Hmostasia y trombosis

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Hemostasia y trombosis
Gordon D.O. Lowe y Catherine N. Bagot
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
as leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
Destacar los mecanismos secuenciales que intervienen 
en la hemostasia normal.
Resumir los procesos a través de los cuales la pared 
de los vasos regula la hemostasia y la trombosis.
Describir el papel de las plaquetas en la hemostasia 
y la trombosis.
Subrayar las vías a través de las que actúan los fármacos 
antiplaquetarios.
Describir las vías de la coagulación de la sangre y cómo 
se determinan en el laboratorio clínico para identificar trastornos 
de la coagulación.
Describir los inhibidores fisiológicos de la coagulación 
de la sangre.
Explicar las vías a través de las que actúan los fármacos 
anticoagulantes.
Describir los principales componentes del sistema fibrinolítico. 
Describir cómo actúan los fármacos trombolíticos 
(fibrinolíticos).
INTRODUCCIÓN
Es esencial que la sangre no se escape excesivamente 
de los vasos sanguíneos cuando se lesionan 
por traumatismos de la vida diaria
La circulación de la sangre en el sistema cardiovascular es esen­
cial para el transporte de gases, nutrientes, minerales, productos 
metabólicos y hormonas entre órganos diferentes. También es 
esencial que la sangre no se escape excesivamente de los vasos 
sanguíneos cuando sufren lesiones por traumatismos de la vida 
diaria. Así, la evolución animal ha conducido al desarrollo de 
una serie eficaz pero compleja de mecanismos hemodinámicos 
celulares y bioquímicos que limitan dichas pérdidas de sangre 
formando tapones de plaquetas y fibrina en los focos de lesión 
vascular (hemostasia). Los trastornos genéticos que dan lugar a 
pérdida de funciones de proteínas individuales, y, por tanto, a un 
sangrado excesivo (p. ej., hemofilia), han cumplido un cometido 
importante en la identificación de muchos de los mecanismos 
bioquímicos en la hemostasia.
También es esencial que estos mecanismos hemostáticos sean 
controlados adecuadamente por mecanismos inhibidores, ya que, 
de lo contrario, un tapón exagerado de plaquetas y fibrina puede 
dar lugar a la oclusión local de un vaso sanguíneo principal (arteria
o vena) en su lugar de origen (trombosis), o puede desprenderse y 
bloquear un vaso sanguíneo corriente abajo (embolia).
La trombosis arterial es la principal causa de crisis cardíacas, 
accidentes cerebrovasculares y amputaciones no traumáticas de 
extremidades en los países desarrollados (la aterotrombosis se 
comenta en el cap. 18). La trombosis y la embolia venosa tam­
bién son causas importantes de mortalidad y discapacidad. La 
utilización clínica de fármacos antitrombóticos (antiagregantes 
plaquetarios, anticoagulantes y trombolíticos) en la actualidad 
está sumamente generalizada en los países desarrollados y requiere 
conocer cómo interfieren en los mecanismos hemostáticos para 
ejercer sus efectos antitrombóticos.
HEMOSTASIA
Hemostasia significa «detención del sangrado»
Tras la lesión hística que rompe los vasos más pequeños (como 
traumatismos cotidianos, inyecciones, incisiones quirúrgicas y 
extracciones dentarias), normalmente tiene lugar una serie de 
interacciones entre la pared de los vasos y la sangre circulante, 
dando lugar al cese de la pérdida de sangre desde los vasos lesio­
nados en unos pocos minutos (hemostasia). La hemostasia es el 
resultado del sellado de los vasos rotos por un coágulo hemos­
tático compuesto de plaquetas y fibrina. La fibrina procede del 
fibrinógeno circulante, mientras que las plaquetas son pequeños 
fragmentos celulares que circulan en la sangre y que tienen un 
cometido importante en el inicio de la hemostasia.
La hemostasia exige el funcionamiento eficaz y coordinado 
de vasos sanguíneos, plaquetas, factores de coagulación 
y sistema fibrinolítico
La figura 7.1 proporciona una visión global de los mecanismos 
hemostáticos e ilustra algunas de las interacciones entre los vasos 
sanguíneos, las plaquetas y el sistema de coagulación en la hemos­
tasia, ya que cada uno de estos componentes de la hemostasia 
también interactúa con el sistema fibrinolítico. La respuesta inicial 
de los vasos sanguíneos pequeños a la lesión es la vasoconstricción 
arteriolar, que reduce transitoriamente el flujo sanguíneo local. 
La reducción del flujo disminuye transitoriamente la pérdida de 
sangre y puede promover también la formación del coágulo de 
plaquetas y fibrina. Tras activarse, las plaquetas sanguíneas 
se adhieren a la pared del vaso en el foco de la lesión y después se 
agregan entre ellas, construyendo una masa de plaquetas que for­
ma el tapón hemostático inicial (primario). Este tapón plaquetario 
es quebradizo y, a menos que sea estabilizado posteriormente por 
la fibrina, será arrastrado por la presión sanguínea local cuando 
la vasoconstricción revierta.
Plaquetas
TXA2,
serotonina
Colágeno, f Vasoconstricción 
vWF, PAF —
flujo sanguíneo
Adhesión
vascularAgregación Fibrina
del vaso 
sanguíneo Lesión
vascular
Sistema
fibrinolítico
(plasminógeno)
PF3; unión 
de Va, Villa |
Trombina ^
Productos
de degradación 
de la fibrina
Coágulo hemostático 
secundario de 
plaquetas-fibrina
Fig. 1 Visión global de los mecanismos hemostáticos. (A) La lesión vascular pone en funcionamiento una serie de fenómenos que culminan en 
la formación de un tapón primario de plaquetas. Éste puede dispersarse por el flujo sanguíneo a través de los vasos una vez que el tapón está 
estabilizado. (B) El tapón primario es estabilizado por una red de fibrina (formada por fibrinógeno entrecruzado). El tapón secundario es estable y 
sólo se degrada cuando el sistema fibrinolítico se ha activado. PAF, factor de activación de las plaquetas; PS, fofatidilserina; tPA, activador de plas­
minógeno tisular; TXA2, tromboxano A2; Va, factor V de coagulación activado; Villa, factor VIII de coagulación activado; vWF, factor de von Willebrand. 
Reproducido de Dominick MH. Medical Biochemistry Flash Cards, London: Elsevier, 2012.
Tabla 1 Causas congénitas y adquiridas de sangrado excesivo
Congénitas Adquiridas
Pared de los vasos Trastornos de la síntesis del colágeno 
(síndrome de Ehlers-Danlos)
Deficiencia de vitamina C (escorbuto) 
Exceso de corticoides
Plaquetas Trastornos de adhesión
Déficit de vWF (enfermedad de von Willebrand)
Déficit de GPIb-IX plaquetario (síndrome de Bernard-Soulier) 
Trastornos de agregación
Déficit de GPIIb-llla plaquetario (tromboastenia de Glanzmann) 
Trastornos de los gránulos de almacenamiento 
(p. ej., trastornos de las reservas de almacenamiento 
que afectan a los gránulos alfa, los gránulos densos o a ambos) 
Trastornos de la secreción y la transduction de la señal 
plaquetaria (p. ej., defectos en las interacciones de agonistas 
plaquetarios, anomalías en la vía del ácido araquidónico)
Antiagregantes plaquetarios (p. ej., ácido acetilsalicílico, 
dipiridamol, dopidogrel)
Formación defectuosa de las plaquetas 
Destrucción excesiva de plaquetas
Coagulación Déficit de factores de coagulación (hemofilias):
factor VIII
factor IX
factor XI
fibrinógeno, etc.
Deficiencia de vitamina K (factores II, VII, IX, X) 
Anticoagulantes parenterales (p. ej., heparina no 
fraccionada [HNF], heparina de bajo peso molecular [HBPM]) 
Anticoagulantes orales (antagonistas de la vitamina K, 
p. ej., warfarina; inhibidores directos de la trombina, 
p. ej., dabigatrán; inhibidores directos del Xa, p. ej., rivaroxabán), 
enfermedad hepática, coagulación intravascular 
diseminada (CID)
Fibrinólisis Deficiencia de antiplasmina 
Deficiencia de PAI-1
Fármacos fibrinolíticos (p. ej., tPA, urocinasa, estreptocinasa)
GPIb-IX, GPIIb-llla, receptores glucoproteicos Ib-IX y llb-llla; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; tPA, activador del plasminógeno tisular.
La lesión vascular también activa los factores de coagulación, 
que en consecuencia interactúan para formar trombina, que con­
vierte el fibrinógeno plasmático circulante soluble en un entrama­
do entrecruzado de fibrina insoluble. Esto da lugar a la formacióndel tapón hemostático (secundario), que es relativamente resis­
tente a la dispersión por el flujo sanguíneo o fibrinólisis. Existen dos 
vías de activación de los factores de coagulación: la vía extrínseca, 
que se inicia por la exposición de la sangre en movimiento al factor 
hístico, liberado desde el tejido subendotelial, y la vía intrínseca, 
que tiene un papel importante de amplificación en la generación 
de trombina y fibrina.
La lisis de la fibrin a es tan importante para la salud 
como su formación
La hemostasia es un proceso continuo a lo largo de la vida y daría 
lugar a una formación excesiva de fibrina y a oclusión vascular si no 
se controlase. Por tanto, la evolución ha dado lugar a un sistema fi- 
brinolítico que se activa mediante la formación local de fibrina y que 
da lugar a la generación local de plasmina, una enzima que digiere 
los tapones de fibrina (paralelamente a los procesos de reparación 
hística), manteniendo de este modo la permeabilidad vascular. La 
digestión de la fibrina hace que circulen productos de degradación 
de la fibrina que pueden detectarse a bajas concentraciones en el 
plasma de individuos sanos, lo que ilustra que la formación y la lisis 
de fibrina son procesos continuos en condiciones normales.
El sangrado excesivo puede deberse a defectos en alguno de los 
componentes de la hemostasia, bien por enfermedad (congénita
o adquirida) o por fármacos antitrombóticos (tabla 7.1). Los com­
ponentes vascular, plaquetario, de la coagulación y fibrinolítico 
de la hemostasia se tratarán por separado.
LA PARED DE LOS VASOS
La lesión vascular desempeña una función fundam ental 
en el inicio de la form ación local del tapón de plaquetas 
y fibrina y su consecuente eliminación por parte 
del sistema fibrinolítico
Todos los vasos sanguíneos están revestidos por una capa de 
células endoteliales que cumplen una función importante en el 
intercambio de sustancias, células y microbios entre la sangre y 
los tejidos corporales. Las células endoteliales en los vasos sanguí­
neos más pequeños (capilares) están sustentadas por la íntima, 
una fina capa de tejido conjuntivo rico en fibras de colágeno. En 
las venas, una fina capa (la media) de células musculares lisas 
contráctiles permite cierta vasoconstricción: por ejemplo, las 
venas superficiales bajo la piel se contraen como respuesta al 
enfriamiento de la superficie. En las arterias y las arteriolas, una 
capa muscular bien desarrollada permite una vasoconstricción 
potente, incluida la vasoconstricción después de una lesión local, 
lo cual forma parte de la respuesta hemostática. Los vasos grandes 
también tienen un tejido conjuntivo de sostén en la capa más 
externa (adventicia).
CONCEPTOS AVANZADOS
PROSTACICLINA Y ÓXIDO NÍTRICO: 
MEDIADORES BIOQUÍMICOS 
DE LA VASOCONSTRICCIÓN 
Y LA VASODILATACIÓN
Los diámetros de las arterias y las arteriolas de todo el organismo 
varían continuamente para regular el flujo sanguíneo según los 
requerimientos metabólicos (locales y generales) y cardiovasculares. 
Los mecanismos de control comprenden vías neurogénicas (simpático/ 
adrenérgico; cap. 41.1) y miogénicas y mediadores bioquímicos 
locales, como la prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico.
La prostaciclina es el principal metabolito del ácido araquidónico 
formado por las células vasculares. Es un potente vasodilatador y 
también un potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Tiene 
una vida media breve en plasma (3 minutos).
El óxido nítrico es otro potente vasodilatador formado por las 
células endoteliales vasculares, también con una vida media breve. 
Inicialmente se denominó factor relajante derivado del endote-
lio (EDRF). Al igual que la prostaciclina, su generación por parte de las 
células endoteliales aumenta en respuesta a numerosos compuestos, 
además de por el flujo sanguíneo y la tensión de cizallamiento (la 
fuerza tangencial aplicada a las células por el flujo de la sangre). En la 
circulación normal, el óxido nítrico parece tener una función básica en 
la vasodilatación mediada por flujo. Es sintetizado por dos formas dis­
tintas de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS): la constitutiva y la 
inducible. La eNOS constitutiva proporciona rápidamente cantidades 
relativamente pequeñas de óxido nítrico durante períodos breves 
y guarda relación con la regulación del flujo vascular. Los efectos 
beneficiosos de los nitratos en la hipertensión y la angina pueden re­
flejar parcialmente sus efectos en esta vía (cap. 18). La eNOS inducible 
es estimulada por citocinas en las reacciones inflamatorias y libera 
grandes cantidades de óxido nítrico durante períodos prolongados. 
Su supresión mediante glucocorticoides puede explicar parcialmente 
sus efectos antiinflamatorios.
Tanto la prostaciclina como el óxido nítrico parecen ejercer sus 
acciones vasodilatadoras por difusión local desde las células endo­
teliales a las células del músculo liso vascular, donde estimulan a la 
guanilato ciclasa, dando lugar a un aumento de la formación 
de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) y la relajación del 
músculo liso vascular a través de la alteración de la concentración 
de calcio intracelular (v. cap. 40).
El endotelio norm al tiene una superficie antitrombótica
El endotelio normal intacto no inicia ni favorece la adhesión pla­
quetaria o la coagulación de la sangre. Su superficie es antitrom­
bótica. Esta resistencia a la trombosis se debe principalmente a la 
producción endotelial de dos potentes vasodilatadores e inhibido­
res de la función de las plaquetas: la prostaciclina (prostaglandi- 
na I2, PGI2) y el óxido nítrico, conocido también como factor relajante 
derivado del endotelio (EDRF, endothelium-derived relaxing factor).
El daño endotelial expone a la sangre al factor tisular 
y al colágeno
La vasoconstricción que tiene lugar después de la lesión vascular 
está mediada principalmente por dos productos derivados de la 
activación de las plaquetas: la serotonina (5-hidroxitriptamina) 
y el tromboxano A2 (TXA2), un producto del metabolismo de las 
prostaglandinas plaquetarias. La lesión de las células endoteliales
CONCEPTOS AVANZADOS
TROMBOXANO A2 
Y ÁCIDO ACETlLSAUCfUCO
Ya se ha comentado que la PGI2, el principal metabolito del ácido 
araquidónico formado por las células vasculares, es un potente va­
sodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. En cambio, el 
principal metabolito del ácido araquidónico formado por las plaque­
tas es el tromboxano A2 (TXA2), un potente vasoconstrictor que 
estimula la agregación plaquetaria. El TXA2 tiene en común con la 
prostaciclina una vida media breve. A finales de la década de 1970, 
Salvador Moneada y John Vane contrastaron los efectos de la PGI2 
y del TXA2 sobre los vasos sanguíneos y las plaquetas, y plantearon 
la hipótesis de que un equilibrio entre estos dos compuestos era 
importante para regular la hemostasia y la trombosis.
Las deficiencias congénitas de cidooxigenasa o de tromboxano 
sintasa (las enzimas involucradas en la síntesis del TXA2) dan lugar a 
una leve tendencia al sangrado. La ingestión de incluso dosis pequeñas 
de ácido acetilsalicílico (aspirina) acetila irreversiblemente la cicloo- 
xigenasa y suprime la síntesis de TXA2 y la agregación plaquetaria 
durante varios días, dando lugar a un efecto antitrombótico y a una 
leve tendencia al sangrado. El sangrado es especialmente probable 
en el estómago, como resultado de la formación de úlceras gástricas 
secundarias a la inhibición de prostaglandinas citoprotectoras de la 
mucosa gástrica por la aspirina. Aunque en personas con alto riesgo de 
trombosis arterial (p. ej., infarto de miocardio previo) esta tendencia a la 
hemorragia pesaría más que una reducción del riesgo de trombosis, el 
ácido acetilsalicílico está contraindicado en pacientes con antecedentes 
de trastornos hemorrágicos o con úlceras gástricas o duodenales.
expone la sangre circulante al factor tisular subendotelial, que 
activa la vía extrínseca de la coagulación sanguínea (fig. 7.1).Además, después de una lesión vascular que rompe la capa de 
células endoteliales, la sangre circulante queda también expues­
ta al colágeno subendotelial, que activa la vía intrínseca de la 
coagulación sanguínea.
La exposición de la sangre circulante al colágeno 
como resultado de una lesión endotelial también 
estimula la activación de las plaquetas
Las plaquetas se unen al colágeno a través del factor von Wille- 
brand (vWF), que es liberado por las células endoteliales. El vWF 
se une, a su vez, tanto a las fibras de colágeno como a las plaquetas 
(a través de un receptor glucoproteico de la membrana de las 
plaquetas [GPIb-IX]). El factor activador de las plaquetas (PAF) 
de la pared de los vasos puede activar también las plaquetas en 
la hemostasia (fig. 7.1; v. también cuadro “Conceptos avanzados: 
Factor de activación plaquetario e hipersensibilidad”, pág. 27).
El colágeno desempeña un papel crucial en la estructura 
y la función hemostática de los vasos sanguíneos pequeños
Puesto que el colágeno tiene un cometido fundamental en la 
estructura y la función hemostática de los vasos sanguíneos 
pequeños, entre las causas vasculares del sangrado excesivo 
están las deficiencias congénitas o adquiridas de la síntesis del 
colágeno (v. tabla 7.1). Los trastornos congénitos abarcan al sín­
drome de Ehlers-Danlos, sumamente raro. Entre los trastornos 
adquiridos se incluye la deficiencia de vitamina C o escorbuto,
CONCEPTOS AVANZADOS
LA ACTIVACIÓN DE LAS PLAQUETAS 
EXPONE A LOS RECEPTORES 
GLUCOPROTEICOS
Las plaquetas pueden ser activadas por diversas sustancias, como la 
adenosina difosfato (ADP, liberada por las plaquetas, los eritrocitos y las 
células endoteliales), la adrenalina, el colágeno, la trombina y el PAF; por 
infecciones, como VIH, Helicobacter pylori, y por una elevada tensión 
de cizallamiento. La mayoría de las sustancias parecen actuar uniéndose 
a receptores específicos en la membrana superficial de las plaquetas. 
Después de la estimulación del receptor pueden iniciarse varias vías de 
activación de las plaquetas, que dan lugar a varios fenómenos:
■ Cambios en la forma de las plaquetas, de discoidal a una 
esfera con seudópodos extendidos, que facilitan la agregación 
y la actividad coagulante.
■ Liberación de diversos compuestos que intervienen en 
la hemostasia desde los gránulos intracelulares, como, por 
ejemplo, ADP, serotonina, fibronectina y el vWF.
■ Agregación, a través de la exposición del receptor de mem­
brana GPIb-IX y la unión por vWF (con una elevada tensión de 
cizallamiento), y a través de la exposición de otro receptor gluco- 
proteico de membrana, GPIIb-llla, y la unión por fibrinógeno 
(con una baja tensión de cizallamiento).
■ Adhesión a la pared del vaso mediante la exposición del 
receptor de membrana GPIb-IX, a través del cual el vWF une las 
plaquetas al colágeno subendotelial.
Finalmente, la estimulación de los receptores de la membrana de 
las plaquetas dispara la activación de las fosfolipasas de la membra­
na de las plaquetas, que hidrolizan los fosfolípidos de la membrana 
liberando ácido araquidónico. El ácido araquidónico es metabolizado 
por la ciclooxigenasa y la tromboxano sintetasa a TXA2, un mediador 
potente pero lábil (vida media, 30 segundos) de la activación de las 
plaquetas y la vasoconstricción.
todavía relativamente frecuente (v. cap. 1 1 ), y el exceso exógeno 
o endógeno de corticoides.
PLAQUETAS Y TRASTORNOS 
HEMORRÁGICOS ASOCIADOS 
A LAS PLAQUETAS
Las plaquetas form an el tapón hemostático inicial en los 
vasos pequeños y el trombo inicial en las arterias y venas
Las plaquetas son microcélulas circulantes anucleadas de un 
diámetro medio de 2-3 mm. Son fragmentos de los megacariocitos 
de la médula ósea y circulan durante aproximadamente 10 días 
en la sangre. La concentración de plaquetas en la sangre normal 
es de 150-400 X 109/L.
Los defectos congénitos en la adhesión y agregación 
de las plaquetas pueden causar un sangrado excesivo 
a lo largo de toda la vida
Una prueba de cribado simple, como la medición del tiempo de hemo­
rragia de la piel (intervalo normal, 2-9 minutos), es suficiente para de­
tectar defectos congénitos de la adhesión y agregación plaquetaria, en 
los que dicho tiempo suele estar prolongado. El más frecuente de estos
defectos es la enfermedad de von Willebrand (tabla 7.1), un grupo de 
trastornos autosómicos dominantes y autosómicos recesivos que dan 
lugar a defectos cuantitativos o cualitativos de multímeros del vWF. 
Estos multímeros están compuestos de subunidades (peso molecular, 
220-240 kDa) que se liberan desde gránulos de almacenamiento, 
conocidos como cuerpos de Weibel-Palade, en las células endoteliales 
y en los gránulos alfa de las plaquetas. El vWF no sólo cumple un 
cometido importante en la función hemostática plaquetaria, sino 
también en el transporte del factor Vm de la coagulación (factor anti- 
hemofílico), en la circulación y en su distribución en los focos de lesión 
vascular. Así pues, las concentraciones plasmáticas del factor VIII 
también pueden ser bajas en la enfermedad de von Willebrand.
El tratamiento de esta enfermedad consiste en aumentar la actividad 
plasmática baja del vWF, normalmente mediante la administración 
de desmopresina (un análogo sintético de la vasopresina [v. cap. 24] 
que libera vWF de las células endoteliales hacia el plasma) o adminis­
trando concentrados de vWF procedentes de plasma humano.
Otros trastornos hemorrágicos congénitos asociados a las pla­
quetas son el déficit de GPIb-IX (síndrome de Bernard-Soulier), 
el déficit de GPIIb-IIIa (tromboastenia de Glanzmann) y la de­
ficiencia de fibrinógeno (debido a que el fibrinógeno une los 
receptores GPIIb-IIIa de las plaquetas adyacentes).
Los trastornos adquiridos pueden deberse a una form ación 
defectuosa y a una destrucción o un consumo excesivos 
de plaquetas
Los trastornos adquiridos de las plaquetas incluyen un recuento de 
plaquetas bajo (trombocitopenia), que puede ser resultado de un 
defecto en la formación de plaquetas por los megacariocitos de la 
médula ósea, como, por ejemplo, en la mielodisplasia o la leucemia 
mieloide aguda, de una destrucción excesiva de plaquetas, como, 
por ejemplo, por anticuerpos antiplaquetarios, y de un consumo 
excesivo de plaquetas, como sucede en el secuestro de plaquetas 
en la esplenomegalia o por coagulación intravascular diseminada.
Los antiagregantes plaquetarios se usan para la 
prevención o el tratamiento de la trombosis arterial
Los antiagregantes plaquetarios se emplean en la prevención o el 
tratamiento de la trombosis arterial. Sus lugares de acción se ilus­
tran en la figura 7.2. Como se ha comentado antes, el ácido acetilsa- 
licñico inhibe la ciclooxigenasa y, por tanto, reduce la formación de 
TXA2. Puesto que también tiene el efecto de reducir la formación 
de PGI2, que por sí misma tiene actividad antiplaquetaria, se han 
investigado también como potenciales antiagregantes plaquetarios 
las sustancias que actúan más específicamente como inhibidores de 
la síntesis de tromboxano, como la picotamida, o como antagonistas 
de los receptores de tromboxano, como el ifetrobán. Sin embargo, 
no parece que sean más eficaces que el ácido acetilsalicüico. El di- 
piridamol actúa reduciendo la disponibilidad de ADP e inhibiendo 
la tromboxano sintasa, y la ticlopidina y el clopidogrel inhiben el 
receptor de ADP (fig. 7.2). Estos fármacos tienen efectos antitrombó­
ticos similares al ácido acetilsalicílico, pero causan menos sangrado 
gástrico porque no interfieren en la síntesis de prostaglandinas en 
el estómago. También pueden emplearse en la trombosis corona­
ria aguda los antagonistas de la GPIIb-IIIa, como el tirofibán o el 
abciximab. Cada uno de estos fármacos antiplaquetarios se suma 
a la eficacia antitrombótica del ácido acetilsalicílico, pero también 
aumenta el riesgo de sangrado cuando se usan en combinación.
Fig..2 Vías de activación de las plaquetas y mecanismos de acción de los antiagregantes plaquetarios.La estimulación de los receptores agonistas de las plaquetas da lugar a la exposición de los receptores de los ligandos de las plaquetas, en parte a 
través de la vía de las prostaglandinas en las plaquetas (ciclooxigenasa). Los receptores de los ligandos se unen al vWF y al fibrinógeno en la adhesión/ 
agregación plaquetaria. TXA2, tromboxano A2; vWF, factor von Willebrand.
CONCEPTOS AVANZADOS
RECEPTORES DE LA MEMBRANA DE LAS PLAQUETAS: 
SUS LIGANDOS VWF Y FIBRINÓGENO
Las plaquetas cumplen una función fundamental en la hemostasia y 
en la trombosis a través de la adhesión a la pared vascular y la pos­
terior agregación para formar un tapón hemostático rico en plaquetas 
o trombo. Este proceso conlleva la exposición de receptores gluco- 
proteicos de membrana específicos después de la activación de las 
plaquetas por varios compuestos.
El receptor plaquetario GPIb-IX desempeña un papel básico 
en la adhesión de las plaquetas al subendotelio. Se une al vWF, que 
también interactúa con receptores subendoteliales específicos, como 
los del colágeno subendotelial. Las deficiencias congénitas de GPIb-IX 
(síndrome de Bernard-Soulier) o, más frecuentemente, de vWF dan 
lugar a una tendencia al sangrado.
El GPIIb-llla es otro receptor con un cometido fundamental en la 
agregación plaquetaria. Después de la activación plaquetaria, cientos 
o miles de receptores GPIIb-llla pueden ser expuestos en una sola 
plaqueta. Estos receptores interactúan con fibrinógeno o vWF, que 
reúnen a las plaquetas, formando un tapón hemostático o trombótico. 
La deficiencia congénita de GPIIb-llla (la infrecuente tromboastenia de 
Glanzmann) causa un trastorno hemorrágico grave; en cambio, las 
deficiencias de fibrinógeno o de vWF originan un trastorno hemorrá­
gico leve, pues estos dos ligandos pueden sustituir uno al otro. Se han 
desarrollado inhibidores del GPIIb-llla (p. ej., tirofibán, abciximab) para 
pacientes que van a someterse a una angioplastia por una arteriopatía 
coronaria con el fin de evitar incidentes coronarios en el futuro.
COAGULACIÓN
Los factores de coagulación interactúan para form ar el tapón 
hemostático secundario rico en fibrina en los vasos pequeños 
y el trombo de fibrina secundario en arterias y venas
Los factores de coagulación se identifican mediante números 
romanos. En la tabla 7.2 se enumeran estos factores y algunas de 
sus propiedades. El factor tisular se denominó inicialmente fac­
tor III y el ion cálcico, factor IV; el factor VI no existe.
Cascada de la coagulación
La figura 7.3 ilustra el esquema de la coagulación de la sangre 
aceptado actualmente. Desde principios de la década de 1960 se ha 
aceptado como una secuencia en «catarata» o «cascada» de conver­
siones interactivas de una proenzima a una enzima, de modo que
Tabla 2 Factores de la coagulación y sus propiedades
Peso
molecular
Concentración 
en plasma
Factor Sinónimo (Da) (mg/dl)
1 Fibrinógeno 340.000 200-400
II Protrombina 70.000 10
III Factor tisular 
(tromboplastina)
44.000 0
IV Ion calcio* 40 9-10
V Proacelerina, factor lábil 330.000 1
VII Acelerador de la 
conversión de la 
protrombina sérica (SPCA), 
factor estable
48.000 0,05
VIII Factor antihemofílico 
(AHF)
220.000 0,01
(vWF) (250.000)n 1
IX Factor Christmas 55.000 0,3
X Factor Stuart-Prower 59.000 1
XI Antecedente de 
tromboplastina en 
plasma (PÍA)
160.000 0,5
XII Factor Flageman 80.000 3
XIII Factor estabilizador 
de la fibrina (FSF)
32.000 1-2
Precalicreína Factor Fletcher 85.000 5
Cininógeno 
de alto peso 
molecular 
(CAPM)
Factor Fitzgerald, Flaujeac 
o Williams, cofactor de 
activación de contacto
120.000 6
*Para convertir el ion calcio a mmol/l dividir entre 4. 
n indica número de subunidades.
cada enzima activa a la proenzima siguiente en la(s) secuencia(s). 
Los factores enzimáticos activados se designan con la letra «a»: por 
ejemplo, factor Xla. Aunque el proceso de la coagulación de la sangre 
es complejo y no lineal, tradicionalmente se ha dividido en tres partes:
■ Vía intrínseca.
■ Vía extrínseca.
■ Vía final común.
El estado de las vías intrínseca, extrínseca y fin al común 
se valora mediante pruebas de laboratorio específicas
Los tres componentes del sistema de la coagulación se distinguen a 
partir de la naturaleza del factor inicial y su prueba correspondien­
te en el laboratorio clínico de hemostasia; así, en los laboratorios 
clínicos se realizan tres pruebas de coagulación en plasma con 
citrato, pobre en plaquetas:
■ tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), para
analizar la vía intrínseca,
■ tiempo de protrombina (TP), para la vía extrínseca, y
■ tiempo de trombina (TT), para analizar la vía final común.
En estas pruebas se utiliza plasma pobre en plaquetas, ya que 
el número de plaquetas influye en los resultados del tiempo de 
coagulación. Para obtener plasma pobre en plaquetas, la sangre 
se recoge en tubos con citrato anticoagulante para secuestrar los 
iones calcio de forma reversible y se centrifuga a 2.000 g durante 
15 minutos. Las pruebas de tiempo de coagulación se inician 
añadiendo calcio y sustancias iniciadoras apropiadas.
Sin embargo, estas pruebas tienen sus limitaciones para des­
cribir in vivo el fenotipo de coagulación eficaz de un paciente. 
Éste ha sido el motivo de que se hayan elaborado análisis de la 
coagulación, denominados globales, que parece que reflejan mejor 
la capacidad de coagular de un paciente. Entre estos análisis están 
la tromboelastografia y la generación de trombina.
Las deficiencias congénitas de factores
de la coagulación (I-XIII) provocan un sangrado excesivo
Las deficiencias congénitas de factores de la coagulación (I-Xm) provo­
can un sangrado excesivo, lo que ilustra su importancia fisiológica en 
la hemostasia. La excepción es el déficit del factor XH, que no aumenta 
la tendencia hemorrágica, a pesar de que los tiempos de coagulación 
están prolongados in vitro; lo mismo podría decirse para sus cofac- 
tores, precalicreína o cininógeno de alto peso molecular (CAPM). A 
continuación comentamos una posible explicación de este hecho.
El tiempo de tromboplastina parcial 
activada (TTPa) valora la vía intrínseca
El término «intrínseco» implica que no se añaden a la sangre fac­
tores extrínsecos como el factor tisular o la trombina; sólo existe 
contacto con la «superficie» no endotelial. La prueba clínica de esta 
vía es el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), también 
conocido como tiempo de coagulación de caolín y cefalina, debido a 
que el caolín (arcilla microparticulada) se añade como «superficie» 
estándar y la cefalina (extracto fosfolipídico cerebral), como sus­
tituto del fosfolípido de las plaquetas. El intervalo de referencia del 
TTPa es de unos 30-40 segundos; las prolongaciones se observan
Factores de superficie 
(p. ej., colágeno)
Fig. 3 Coagulación sanguínea: activación de factores de la coagulación. Después del inicio de la coagulación de la sangre, las proenzimas de 
los factores de la coagulación son activadas secuencialmente: las enzimas de los factores activados se designan con la letra «a». El cuadro lila 
indica los factores de contacto que no tienen función aparente en la hemostasia in vivo. Los fosfolípidos son suministrados in vivo por las plaquetas. 
Vía intrínseca: flechas azules. Vía extrínseca: flechas rojas. Vía común: flechas verdes. CAPM, cininógeno de alto peso molecular. Reproducido de 
Dominiczak MH. Medical Biochemistry Flash Cards, London: Elsevier, 2012.
en deficiencias de los factores XII (o sus cofactores, precalicreína 
o CAPM), XI, IX (o su cofactor, factor VIH), X (o su cofactor, fac­
tor V) o de la protrombina (factor II) (v. tablas 7.1 y 7.2).
La prueba se usa para descartar las hemofilias congénitas ha­
bituales (deficiencias de los factores VIII, IX o XI) y para monito- 
rizar el tratamiento con heparina no fraccionada. Las hemofilias 
causadas por las deficiencias de factor VIII o IX aparecen aproxi­
madamente en 1 de cada 5.000 y en 1 de cada 30 .000 varones, 
respectivamente:la herencia es recesiva ligada al cromosoma X, 
transmitida por portadoras femeninas. El tratamiento suele consis­
tir en concentrados de factor VIH o IX recombinantes.
El tiempo de protrombina valora 
la vía extrínseca
El término «extrínseco» indica el efecto del factor tisular, el cual (des­
pués de su combinación con el factor VE) acelera considerablemente 
la coagulación, activando el factor IX y el X (fig. 7.3). El factor tisular 
es un polipéptido que se expresa en todas las células, además de las 
células endoteliales. La prueba clínica de esta vía es el tiempo de 
protrombina (TP), en la que se añade factor tisular al plasma. El 
intervalo de referencia es de aproximadamente 10-15 segundos; las
APLICACIONES CLÍNICAS
ANÁLISIS DE COAGULACIÓN 
GLOBALES
La tromboelastografía (TEG) y la tromboelastometría rotacio­
nal (TEMRO) valoran la capacidad de la sangre total para coagular 
en respuesta a un estímulo mecánico, permitiendo de este modo valo­
rar todos los aspectos de la hemostasia: función de las plaquetas, en- 
trecruzamiento de fibrina y fibrinólisis.
El análisis de generación de trombina es un análisis de coagu­
lación global que al parecer permite mejorar la posibilidad de valorar 
la capacidad de coagular de un individuo con respecto a los análisis 
de coagulación convencionales. El TP y el TTPa, que acabamos de 
comentar, miden solamente el 5% del total de trombina generada, es 
decir, en el momento de la generación del primer coágulo (fig. 7.4).
La trombina desempeña un papel crucial en la cascada de la coa­
gulación, ya que convierte el fibrinógeno en fibrina, además de de­
sempeñar numerosos papeles de retroalimentación positiva y negativa. 
La determinación de la generación de trombina permite cuantificar 
en el tiempo toda la trombina generada en una muestra de plasma 
mediante su capacidad para «cortar» un cromóforo o un fluorocromo 
y medir la actividad cromógena o fluorescente resultante.
A pesar de los prometedores resultados de la TEMRO y de la 
generación de trombina, ambos análisis están limitados por infinidad 
de variables preanalíticas y analíticas, lo que dificulta la realización de 
comparaciones entre diferentes laboratorios. Aún no se ha alcanzado 
una estandarización fiable de estos análisis con un adecuado con­
trol de calidad interno y externo, y éste es el motivo de que sólo se 
apliquen con fines experimentales.
400- 
350- 
300- 
250- 
s 200 - 
150 - 
1 0 0 -
50- 
0 -
0 5 10 15 20 25 30 35 40 
Fig. 4 Curva de generación de trombina. La curva es la medición de 
la concentración de trombina a lo largo del tiempo con los parámetros 
de retraso de tiempo, tiempo hasta el primer desarrollo de trombina, 
trombina máxima, cantidad máxima de trombina generada, tiempo 
hasta la concentración máxima y potencial de trombina endógena (PTE) 
o área bajo la curva.
prolongaciones se observan en las deficiencias de los factores VE, X,
V o n. En la práctica clínica, esta prueba se utiliza para diagnosticar 
tanto los infrecuentes defectos congénitos de estos factores como 
los mucho más frecuentes trastornos hemorrágicos adquiridos, 
que son resultado de:
■ Déficit de vitamina K, por ejemplo, malabsorción o
ictericia obstructiva (cap. 1 1 ), que reduce la síntesis hepática
n i CONCEPTOS CLÍNICOSNIÑO CON HEMATOMAS EXTENSOS: 
HEMOFILIA CLÁSICA 
(DÉFICIT CONGÉNITO 
DEL FACTOR VIII)
Un niño de 3 años ingresó desde el servicio de urgencias de su hos­
pital local debido a la presencia de hematomas extensos tras caerse 
por las escaleras. Una prueba estándar de coagulación mostró un 
TTPa muy prolongado, de más de 150 segundos (intervalo normal, 
30-40 segundos). La valoración del factor de coagulación VIII demos­
tró la existencia de valores muy bajos y una concentración de vWF 
normal. La madre refirió la existencia de antecedentes familiares de 
sangrados excesivos en un hermano y en su padre.
Comentario. Se estableció el diagnóstico de déficit congénito de 
factor VIII debido a esta historia típica de un trastorno hemorrágico 
recesivo ligado al cromosoma X, con una concentración baja de fac­
tor VIII y normal de vWF. Se remitió a la familia al centro de hemofilia 
local y se le dieron consejos acerca de los riesgos de futuros hermanos 
afectados y hermanas portadoras. El niño fue tratado con concentra­
do de factor VIII recombinante intravenoso para el sangrado presente 
y profilácticamente para prevenir nuevos episodios hemorrágicos.
APLICACIONES CLÍNICAS
MONITORIZACIÓN DE LA TERAPIA 
ANTICOAGULANTE ORAL
El tratamiento anticoagulante oral con antagonistas de la vitami­
na K, como la warfarina, se administra a largo plazo a pacientes con 
riesgo de trombosis en las cámaras cardíacas, como sucede, por 
ejemplo, en los pacientes con fibrilación auricular o prótesis valvulares 
cardíacas, que pueden embolizar al cerebro y causar un accidente 
cerebrovascular.
La monitorización del tiempo de protrombina estandarizado in­
ternacionalmente, es decir, el índice Normalizado Internacio­
nal (INR), cada pocas semanas es esencial para minimizar el riesgo no 
sólo de tromboembolia, sino también de un sangrado excesivo. 
Hasta el 1 % de la población adulta en países desarrollados recibe 
actualmente anticoagulantes orales a largo plazo; por tanto, la 
monitorización tradicional realizada por médicos y enfermeras (que 
implica toma de muestras de sangre, envío al laboratorio, obtención 
de resultados y dar instrucciones de dosificación a los pacientes) ha 
sufrido un cambio considerable.
En los últimos años, las determinaciones del INR cerca del paciente 
o en su centro de salud permiten monitorizar el estado de anti­
coagulación con warfarina mediante una muestra capilar obtenida 
mediante un «pinchazo del dedo» que se introduce en el analizador 
portátil de INR. Gracias a esta técnica, algunos pacientes pueden 
autocomprobar y, en ocasiones, automonitorizar sus valores, de 
manera parecida a la automonitorización de glucosa de pacientes 
diabéticos. También se han desarrollado algoritmos computarizados 
para la dosificación de la warfarina para que los profesionales sani­
tarios puedan modificar más fácilmente la dosificación con mayor 
exactitud. Recientemente se han desarrollado nuevos anticoagulantes 
orales, como el dabigatrán y el rivaroxabán, para pacientes con 
fibrilación auricular que no requieren monitorización de sus valores 
de anticoagulación.
de los factores n, VE, IX y X. El tratamiento consiste en la 
administración de vitamina K por vía oral o intravenosa. 
Administración de antagonistas de la vitamina K 
por vía oral, como la warfarina, que reducen la síntesis 
hepática de estos factores. Un sangrado excesivo en 
pacientes que toman warfarina puede tratarse suspendiendo 
el fármaco, administrando vitamina K o sustituyendo 
los factores II, VII, IX y X por plasma fresco congelado o 
concentrados de complejo protrombínico que contienen 
únicamente los factores relevantes, como Beriplex. 
Enfermedad hepática, que reduce la síntesis hepática de 
estos factores. Por ejemplo, el tiempo de protrombina es un 
marcador pronóstico de insuficiencia hepática después de 
una sobredosis de paracetamol (cap. 30). El tratamiento 
consiste en la restitución de los factores II, VII, IX y X con 
plasma fresco congelado.
El tiempo de trombina valora la vía 
final común
El término «vía fin al común» hace referencia a la 
conversión de la protrombina en trombina a través 
del factor Xa, actuando el factor Va como cofactor
Esto permite a su vez la conversión del fibrinógeno en fibrina. La 
etapa final de la producción de fibrina en la vía común se comprue­
ba clínicamente midiendo el tiempo de trombina (TT), añadiendo 
trombina exógena al plasma. El intervalo de referencia es de aproxi­
madamente 10-15 segundos; las prolongaciones se observan en el 
déficit de fibrinógeno y en presencia de inhibidores, como heparina o 
productos de degradación de la fibrina. El déficit de fibrinógeno puede 
ser congénito o deberse a un consumo adquirido de fibrinógeno en 
lacoagulación intravascular diseminada; también puede ocurrir 
después de la administración de fibrinolíticos (v. más adelante). El tra­
tamiento consiste en crioprecipitados o concentrados de fibrinógeno.
Varios análisis valoran la función 
plaquetaria
Aparte de valorar el número, el tamaño y la morfología de las plaque­
tas mediante un «hemograma completo» y una revisión de película 
sanguínea, la función plaquetaria puede evaluarse de otras formas.
Un método para valorar la función de las plaquetas lo constituye 
el analizador de función plaquetaria (PFA-100, Siemens). 
Se hace pasar sangre total a través de un cartucho que contiene 
una abertura revestida con una combinación de dos agonistas 
plaquetarios: por ejemplo, colágeno/adrenalina o colágeno/ADP. 
A continuación se mide el tiempo de cierre de la abertura como 
consecuencia de la agregación plaquetaria. No puede definir tras­
tornos concretos, pero un resultado anormal sugiere un trastorno 
de las plaquetas y puede usarse como prueba de cribado.
La agregometría de transmisión de luz (ATL) se considera la 
prueba de referencia para la investigación de trastornos específicos 
de la función plaquetaria. Se expone plasma rico en plaquetas a 
diversos agonistas plaquetarios, como colágeno, ADP y adrenali­
na, y se monitoriza la transmisión de luz para generar una serie 
de curvas estándar. El patrón de las curvas obtenidas con una
combinación de agonistas puede ayudar a determinar el defecto 
de la función plaquetaria presente.
Puede medirse la producción y liberación de nucleótidos 
plaquetarios, es decir, ATP y ADP, para valorar la producción 
y liberación de nucleótidos desde los gránulos. También puede 
llevarse a cabo un análisis de citometría de flujo de diversos re ­
ceptores plaquetarios.
Con toda esta batería de pruebas lo fácil sería pensar que los 
trastornos de la función plaquetaria son sencillos de diagnosticar. 
Sin embargo, la existencia de variables preanalíticas y analíticas 
hace que a menudo los resultados no sean fiables y que resulten 
difíciles de interpretar.
Trombina
La trombina convierte el fibrinógeno circulante en fibrina 
y activa el factor XIII, el cual entrecruza la fibrina, 
form ando un coágulo
Actualmente se cree que la activación de la coagulación de la san­
gre se inicia normalmente por una lesión vascular, que causa la 
exposición de la sangre circulante al factor tisular, lo que da lugar 
a la activación de los factores VE y IX. Seguidamente tiene lugar la 
activación de los factores X y II (protrombina), preferentemente en 
los focos de lesión vascular, donde se han activado plaquetas que 
proporcionan actividad procoagulante como resultado de la expo­
sición de fosfolípidos de membrana en la superficie de las plaquetas 
cargados negativamente, como la fosfatidilserina, y de la presencia de 
lugares de unión de alta afinidad para varios factores de coagulación 
activados, lo que permite la formación del complejo protrombina- 
sa (Va, Xa y II) y del complejo tenasa (Villa, IXa y Xa), que favorecen 
notablemente la producción de trombina. Como resultado de estas 
interacciones bioquímicas, la formación de trombina y fibrina se 
localiza eficientemente en los focos de lesión vascular.
La trombina desempeña una función fundam ental 
en la hemostasia
La trombina no sólo convierte el fibrinógeno circulante en fibrina 
en los focos de lesión vascular, produciendo el coágulo hemostático 
secundario rico en fibrina, sino que también activa el factor XIII, 
una transglutaminasa, que entrelaza dicha fibrina, volviéndola 
resistente a la dispersión por la presión sanguínea local o por la fi- 
brinólisis (figs. 7.1 y 7.3). Además, la trombina estimula su propia 
generación en un ciclo de retroalimentación positiva por tres vías:
■ Cataliza la activación del factor XI: esto puede explicar por 
qué las deficiencias congénitas del factor XII, de precalicreína o 
de CAPM, no están asociadas a un sangrado excesivo (fig. 7.3).
■ Cataliza la activación de los factores VIII y V.
■ Activa las plaquetas (fig. 7.2).
Se han desarrollado inhibidores de la trombina 
como anticoagulantes
Ahora que se ha reconocido el papel central de la trombina en la 
hemostasia y la trombosis, se han desarrollado varios inhibidores 
directos de la trombina (IDT) como anticoagulantes. El dabigatrán, 
un inhibidor directo de la trombina (IDT) por vía oral, ha demostrado 
en ensayos clínicos controlados y aleatorizados a gran escala ser tan 
eficaz como la warfarina para el tratamiento de la trombosis venosa
aguda y en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricu­
lar. La principal ventaja de este fármaco para estas indicaciones es que 
no se necesita monitorizar la dosis. Recientemente se ha obtenido la 
autorización en Reino Unido para su administración en la prevención 
del ictus en los casos de fibrilación auricular. Sin embargo, hasta la 
fecha no se dispone de antídotos eficaces, por lo que su introducción 
en la práctica clínica se está llevando a cabo con prudencia.
El argatrobán es otro IDT por vía oral que puede ser una al­
ternativa eficaz a la heparina cuando ésta está contraindicada 
después de un episodio de trombocitopenia inducida por hepari­
na (TIH). Recientemente se ha autorizado su administración en Rei­
no Unido para esta indicación. La bivalirudina, un derivado de la 
hirudina, obtenida originalmente de una sanguijuela medicinal,
Hirudo medicinalis, es un IDT parenteral cuya administración ha 
demostrada ser eficaz para el tratamiento de los síndromes coro­
narios agudos. También puede ser una alternativa a la heparina 
en pacientes con síndromes coronarios agudos con TIH.
Este papel central de la trombina también constituye la base de 
las investigaciones que están llevándose a cabo para refinar los 
análisis de generación de trombina y aplicarla tanto a las patolo­
gías clínicas trombóticas como a las hemorrágicas.
Los inhibidores de la coagulación son esenciales para 
prevenir la form ación excesiva de trombina y la trombosis
Se han identificado tres sistemas naturales de inhibidores de la 
coagulación (fig. 7.5 y tabla 7.3).
XII
Precalicreína
CAPM
Factores de superficie 
(p. ej., colágeno)
Fig. 5 Lugares de acción de los inhibidores de la coagulación. Antitrombina, proteína C y proteína S, e inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
Tabla 3 Propiedades de los inhibidores de la coagulación
Inhibidor (sinónimo)
Peso
molecular (Da)
Concentración 
en plasma (mg/dl)
Antitrombina 
(antitrombina III)
65.000 18-30
Proteína C 56.000 0,4
Proteína S 69.000 2,5
Inhibidor de la vía 
del factor tisular, TFPI 
(inhibidor de la 
coagulación asociado a 
lipoproteínas, LACI)
32.000 0,1
■ Antitrombina: es una proteína sintetizada en el hígado.
Su actividad es catalizada por la heparina antitrombótica 
(heparina no fraccionada y de bajo peso molecular) y 
por glucosaminoglucanos (GAG) endógenos similares
a la heparina, presentes en la superficie de las células 
endoteliales vasculares. Inactiva no sólo a la trombina, sino 
también a los factores IXa y Xa (v. fig. 7.5). Las deficiencias 
congénitas de antitrombina dan lugar a un aumento del 
riesgo de tromboembolia venosa.
■ Las heparinas son inhibidores indirectos del factor Xa
debido a su capacidad de aumentar la actividad 
antitrombínica. Las heparinas se usan tanto en el 
tratamiento como en la prevención de la trombosis venosa 
aguda, habitualmente en forma de heparina de bajo peso 
molecular (HBPM) (p. ej., enoxaparina o dalteparina).
Suelen ser reemplazadas por anticoagulantes orales, como la 
warfarina, para la anticoagulación a largo plazo. Las HBPM 
son importantes en el tratamiento de la trombosis arterial 
aguda, ya que pertenece a los síndromes coronarios agudos 
(p. ej., enoxaparina o fondaparinux).
■ Actualmente se han desarrollado inhibidores directos
del factor Xa como anticoagulantes. El rivaroxabán
puede ser una alternativa eficaz a la warfarina para el 
tratamiento y la prevención de la trombosis venosa y 
parala prevención del ictus en pacientes con fibrilación 
auricular. El apixabán está autorizado para la prevención
de la trombosis venosa en pacientes que van a someterse 
a una artroplastia total de rodilla o de cadera. En los 
ensayos clínicos se ha demostrado su eficacia en la 
prevención del ictus tromboembólico en pacientes con 
fibrilación auricular. Ambos fármacos están disponibles 
en formulación oral y no necesitan monitorización de su 
efecto anticoagulante. Sin embargo, actualmente no hay 
ningún antídoto disponible.
■ Proteína C y su cofactor, la proteína S: son proteínas
dependientes de la vitamina K sintetizadas en el hígado. 
Cuando se genera trombina, se une a la trombomodulina 
(peso molecular, 74 kDa), que está presente en la superficie 
de las células endoteliales vasculares. El complejo 
trombina-trombomodulina activa la proteína C, que forma 
un complejo con su cofactor, la proteína S. Este complejo
degrada selectivamente los factores Va y Villa mediante 
proteólisis limitada (fig. 7.5). Por tanto, esta vía forma 
una retroalimentación negativa sobre la generación 
de trombina. Las deficiencias congénitas de proteína C 
o de proteína S dan lugar a un aumento del riesgo de 
tromboembolia venosa. Otra causa de aumento del riesgo 
de tromboembolia venosa es una mutación en el factor de 
coagulación V (factor V Leiden), que confiere resistencia a 
su inactivación por la proteína C activada. Esta mutación es 
frecuente y se da en alrededor del 5% de la población de los 
países occidentales.
Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI): esta
proteína se sintetiza en el endotelio y el hígado; circula 
unida a lipoproteínas. Inhibe el complejo factor tisular-Vila 
(fig. 7 .5 ). Sin embargo, la deficiencia de TFPI no parece 
aumentar el riesgo de trombosis.
CONCEPTOS CLÍNICOS
VARÓN DE 40 AÑOS CON DOLOR 
Y TUMEFACCIÓN DE LA PIERNA: 
DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA
Un varón de 40 años ingresó desde el servicio de urgencias de su 
hospital local por dolor agudo y edema de la pierna izquierda 10 días 
después de una cirugía mayor. La ecografía de la pierna confirmó la 
oclusión de la vena femoral izquierda por un trombo.
Comentario. Se le prescribió tratamiento anticoagulante con 
heparina de bajo peso molecular a dosis estándar. El paciente 
refirió antecedentes familiares de «coágulos en las piernas» a 
edades tempranas. Se instauró tratamiento con warfarina y HBPM, 
retirando esta última cuando el INR alcanzó un valor >2. Se ins­
tauró un seguimiento en la clínica especializada en anticoagulación 
y trombofilia.
FIBRINÓLISIS
El sistema fibrinolítico limita la form ación excesiva 
de fibrin a a través de la fibrinólisis mediada 
por plasmina
El sistema de coagulación actúa para formar fibrina; el sistema 
fibrinolítico actúa para limitar el exceso de formación de fibrina 
(tanto intravascular como extravascular) a través de la fibrinólisis 
mediada por plasmina. El plasminógeno circulante se une a la 
fibrina por medio de los lugares de unión a lisina: los activadores 
del plasminógeno lo convierten en plasmina activa. El activador 
de plasminógeno de tipo tisular (tPA) es sintetizado por las células 
endoteliales; normalmente circula en plasma a concentraciones 
bajas (5 ng/ml), pero es liberado hacia el plasma por estímulos 
como la oclusión venosa, el ejercicio y la adrenalina. Junto con 
el plasminógeno, se une firmemente a la fibrina, lo que estimu­
la su actividad (la Km para el plasminógeno disminuye de 65 a
APLICACIONES CLÍNICAS
MEDICIÓN DEL DÍMERO-D 
DE FIBRINA EN EL DIAGNÓSTICO 
DE LA SOSPECHA DE TROMBOSIS 
VENOSA PROFUNDA
El dímero-D de fibrina (un producto de degradación de la fi­
brina entrelazada y un marcador del recambio de fibrina) nor­
malmente está presente en sangre a concentraciones menores 
de 0,25 |ig/l. En la trombosis venosa profunda (TVP) de la 
pierna, el depósito de una gran cantidad de fibrina entrelazada 
en las venas profundas de la pierna, seguido de la lisis parcial por 
el sistema fibrinolítico corporal, aumenta el recambio de fibrina y 
las concentraciones de dímero-D en sangre. Numerosos pacientes 
llegan a los departamentos de traumatología y urgencias con una 
extremidad edematosa y/o dolorosa, que puede ser consecuencia 
de una TVP.
Las pruebas de inmunoensayo rápidas para el dímero-D en sangre 
pueden realizarse en el servicio de urgencias y actualmente su uso 
está muy extendido como complemento del diagnóstico clínico. 
Alrededor de un tercio de los pacientes con sospecha clínica de 
TVP tiene concentraciones normales de dímero-D, lo cual, en com­
binación con una puntuación clínica baja, normalmente descarta 
el diagnóstico y puede permitir el alta temprana de estos pacientes 
sin necesidad de nuevas pruebas o tratamientos. En pacientes con 
concentraciones de dímero-D elevadas se inicia el tratamiento con 
heparina y se realizan pruebas de imagen de la pierna (normalmente 
mediante ultrasonidos) para confirmar la presencia y la extensión 
de la TVP.
__________________________________
0,15 mmol/1 en presencia de fibrina), localizando de ese modo la 
actividad de la plasmina en los depósitos de fibrina.
Los inhibidores de la plasmina impiden una actividad 
fibrinolítica excesiva
En plasma normalmente se impide que haya una actividad ex­
cesiva de tPA mediante la presencia de un exceso de su principal in­
hibidor, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), 
que es sintetizado por las células endoteliales y los hepatocitos. 
El activador del plasminógeno urinario (uPA) circula en plasma 
tanto como un precursor de cadena simple activo (scuPA, prou- 
rocinasa) como en una forma de cadena doble más activa (tcuPA, 
urocinasa). El factor XII activado de superficie es un activador del 
scuPA, que conecta así los sistemas de coagulación con los sistemas 
fibrinolíticos. Los principales componentes del sistema fibrinolítico 
se enumeran en la tabla 7.4 y en la figura 7.6.
La formación excesiva de plasmina se previene normalmente 
mediante:
■ Unión del 50% del plasminógeno a la glucoproteína rica en
histidina (HRG).
■ Inactivación rápida de la plasmina libre por su principal 
inhibidor, la a 2-antiplasmina.
La importancia fisiológica del PAI-1 y de la a 2-antiplasmina se ilus­
tra por el aumento de la tendencia al sangrado que se asocia con 
los casos infrecuentes de sus deficiencias congénitas (tabla 7.1); 
la excesiva actividad de la plasmina en plasma que resulta de las 
deficiencias tiene el efecto de romper los coágulos hemostáticos.
CONCEPTOS CLÍNICOS
TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO 
EN EL SÍNDROME CORONARIO 
AGUDO
La oclusión de una arteria coronaria por un trombo es responsable de 
las características del síndrome coronario agudo, que incluyen cam­
bios electrocardiográficos y bioquímicos. Se entiende por infarto de 
miocardio a la muerte permanente de la parte del músculo cardíaco 
irrigado por dicha arteria. En los síndromes coronarios agudos, como 
el infarto de miocardio, el paciente suele experimentar un dolor 
torácico intenso.
Normalmente, en caso de infarto agudo de miocardio y otros 
síndromes coronarios agudos, se administra ácido acetilsalicílico y 
heparina para inhibir a las plaquetas y a los componentes del trombo 
que está desarrollándose en la arteria coronaria. Algunos pacientes 
necesitan además clopidogrel y/o inhibidores de la GPIIb-llla.
Muchos pacientes con infarto agudo de miocardio en curso son 
candidatos a tratamiento trombolítico con un fármaco activador 
del plasminógeno administrado por vía intravenosa. La trombólisis 
precoz disuelve el trombo de la arteria coronaria y reduce el tamaño 
del infarto y el riesgo de complicaciones, como la muerte y la insu­
ficiencia cardíaca. No obstante, el procedimiento que se utiliza más 
recientemente es eliminar directamente el trombo (intervención 
coronaria percutánea [ICP]) en lugar de aplicar un tratamiento 
trombolítico. La razón es que parece que los resultados son favorables 
y, a diferencia del tratamiento trombolítico, no aumenta el riesgode 
hemorragia en el cerebro, por ejemplo. Los pacientes que se someten 
a una ICP deben recibir además un inhibidor de la GPIIb-llla.
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Tabla 4 Componentes del sistema fibrinolítico
Componente (sinónimo)
Peso
molecular (Da)
Concentración 
en plasma (mg/dl)
Plasminógeno 92.000 0,2
Activador del plasminógeno 
tisular (tPA)
65.000 5 (basal)
Activador tipo 1 
del plasminógeno 
tipo urinario (uPA)
54.000 20
Inhibidor tipo 1 del activador 
del plasminógeno (PAI-1)
48.000 200
Antiplasmina
(a2-antiplasmina)
70.000 700
RESUMEN
■ La hemostasia constituye un conjunto de procesos que
protege al organismo de la pérdida de sangre.
■ La lesión de la pared de los vasos sanguíneos pone 
en funcionamiento fenómenos complejos en los que 
intervienen las plaquetas (activación, adhesión, agregación)
y una cascada de factores de coagulación que se clasifican 
en las vías intrínseca, extrínseca y final común.
Fig. 6 Sistema fibrinolítico. El plasminógeno puede ser activado a plasmina por la uPA (urocinasa), el tPA o la estreptocinasa. La uPA y el tPA son 
inhibidos por el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). La plasmina es inhibida por la antiplasmina. La plasmina degrada la fibrina 
a productos de degradación de la fibrina (PDF). CAPM, cininógeno de alto peso molecular; scuPA, prourocinasa; tcuPA, urocinasa bicatenaria; 
tPA, activador del plasminógeno tisular. Reproducido de Dominiczak MH. Medical Biochemistry Flash Cards, London: Elsevier, 2012.
■ La integridad de estas tres vías puede estudiarse 
mediante análisis simples de laboratorio. Los análisis de 
coagulación globales, como la generación de trombina
y la tromboelastografía, usados actualmente en estudios
experimentales, pueden ser más eficaces para valorar el 
fenotipo de coagulación individual.
■ Las deficiencias de los factores que intervienen en la 
cascada de la coagulación y la función plaquetaria 
alterada, o en ambas, dan lugar a trastornos hemorrágicos.
■ Con el tiempo, los coágulos son degradados por el 
sistema fibrinolítico. El proceso de la fibrinólisis previene 
fenómenos trombóticos y normalmente existe un equilibrio
entre hemostasia y trombosis.
■ El ácido acetilsalicílico y la heparina se emplean en 
pacientes con infarto agudo de miocardio o síndromes
coronarios agudos.
■ El ácido acetilsalicílico (u otros antiagregantes plaquetarios)
se emplea también para reducir el riesgo de infarto de 
miocardio recurrente y de accidentes cerebrovasculares.
■ Los fármacos anticoagulantes (p. e j., heparina, warfarina o 
rivaroxabán) se emplean en el tratamiento de la trombosis 
venosa aguda o la embolia.
■ Los fármacos anticoagulantes (p. e j., warfarina, dabigatrán
y rivaroxabán) se emplean a largo plazo para prevenir 
tromboembolias de origen cardíaco (fibrilación auricular, 
prótesis valvulares cardíacas).
APRENDIZAJE ACTIVO
1. Cuando un paciente acude con una hemorragia en múltiples focos, 
¿qué pruebas de laboratorio deben realizarse para identificar la 
causa de su defecto hemostático?
2. Cuando un paciente se presenta con una pierna dolorosa y ede­
matosa, posiblemente debido a una trombosis venosa profunda 
(TVP) aguda, ¿qué pruebas de laboratorio deben realizarse para 
ayudar al médico a:
■ ¿establecer o descartar este diagnóstico?
■ ¿monitorizar el tratamiento anticoagulante, después de que 
el diagnóstico se ha confirmado?
3. Cuando un paciente se presenta con una trombosis arterial co­
ronaria aguda (que ha causado un infarto de miocardio), ¿qué 
antitrombóticos deben considerarse de forma urgente para reducir 
el riesgo de complicaciones?