato que, a su vez, es exportado hacia el citosol 
para la gluconeogénesis (cap. 13). Mientras tanto, el acetil-CoA 
procedente del metabolismo graso es dirigido hacia la síntesis de 
cuerpos cetónicos por la ausencia de oxaloacetato, regenerando 
CoA-SH y dando lugar al incremento de los cuerpos cetónicos en 
plasma durante el ayuno (cap. 15).
La isocitrato deshidrogenasa es una enzima reguladora funda­
mental en el ciclo de los ATC. Está sujeta a inhibición alostérica por 
ATP y NADH y a estimulación por ADP y NAD+. Durante el consumo 
de una dieta rica en hidratos de carbono en condiciones de reposo, 
disminuye la demanda de ATP y aumenta el nivel de intermedia­
rios derivados de hidratos de carbono. Bajo estas circunstancias, el
aumento de las concentraciones de insulina estimula el complejo 
piruvato deshidrogenasa, y la acumulación de ATP y NADH inhibe 
la isocitrato deshidrogenasa, provocando una acumulación mito­
condrial de citrato. Entonces el citrato es exportado hacia el citosol 
para la síntesis de ácidos grasos que, a su vez, son exportados hacia 
el hígado para su almacenamiento en el tejido adiposo en forma de 
triglicéridos. Cuando aumenta la demanda energética, por ejemplo 
durante la contracción muscular, el NAD+ y el ADP se acumulan y 
estimulan la isocitrato deshidrogenasa.
La inducción y la represión, así como la proteólisis de proteínas 
enzimáticas, como la piruvato carboxilasa y las que pertenecen 
al complejo de la piruvato deshidrogenasa y al ciclo de los ATC, 
desempeñan también un papel regulador importante. De hecho, 
todas las enzimas del ciclo de los ATC y las asociadas se sintetizan 
en el citoplasma y se transportan a través de una serie compleja 
de pasos hacia la mitocondria. La regulación puede ocurrir en la 
traducción, en la transcripción y en el transporte intracelular. 
Por ejemplo, se sabe que la dieta controla la expresión de cuatro 
cinasas de la piruvato deshidrogenasa; una de ellas se induce en 
respuesta a una dieta rica en grasas y se reprime en respuesta 
a una dieta rica en hidratos de carbono. Desgraciadamente, la 
regulación del ciclo de los ATC en los aspectos génico y de trans­
porte no es tan conocida, aunque es muy importante para la com­
prensión de la patogenia de un amplio número de problemas de 
salud contemporáneos, como la diabetes y la obesidad. Tres enzi­
mas del ciclo de los ATC, la succinato deshidrogenasa, la fumarato 
hidratasa y la isocitrato deshidrogenasa, se han descrito como su- 
presores tumorales, ya que los defectos genéticos en estas enzimas 
se asocian a cánceres de seres humanos (v. Cardad y Ciriolo y Yang 
et al. en Lecturas recomendadas).
RESUMEN
■ El ciclo de los ATC es la vía central común por la cual 
los combustibles son oxidados, y también participa 
en las vías biosintéticas más importantes.
■ En su papel oxidativo, los principales productos del ciclo 
de los ATC son el GTP y las coenzimas reducidas NADH
y FADH2, que proporcionan grandes cantidades de energía 
libre para la síntesis de ATP mediante fosforilación oxidativa. 
En su papel biosintético, aporta intermediarios esenciales 
para la síntesis de glucosa, ácidos grasos, aminoácidos y el 
grupo hemo, así como el ATP necesario para su biosíntesis.
APRENDIZAJE ACTIVO
1. En el beri-beri hay un déficit de la vitamina tiamina. ¿Qué inter­
mediarios se acumularán y por qué?
2. Basándose en las tasas de consumo de oxígeno, ¿qué tejidos 
serán los más gravemente afectados por los defectos genéticos 
de enzimas del ciclo de los ATC?
3. Comparar la regulación del complejo de la piruvato deshidrogenasa 
con la regulación de las enzimas citosólicas por las reacciones de 
fosforilación/desfosforilación.
4. Predecir las consecuencias de las deficiencias en las enzimas del 
ciclo de los ATC como la succinato deshidrogenasa, la fumarasa o 
la malato deshidrogenasa.