Metabolismo de las lipoproteínas y aterogénesis

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CAPÍTULO
18 Metabolismo de las lipoproteínasy aterogénesis
Marek H. Dominiczak
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Tras leer este capítulo, el lector deberá ser capaz de:
■ Describir la composición y las funciones de las lipoproteínas 
del plasma: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja 
densidad, partículas remanentes, lipoproteínas de
baja densidad y lipoproteínas de alta densidad.
■ Describir la ruta de transporte del combustible y la ruta de 
rebosamiento (overflow) del metabolismo de las lipoproteínas.
■ Describir el transporte inverso de colesterol y sus conexiones 
con otras rutas del metabolismo de las lipoproteínas.
■ Resumir los mecanismos y la regulación de la concentración 
intracelular de colesterol, incluido el papel de los factores 
de transcripción, receptores y enzimas relevantes.
■ Comentar las pruebas de laboratorio para determinar 
el metabolismo de los lípidos y el riesgo cardiovascular.
■ Enumerar los principales componentes del proceso de 
aterogénesis: disfunción endotelial, depósito de lípidos en 
las arterias, inflamación crónica de bajo grado y su relación 
con el crecimiento, la desestabilización y la rotura de la placa 
ateroesderótica.
INTRODUCCIÓN
Las lipoproteínas distribuyen el colesterol y los 
triacilgliceroles (ésteres de glicerol y ácidos grasos, 
denominados sinónimamente triglicéridos; usamos ambos 
términos), desde el intestino y el hígado hasta los tejidos 
periféricos
Estos procesos guardan una estrecha relación con el metabolismo 
energético. Las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas 
son factores fundamentales en el desarrollo de la ateroesclerosis, 
un proceso que afecta a las paredes arteriales y que provoca car- 
diopatía coronaria, ictus y vasculopatía periférica. La enfermedad 
cardiovascular relacionada con la ateroesclerosis es actualmente 
la causa más frecuente de muerte en el mundo: la cardiopatía 
isquémica y la enfermedad cerebrovascular son, en conjunto, 
responsables del 23,6% de la mortalidad en todo el mundo (datos 
delaOMS de 2011).
Los ácidos grasos libres y los triacilgliceroles 
son transportados entre órganos y tejidos
Junto con la glucosa, los ácidos grasos son los principales sus­
tratos energéticos. Sin embargo, a diferencia de la glucosa, éstos
pueden almacenarse durante períodos prolongados en el tejido 
adiposo (en forma de trialcilgliceroles, cap. 16) para proporcio­
nar energía durante los períodos de ayuno. Son absorbidos en 
el intestino como componentes de los alimentos ingeridos, pero 
también son sintetizados de forma endógena, principalmente en 
el hígado y el intestino. Tienen que ser transportados desde sus 
lugares de absorción o síntesis hasta los tejidos periféricos. Los 
ácidos grasos de cadena corta y media libres (no esteriñcados) 
«viajan» en el plasma unidos a la albúmina, pero los ácidos 
grasos de cadena larga son demasiado hidrófobos para ser trans­
portados de esta forma. En su lugar, son transportados como 
triacilgliceroles empaquetados en partículas conocidas como li­
poproteínas.
LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas están compuestas por moléculas 
hidrófilas, hidrófobas y anfipáticas
Las partículas de lipoproteínas contienen triacilgliceroles, coles­
terol, fosfolípidos y proteínas (apolipoproteínas). También trans­
portan vitaminas liposolubles como la A y la E. Los ésteres de 
colesterol hidrófobos y los triacilgliceroles residen en el centro 
de las partículas de lipoproteínas, mientras que los fosfolípidos 
anfipáticos y el colesterol libre, junto con las apolipoproteínas, for­
man su capa externa (fig. 18.1). Algunas apolipoproteínas, como 
la apolipoproteína B (apoB), están incrustadas en la superficie de la 
partícula, mientras que otras, como la apoC, sólo están unidas de 
forma laxa y se pueden intercambiar fácilmente con diferentes 
partículas.
Las lipoproteínas plasmáticas son partículas 
de tamaño y densidad diferentes
Las lipoproteínas se clasifican según su densidad o sus apolipopro­
teínas constituyentes: en el plasma forman un continuo de tamaño 
y densidad (tabla 18.1). Las principales clases de lipoproteínas son 
los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), 
las partículas remanentes (que son prácticamente idénticas a las 
lipoproteínas de densidad intermedia, IDL), las lipoproteínas de 
baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 
Las VLDL y las partículas remanentes son ricas en triacilgliceroles, 
mientras que las LDL son pobres en triacilgliceroles y ricas en 
colesterol. La densidad de las partículas aumenta, y el tamaño 
disminuye, a medida que disminuye el contenido en triacilglicerol. 
Así pues, la densidad aumenta desde los quilomicrones (las más 
ligeras) pasando por las VLDL, las IDL y las LDL hasta las HDL (las 
más pesadas).
Apolipoproteínas
Las apolipoproteínas son componentes proteicos de 
las partículas de lipoproteínas. Desempeñan un papel 
estructural y metabólico
Las apolipoproteínas que se encuentran incrustadas en la superfi­
cie de las partículas de lipoproteínas determinan su destino meta­
bólico a través de interacciones con receptores celulares. También 
regulan la actividad de las enzimas que participan en el transporte 
y la distribución de los lípidos. Cada clase de lipoproteínas 
contiene una serie característica de apolipoproteínas. En la 
tabla 18.2 se enumeran las principales apolipoproteínas. Las más 
importantes son apoA, apoB, apoC, apoE y apo(a).
Las apolipoproteínas A (AI y All) están presentes en las HDL. 
La apoAI es una proteína pequeña de 243 aminoácidos que se 
sintetiza en el hígado y el intestino. El gen AP0A1 forma parte del 
complejo APOA1/C3/A4/A5. La apoAI es la principal apolipo- 
proteína en las partículas de HDL. Activa la lecitina colesterol
Fig. 1 Partícula de lipoproteína. UnaC partículaC deC lipoproteínaC
tieneCunaCsuperficieChidrófilaCexternaCyCunCinteriorChidrófobo.CLaC
capaC exteriorC contieneC colesterolC libre,C fosfolípidosC yC
apolipoproteínas.C LosC ésteresC deC colesterolC yC losC triacilglicerolesC
seClocalizanCenCelCcentroChidrófoboCdeClaCpartícula.
aciltransferasa (LCAT, la enzima que esterifica al colesterol) y tiene 
propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Desde el punto de 
vista clínico, es un marcador de la concentración de HDL.
La apoAII es una proteína incluso más pequeña (77 aminoáci­
dos) y se sintetiza sobre todo en el hígado. También está presente 
principalmente en las HDL. Es un cofactor para la LCAT y para la
CONCEPTOS AVANZADOS
LAS LIPOPROTEÍNAS PUEDEN 
SEPARARSE MEDIANTE 
ULTRACENTRIFUGACIÓN
Todos los laboratorios clínicos utilizan centrifugadoras para separar 
los hematíes del suero o el plasma. Estas máquinas desarrollan una 
fuerza centrífuga moderada, de 2.000-3.000 g. Sin embargo, en 
la bioquímica especializada de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos 
se aplican al plasma fuerzas centrífugas mucho mayores (40.000- 
100.000 g) para separar partículas y moléculas. Esta técnica se 
denomina ultracentrifugación y se utiliza ampliamente en la inves­
tigación de los lípidos. Cuando se aplica una fuerza centrífuga a una 
disolución, las partículas más pesadas que el disolvente que las rodea 
sedimentan, y las que son más ligeras flotan en la superficie a una 
velocidad proporcional a la fuerza centrífuga aplicada y al tamaño de 
la partícula. La fórmula que figura a continuación resume los factores 
que afectan al movimiento de las partículas:
v = [d2 (Pp -P ,)-g J/ 18¿í
donde v = velocidad de sedimentación; d = diámetro; Pp = den­
sidad de la partícula; Ps = densidad del disolvente; |x= viscosidad 
del disolvente, y g = fuerza de gravedad.
En una técnica conocida como flotación por ultracentrifu­
gación, el plasma se deposita sobre una disolución de densidad 
definida, por ejemplo, 1.063 kg/l, la densidad de las VLDL. Des­
pués de varias horas de centrifugación (a una velocidad del rotor de 
alrededor de 40.000 rpm), las VLDL flotan en la superficie, donde 
pueden recogerse. Se pueden utilizar disoluciones con otra densidadpara separar otras lipoproteínas. Las modificaciones de esta técnica, 
como centrifugación con gradiente de densidad, pueden aplicarse 
para separar plasma en varias «bandas» que contengan diferentes 
fracciones de lipoproteína.
Tabla 1 Clases de lipoproteínas
Partícula Densidad (kg/l) Componente principal Apolipoproteínas* Diámetro (nm)
Quilomicrones 0,95 TG B48 (A, C, E) 75-1.200
VLDL 0,95-1,006 TG B100 (A, C, E) 30-80
IDL 1,006-1,019 TG y colesterol B100, E 25-35
LDL 1,019-1,063 Colesterol B100 18-25
HDL 1,063-1,210 Proteína Al, All (C, E) 5-12
HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDL, lipoproteínas de densidad intermedia; TG, triacílglicerol (triglicérido); VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad. 
Cuando se separan mediante electroforesis, las VLDL se denominan pre-p-lipoproteínas, las LDL, p-lipoproteínas y las HDL a-lipoproteínas.
*Las apolipoproteínas más abundantes presentes en una partícula de lipoproteína determinada están indicadas primero, y las que se intercambian con otras 
partículas están entre paréntesis.
Colesterol
Apolipoproteína
Ésteres 
de colesterol
Fosfolípidos
Triglicéridos
Tabla 2 Estructura y función de las apolipoproteínas
Apo Genes
Ejemplos 
de isoformas Síntesis Estructura Función Lipoproteínas
Vía del metabolismo 
de las lipoproteínas
Al Cromosoma 11, 
grupo (cluster) 
génico AI/C3/ 
A4/A5
Seis isoformas 
polimórficas 
Mutaciones: 
ApoAl Tangier 
ApoAl Milán 
ApoAl Marburg
Hígado, intestino 243 AA, 28.000 Da Estructural en HDL 
Activador de LCAT
70% de proteínas 
HDL. Proteína 
más abundante 
en las HDL 
Quilomicrones, 
VLDL
RCT, vía de transporte 
de combustible
All Cromosoma 1 Hígado, intestino 77AA,
17.400 Da 
Principalmente en 
forma de dímeros 
(la masa molecular 
de arriba es la del 
dímero)
Estructural en HDL 20% de 
proteínas HDL 
Segunda más 
abundante 
después 
de la apoAl 
Quilomicrones, 
VLDL
RCT (marcador principal), 
vía de transporte de 
combustible
AIV Cromosoma 11, 
grupo (cluster) 
génico A1/C3/ 
A4/A5
ApoAIV 360 
(frecuente) 
ApoAIV-1, 
ApoAIV-2
Hígado, intestino Metabolismo de 
partículas ricas 
en TG
Interacciona con Cll 
en LPL
Activador de LCAT
Quilomicrones, 
HDL, libre en el 
plasma
Vía de transporte 
de combustible, RCT
AV Cromosoma 11, 
grupo (cluster) 
génico A1/C3/ 
A4/A5
Múltiples
variantes
Hígado Ensamblaje 
de quilomicrones 
y VLDL
Activador de LPL
Quilomicrones, 
VLDL, HDL
Vía de transporte 
de combustible, RCT
Clll Cromosoma 11, 
grupo (cluster) 
génico A1/C3/ 
A4/A5
Variantes 
con diferente 
contenido de ácido 
siálico: CIII-0, 
CIII-1, CIII-2
Hígado, intestino 79AA, 8.800 Da Inhibidor de LPL 
Enmascara o 
desplaza a la apoE 
de la LRP
Superficie 
de partículas 
ricas enTG: 
quilomicrones, 
remanentes de 
VLDL, HDL
Vía de transporte 
de combustible, RCT
Cll Cromosoma 19 Hígado, intestino 79 AA, 8.900 Da Activador de LPL: 
su déficit da lugar a 
hipertrigliceridemia 
macroscópica
Quilomicrones, 
VLDL, HDL
Vía de transporte 
de combustible, RCT
CI Cromosoma 19 Hígado, intestino 57 AA Activador de LCAT, 
inhibidor de LPL, 
inhibidor de CETP 
Inhibe la unión de 
apoE a LRP
Quilomicrones, 
VLDL, HDL
Vía de transporte 
de combustible, RCT
B100 Cromosoma 2 Más de 100 
polimorfismos
Hígado 4.536 AA, 
550.000 Da
Componente 
estructural de VLDL, 
IDL, LDL 
Ligando para el 
receptor de LDL
VLDL, IDL, LDL Vía de transporte 
de combustible, vía de 
rebosamiento (overflow) 
Una molécula por 
partícula: marcador del 
número de partículas
B48 Cromosoma 2 Intestino 2.152 N-terminal 
AA de B100, 
264.000 Da 
8-10% CHO
Componente 
estructural de los 
quilomicrones y los 
remanentes de los 
quilomicrones
Quilomicrones, 
remanentes 
de quilomicrones
Vía de transporte 
de combustible
Tabla 2 Estructura y función de las apolipoproteínas (cont.)
Apo Genes
Ejemplos 
de isoformas Síntesis Estructura Función
Vía del metabolismo 
Lipoproteínas de las lipoproteínas
E Cromosoma 19, 
grupo (cluster) 
génico E/C1/ 
C2/C4
Tres isoformas 
principales: E2, 
E3, E4 
Numerosas 
variantes
Hígado, intestino, 
cerebro, riñón, 
bazo, suprarrenales 
y otros
299 AA, 
34.200 Da
Proteína 
multifuncional 
Ligando del 
receptor de las 
LDL para las LDL 
y los remanentes 
de los quilomicrones 
Ligando de LRP 
Modula a LPL, CETP, 
LCAT, HTGL 
Molécula 
antioxidante 
Regulador de la 
respuesta inflamatoria
Quilomicrones, Vía de transporte 
VLDL, remanentes de combustible, RCT 
de HDL
(a) Cromosoma 6. 
Relación con el 
gen del plas­
minógeno
Más de 20 
isoformas, 
dependientes 
del número de 
repeticiones de 
kríngle 4 
La región kríngle 4 
más variable
Hígado Masa molecular 
variable: 187.000- 
800.000 Da 
movilidad pre-beta 
Contenido alto 
de ácido siálico
HDL-2, LDL ¿Papel en la fibrinólisis?
AA, aminoácidos; CETP, proteína de transferencia de ésteres de colesterol; CHO, hidratos de carbono; HTGL, triglicérido lipasa hepática;
LCAT, lecitinaxolesterol aciltransferasa; LPL, lipoproteína lipasa; LRP, proteína relacionada con el receptor de LDL; RCT, transporte inverso de colesterol.
Véanse las referencias en el texto.
Reproducida con autorización de Dominiczak MH, Caslake MJ. Apolipoproteins: metabolic role and clinical biochemistry applications. Ann Clin Biochem 2011; 
48:498-515.
pro teína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), e inhibe 
a la lipoproteína lipasa (LPL). No se mide de forma habitual en el 
plasma. La apolipoproteína A se une al receptor scavenger («de­
purador») BI.
La apolipoproteína B tiene dos variantes, la apoBlOO y la 
apoB48. La apoBlOO controla el metabolismo de las LDL, mientras 
que su forma truncada, apoB48 (v. fig. 34.7) está presente en los 
quilomicrones. La apoBlOO es una proteína relativamente grande, 
con una masa molecular de 513 .000 kDa, con 4 .509 aminoáci­
dos. Se sintetiza en el hígado. Hay más de 100 variantes del gen 
APOB. La mutación en el residuo aminoácido 3500 disminuye 
su unión al receptor LDL y es la causa de un cuadro conocido 
como déficit familiar de apoB. Como sólo hay una molécula 
de apoB por cada partícula de lipoproteína, la determinación 
de la apoB en el plasma es un buen marcador de la suma de las 
VLDL, los remanentes y las partículas de LDL. La apoBlOO se une 
al receptor LDL.
La apoB48 es una forma truncada de apoBlOO. La apoBlOO y 
la apoB48 son sintetizadas por el mismo gen. Durante la edición 
del ARNm de la apoBlOO se introduce un codón de parada (la 
designación «48» significa que abarca al 48% de la secuencia 
aminoterminal de la apoB). Se sintetiza en los enterocitos y se 
segrega desde el intestino en los quilomicrones. La apoB48 no se
une al receptor LDL. Su medición es un marcador del número de 
quilomicrones y de las partículas remanentes de los quilomicrones.
La apolipoproteína E tiene una masa molecular de 34 .200 Da 
y consta de 299 aminoácidos. Está presente en todas las clases 
de lipoproteínas. Se une al receptor LDL con mayor afinidad que 
la apoBlOO. También se une a la proteína relacionada con el 
receptor de LDL (LRP), impulsando la captación celular de partí­
culas remanentes. La apoE estimula a la LPL, la triglicérido lipasa 
hepática (HTGL) y la LCAT. La apoE existe en tres isoformas, E2, 
E3 y E4. Su síntesis está controlada por tres alelos principales, 
e2, e3 y e4. La isoforma E2 resulta de la sustitución de cisterna por 
arginina en la posición 158 (comparado con E3) y tiene menor 
afinidad por los receptores. En los individuos homocigóticos, esto 
ralentiza la captación de las partículas remanentes y da lugar a la 
dislipemia fam iliar (conocida también como hiperlipemia 
tipo III). Las isoformas E3 y E2 también se asocian a concentracio­
nes plasmáticas más altas de insulina y glucosa que E4. En las HDL, 
la apoE contribuye, junto a la apoAI, a la eliminación de colesterol 
de las células. Es interesante que, en los ratones, la inactivación 
de la LRP provocara una reducción del peso corporal y una dis­
minución del aclaramiento de lípidos. Así pues, aunque la apoE 
protege contra la ateroesclerosis,puede asociarse a ganancia de 
peso al favorecer el transporte de lípidos a los tejidos periféricos.
La apoE también se sintetiza en el cerebro por los astrocitos y las 
células de la microglia: afecta al crecimiento y a la reparación de 
las células del SNC, y también posee propiedades antiinflamatorias 
y antioxidantes. Se ha observado que los individuos con fenoti­
po E4 muestran mayor riesgo de la variante esporádica de la enfer­
medad de Alzheimer. La apoE no se mide de forma rutinaria en 
el plasma en los laboratorios clínicos, pero para diagnosticar la 
dislipemia familiar se determinan el fenotipo y el cariotipo de las 
isoformas de apoE.
Las apolipoproteínas C (CI, CII y CIII) actúan como activa­
dores e inhibidores enzimáticos y se intercambian ampliamente 
entre diferentes clases de lipoproteínas.
La apolipoproteína (a) es un componente de la lipoproteí­
na (a) (Lp(a)). La Lp(a) es una partícula híbrida que abarca a 
la apo(a) unida a la apoBlOO mediante un enlace disulfuro. Es 
sumamente polimórfica y su masa molecular varía entre 18 7.000 
y 800 .000 Da. La apo(a) posee un dominio proteasa y una serie 
de secuencias de repetición de aproximadamente 80-90 amino­
ácidos de largo, estabilizada mediante puentes disulfuro en una 
estructura de triple lazo. Estas estructuras se denominan kringles 
(el nombre de un pastel danés que tiene una forma parecida). Uno 
de los kringles, el kringle IV, se repite 35 veces dentro de la secuen­
cia apo(a). El número de repeticiones de kringle IV determina el 
tamaño de las isoformas de lipoproteína (a).
La apo(a) se sintetiza en el hígado y se une al receptor LDL. Desde 
el punto de vista estructural, está relacionada con el plasminóge­
no. La concentración de Lp(a) en el plasma está casi enteramente 
determinada genéticamente y está poco influida por factores del 
estilo de vida. La Lp(a) se asocia de forma modesta al riesgo car­
diovascular. Se mide en el plasma durante las valoraciones que 
realizan especialistas en riesgo cardiovascular.
Los estudios clínicos demuestran que las determinaciones de 
las apolipoproteínas plasmáticas predicen el riesgo de enfermedad 
cardiovascular mejor que las pruebas lipídicas, es decir, que las de­
terminaciones del colesterol total y el colesterol LDL. Sin embargo, 
como la mayoría de los estudios epidemiológicos a gran escala y 
los algoritmos terapéuticos están referidos a las determinaciones 
lipídicas, la mayoría de los laboratorios todavía sigue midiendo 
los lípidos para valorar el riesgo cardiovascular.
RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNA
El receptor de LDL está regulado por la concentración 
intracelular de colesterol
La captación celular de lipoproteínas está mediada por la unión 
de las lipoproteínas a los receptores presentes en las membranas 
celulares. Esto permite a las células adquirir colesterol y otros 
lípidos. El receptor clave de las lipoproteínas es el de LDL (receptor 
apoB/E). Fue descubierto por Joseph Goldstein y Michael Brown, 
que recibieron conjuntamente el premio Nobel por su trabajo en
198 5. El receptor puede unir a la apoB 100 o a la apoE. La proteína 
del receptor maduro contiene 839 aminoácidos y atraviesa la 
membrana celular (fig. 18.2). El gen del receptor se localiza en el 
cromosoma 19 y su expresión está regulada por la concentración 
intracelular de colesterol.
Fig. 2 Receptores de lipoproteínas. ElC receptorC deC LDL,C tambiénC
co­nocidoCcomoCreceptorCapoB/E,CmediaCenClaCcaptaciónCcelularC
deCpartículasC
deC LDLC intactas.C ElC receptorC scavengerC internalizaC lasC LDLC
químicamenteC modificadasC (p.C ej.,C oxidadas).C AmbosC tiposC deC
receptorC atraviesanC porC completoClasC membranasC celulares.C LaC
expresiónCdelCreceptorCdeCLDLCestáCreguladaCporClaCconcentraciónC
intracelularCdeCcolesterol,CmientrasC
queC elC receptorC scavengerC noC estáC regulado.C ElC receptorC
scavengerCdeCtipoCA,CqueCseCilustraCaquí,CestáCpresenteCenClosC
macrófagosC yC tieneC unaC estructuraC similarC alC colágeno.C ElC deC
tipoCB1CparticipaCenCelCmetabolismoCdeClasCHDL.
Los receptores «scavenger» son inespecíficos y no están 
regulados
Mientras que el receptor de apoB/E tiene ligandos bien 
definidos, los receptores scavenger son receptores de membrana 
que se pue­den unir a muchas moléculas diferentes. Están 
presentes en células fagocíticas como los macrófagos. También 
difieren del receptor de LDL en que no están sujetos a la 
regulación por retroalimentación y, por tanto, pueden 
sobrecargar la célula con cualquier ligando con el que se unan. 
Estos receptores se designan como de clase A y clase B y CD36. 
Los de la clase A tienen una estructura de triple hélice similar al 
colágeno. No se unen a las LDL intactas, pero se unen con 
facilidad a las LDL modificadas químicamente (p. ej., oxidadas o 
acetiladas; v. fig. 37.5). El receptor de la clase B capta partículas 
de HDL en el hígado.
ENZIMASCYC PROTEÍNASC
DECTRANSFERENCIAC LIPÍDICAS
Dos hidrolasas, la LPL y la HTGL eliminan los triacilgliceroles de 
las partículas de lipoproteínas. La LPL está unida a 
proteoglucanos de heparán sulfato en la superficie de las células 
endoteliales de los vasos sanguíneos y la HTGL está asociada a 
las membranas plasmáticas en el hígado. La LPL digiere los 
triacilgliceroles en los quilomicrones y las VLDL, y libera ácidos 
grasos y glicerol a las células. La HTGL actúa sobre partículas 
parcialmente digeridas por la LPL y facilita la conversión de IDL 
en LDL (v. más adelante).
Dominio de unión del ligando
Receptor LDL
(apoB/E)
Receptor
scavenger
La LCAT es una enzima glucoproteica sintetizada en el hígado 
que se asocia con las HDL. La LCAT esterifica el colesterol adquirido 
por las HDL a partir de las células. Es activada por la apoAI. Sin 
embargo, dentro de las células, el colesterol es esterificado por un 
enzima diferente, la acilCoA:acilcolesterol transferasa (ACAT). 
Existen dos isoformas de la ACAT: ACAT1 es la isoforma principal 
en los macrófagos y la ACAT2 está presente en el intestino y en el 
hígado. Otra proteína, la CETP, facilita el intercambio de ésteres 
de colesterol por triacilgliceroles entre las HDL, por un lado, y las 
VLDL y las IDL, por otro, contribuyendo al transporte inverso del 
colesterol.
VÍAS DEL METABOLISMO 
DE LAS LIPOPROTEÍNAS
La vía de transporte de combustible y la vía 
de rebosamiento reflejan la función del transporte 
de combustible de las partículas lipoproteicas
La función de transporte de las lipoproteínas es esencial para la dis­
tribución tisular de dos clases de compuestos esenciales: los triacil­
gliceroles y el colesterol. Los triacilgliceroles y los ácidos grasos 
forman parte del metabolismo energético del cuerpo, mientras que el 
colesterol transportado por las lipoproteínas constituye una reserva 
extracelular a disposición para la captación celular, que «respalda» 
la capacidad de las células para sintetizar colesterol. Los principales 
estadios del metabolismo de las lipoproteínas son los siguientes:
■ Ensamblaje de partículas de lipoproteína. Los 
quilomicrones se ensamblan en el intestino, las VLDL en 
el hígado y las HDL se sintetizan tanto en el hígado como 
en el intestino.
■ Transferencia de lipoproteínas a las células periféricas 
y liberación de triacilgliceroles/ácidos grasos desde las 
lipoproteínas a las células. Está facilitada por las enzimas 
LPL y HTGL, y como resultado los quilomicrones y las 
VLDL disminuyen de tamaño y se convierten en partículas 
remanentes.
■ Unión de las partículas remanentes a los receptores 
hepáticos y su captación.
■ Generación de partículas LDL a partir de remanentes, a 
través de la hidrólisis mediada por la HTGL, su subsiguiente 
unión al receptor apoB/E y su captación celular.
■ Transporte inverso del colesterol, es decir, eliminación del 
colesterol de las células por parte de las partículas HDL.
La vía del metabolismo de los quilomicrones y las VLDL, denomina­
da aquí vía de transporte de combustible, está estrechamente 
relacionada con el ciclo comida-ayuno (cap. 2 1 ) y, a travésde esto, 
con el metabolismo energético (fig. 18.3). La vía de transporte de 
combustible está estrechamente relacionada con el transporte 
inverso de colesterol a través de los intercambios de triglicéridos 
y de ésteres de colesterol con partículas HDL. La consumación de la 
etapa de transporte de combustible (es decir, aporte de triglicéridos 
a las células periféricas) está ligada a la génesis de remanentes 
y a continuación de partículas LDL, que forman una reserva ex­
tracelular de colesterol. Como la génesis de las LDL depende de la 
actividad de la vía de transporte de combustible, el metabolismo
posterior de las LDL se denomina vía de reb o sam ien to 
(overflow).
Vía de transporte de combustible 
del metabolismo de las lipoproteínas
Los quilomicrones transportan los lípidos de la dieta
La vía que implica el ensamblaje de los quilomicrones se activa 
después de una comida con grasas. Los triacilgliceroles presentes 
en el alimento se ven sometidos a la acción de las lipasas pan­
creáticas y se absorben como monoacilgliceroles, ácidos grasos 
libres y glicerol libre (v. cap. 10). Las células de la pared intestinal 
(enterocitos) resintetizan los triacilgliceroles y, junto con los fos­
folípidos, el colesterol y la apoB48, los ensamblan para formar 
quilomicrones. Éstos se segregan a la linfa y alcanzan el plasma 
a través del conducto torácico.
La principal apolipoproteína de los quilomicrones es la apoB48. 
Los quilomicrones contienen además apoA, C y E. Cuando los 
quilomicrones alcanzan los tejidos periféricos, sus triacilglicero­
les son hidrolizados por la LPL, y los ácidos grasos entran en las 
células. Lo que queda de los quilomicrones son partículas más 
pequeñas denominadas rem anentes de quilom icrones. Los 
remanentes adquieren algunos ésteres de colesterol de las HDL 
(v. más adelante). El cambio de tamaño de las partículas descubre 
la apoE en su superficie, que actúa de mediador en la unión de los 
remanentes con el receptor de la apoB/E y con la LRP en el hígado. 
La vida media de los quilomicrones en el plasma es inferior a 1 h. 
Normalmente los quilomicrones aparecen en el plasma sólo des­
pués de comidas que contienen grasa, proporcionando al plasma 
un aspecto lechoso (v. fig. 18.3).
Hoy sabemos que hay pruebas sustanciales de que la lipidemia 
posprandial puede desempeñar cierto papel en la aterogénesis. 
La concentración de triglicéridos en plasma posprandial (que re­
fleja un aumento en los remanentes lipoproteicos aterógenos) se ha 
asociado al riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). La eleva­
ción posprandial de los triglicéridos es particularmente importante 
en las personas con diabetes mellitus y resistencia a la insulina.
Las partículas VLDL transportan triacilgliceroles 
sintetizados en el hígado
A diferencia del transporte de los quilomicrones de las grasas dieté­
ticas, los triacilgliceroles sintetizados en el hígado son transporta­
dos por las VLDL. Las VLDL se ensamblan en el hígado durante el 
ayuno y después de las comidas. Se construyen alrededor de mo­
léculas de apoBlOO. La lipidación de la apoB está facilitada por la 
proteína microsomal de transferencia de triglicéridos. La apoBlOO 
que no se utiliza es degradada por una proteasa dependiente de 
ubicuitina (fig. 34.10). Después de ser secretadas en el plasma, las 
VLDL adquieren ésteres de colesterol y apolipoproteínas (apoC y 
apoE) a partir de las HDL. En los tejidos periféricos, sus triacilglice­
roles son hidrolizados por la LPL de forma análoga a los quilomicro­
nes: esto da lugar a remanentes de VLDL (también denominados 
IDL). En las VLDL, las conformaciones de la apoBlOO y la apoE 
no permiten la unión con el receptor de apoB/E. Sin embargo, en 
las partículas remanentes, la apoE adopta una conformación que 
sí permite esta unión. De esta forma, los remanentes son captados 
por el hígado o son hidrolizados posteriormente por otra enzima,
Células periféricas
( Quilomicrones (posprandial))
Fig. 3 Metabolismo de las lipoproteínas: vía de transporte de combustible y vía de rebosamiento (overflow).
La vía de transporte de combustible estáCrelacionadaCconCelCmetabolismoCenergéticoCyCconCelCcicloCayuno-alimentación.CEnCelCestadoCdeCalimen­
tación,C losCquilomicronesCtransportanCtriglicéridosCaClaCperiferia,CdondeClaClipoproteínaClipasaClosChidroliza,C liberandoCácidosCgrasosCalCinteriorCdeClasC
células.C LosCremanentesCdeClosCquilomicronesCsonC metabolizadosCenCelC hígado,CdespuésCdeCunirseCmedianteC laCapoECalCreceptorCLDL,CyCtambiénCaC
laCLRP.CLasCpartículasCdeCVLDLCtransportanC combustibleCdesdeCelChígadoChastaClosCtejidosCperiféricos.CSusCremanentes,CalCigualCqueClosCremanentesC
deClosCquilomicrones,CtambiénC regresanCalChígado.CAproximadamenteCelC65%C esCcaptadoCdespuésCdeCunirseCalCreceptorCapoB/ECyClosCrestantesCsonC
hidrolizadosCporClaCHTGL,CdandoClugarCaCpartículasCLDL.C LasCpartículasCricasCenCtriglicéridosC(quilomicrones,CVLDLCyCpartículasCremanentes)CadquierenC
ésteresCdeCcolesterolCadicionalesCaCpartirCdeCHDLCintercambiándoseCconCtriglicéridos.C EnC laCprácticaCclínica,C elCmejorCindicadorCdeClaCactividadCdeClaC
víaCdeCtransporteCdeCcombustibleCesClaCdeterminaciónCdeClosCtriglicéridosCenCelCplasma.CLasCpartículasCremanentesCtambiénCseCpuedenCmedir,CperoCseC
realizaCsobreCtodoCconCfinesCdeCinvestigación.CLa vía de rebosamiento (overflow)CesClaCvíaCdelCmetabolismoCdeClasCLDL.CLasCpartículasCdeCLDLCsonC
generadasCaCpartirCdeCremanentesCenClaCvíaCdeCtransporteCdeCcombustibleCyCsonCricasCenCcolesterol.CLasCLDLCsonCcaptadasCporCelCreceptorCapoB/ECenC
respuestaCaClaCdisminuciónCdeClaCconcentraciónCintracelularCdeCcolesterol.CEnClaCprácticaCclínica,ClosCindicadoresCdeCactividadCdeClaCvíaCdeCrebosamientoC
sonClasCdeterminacionesCenCplasmaCdelCcolesterolCtotalCyCelCcolesterolCLDL.CHTGL,CtriglicéridoClipasaChepática;CLPL,C lipoproteínaClipasa;CLRP,CproteínaC
relacionadaCconCelCreceptorCdeCLDL.
la HTGL que, al eliminar casi todos los triacilgliceroles, los trans­
forma en LDL. Debido a la pérdida de triglicéridos previa, las partí­
culas remanentes son ahora considerablemente ricas en colesterol. 
Además, su pequeño tamaño facilita su penetración a través del 
endotelio vascular, lo que las convierte en aterógenas.
Las VLDL enriquecidas con ésteres de colesterol dan lugar 
a partículas de LDL densas, pequeñas y sumamente 
aterógenas
Las VLDL están enriquecidas por la CETP en ésteres de colesterol 
procedentes de las HDL, como resultado de un intercambio con 
triglicéridos. Cuando dichas partículas enriquecidas con ésteres de 
colesterol se ven sometidas a la acción de la HTGL, la eliminación 
de triglicéridos disminuye su tamaño aún más creando LDL densas 
y pequeñas (sd-LDL), sumamente aterógenas, lo cual no resulta 
sorprendente. Parece que su presencia podría ser responsable del 
aumento en el riesgo de padecer ECV en algunos pacientes con 
concentraciones de lípidos en plasma aparentemente «normales», 
como en la diabetes mellitus. Como sólo hay una molécula de 
apoBlOO en cada partícula de LDL, la presencia de sd-LDL puede 
manifestarse en forma de hiperapobetalipoproteinem ia, es 
decir, un aumento en la concentración plasmática de apoBlOO
con una concentración de colesterol relativamente normal. Este 
cuadro se asocia a un riesgo mayor de ECV.
Vía de rebosamiento (overflow) 
del metabolismo lipídico
Las partículas de LDL son captadas por las células 
por la misma ruta que las partículas remanentes
Las LDL son relativamente ricas en colesterol, pero deficientes en 
triacilgliceroles. Se generan a partir de los remanentes de las VLDL 
mediante la eliminación de casi todos los triglicéridos por medio 
de la HTGL. Por tanto, son los productos del rebosamiento de la 
vía del transporte de combustibles.
Las LDL son lo suficientemente pequeñas para atravesar la pared 
vascular. Contienen sólo una apolipoproteína, la apoBlOO, y son 
el principal transportador de colesterol en el plasma. Permanecen 
en la circulación mucho más tiempo que los remanentes y son 
captadas a travésdel receptor apoB/E, bien en el hígado (un 80% 
de las partículas) o por las células periféricas (v. fig. 18.3). Su afi­
nidad por el receptor es menor que la de las partículas remanentes 
que contienen apoE.
Fig. 4 Regulación de la concentración intracelular de colesterol. ElC
colesterolC intracelularC regulaC laC actividadC deC laC HMG-CoAC
reductasa,C laC enzimaC limitanteC deC laC velocidadC deC síntesisC deC
colesterolC yC laC expresiónC deC losC receptoresC deC LDLC enC laC
membranaC celular.C LaC expresiónC deC losC genesC relevantesC estáC
controladaC porC losC factoresC deC transcripciónC SREBP.C ACAT,Cacil-
CoA:acilcolesterolC transferasa;C SREBP,C proteínaC deC uniónC delC
elementoCreguladorCdelCesteralC(v.CtambiénCfig.C17.7).
La síntesis y la captación intracelular de colesterol 
son interdependientes
La mayoría de las células sintetiza su propio colesterol. Sin 
embar­go, cuando la concentración de colesterol intracelular 
disminuye, las células pueden adquirirlo del exterior, y las 
lipoproteínas cons­tituyen un depósito de colesterol extracelular 
del cual se abastecen las células. Después de la internalización, el 
complejo LDL-receptor es digerido por enzimas lisosomales. El 
colesterol liberado es es­terificado dentro de la célula y la 
proteína del receptor se recicla de nuevo a la membrana. El 
colesterol libre es un regulador negativo por retroalimentación de 
su propia síntesis. Esto está mediado por una familia de factores 
de transcripción denominados proteínas de unión del elemento 
regulador de esteróles (SREBP, sterol regulatory element-binding 
proteins). Las SREBP regulan la transcripción de ge­nes que 
codifican enzimas responsables de la síntesis de colesterol: la 3-
hidroxi-3-metilglutaril coenzima A sintasa y la HMG-CoA 
reductasa, así como también del gen que codifica el receptor de 
apoB/E (cap.C 17).C El consumo y agotamiento de esteróles 
hepáticos incrementa la concentración de SREBP y, 
consecuentemente, la síntesis de colesterol y la expresión del 
receptor de apoB/E. Por otro lado, el aumento de la 
concentración intracelular de colesterol inhibe la vía de la SREBP, 
disminuyendo la síntesis de coleste­rol y la expresión del 
receptor. Esto se describe con más detalle en el capítulo 18 (fig. 
18.4; v. además fig. 17.7).
Vía de transporte inverso de colesterol
Las partículas de HDL transportan el colesterol 
desde las células periféricas hasta el hígado, 
lo que les confiere capacidad antiaterógena
Las partículas de HDL transportan colesterol desde la periferia 
hasta el hígado, es decir, en sentido «inverso» (fig. 18.5). De este 
modo se mitiga la carga de colesterol de las células y hace que las 
HDL sean antiaterógenas: una concentración plasmática elevada 
de colesterol HDL (HDL-C) se asocia a longevidad, mientras que
CONCEPTOS AVANZADOS
LOS RECEPTORES ACTIVADOS 
POR PROLIFERADORES 
DE PEROXISOMAS CONTROLAN 
EL METABOLISMO DE HIDRATOS 
DE CARBONO Y LÍPIDOS
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) 
pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares que actúan 
como factores de transcripción. Regulan los genes que controlan la 
homeostasia de los hidratos de carbono y los lípidos, de modo que 
desempeñan un papel en el control del metabolismo energético. 
Los PPAR forman dímeros con el receptor retinoide X (RXR), y este 
dímero se une después a elementos de respuesta en las regiones 
promotoras de los genes diana. La mayor parte de sus ligandos 
activadores proceden del metabolismo de los ácidos grasos.
La acción del PPARa se asocia al catabolismo de los ácidos grasos. 
Estimula el catabolismo de los ácidos grasos, la cetogénesis y la 
gluconeogénesis. También está implicado en el ensamblaje de las 
lipoproteínas y en el metabolismo del colesterol. Además regula la 
expresión del grupo de genes AI-CIII-AIV, que aumenta la expresión 
de la apoAl y apoAII y reduce la expresión del gen de la apoCIII. 
También aumenta la expresión de la LPL.
El PPARp/8 está implicado en el control de la proliferación y la dife­
renciación celular, y también en el catabolismo de los ácidos grasos. El 
PPAR-y influye en la homeostasia energética y en la diferenciación del 
tejido adiposo. Su acción mejora la sensibilidad a la insulina. Tanto el 
PPARa como el PPAR-y tienen acciones antiínflamatorias.
Los PPAR son dianas importantes de determinados fármacos. 
Los hipolipemiantes de uso común, derivados del ácido fíbrico (fi- 
bratos), activan al PPARa (v. también cap. 20). Las tiazolidinedionas, 
antidiabéticos orales, activan al PPAR7 .
una concentración baja de HDL-C (y de apoAl) se asocia a un 
aumento del riesgo de ECV.
Las partículas de HDL son sintetizadas en el intestino y el hígado. 
Sus apolipoproteínas principales son apoAl y apoAII, pero también 
contienen apoC y apoE. Es importante tener en cuenta que las HDL 
son capaces de intercambiar sus componentes (apolipoproteínas, 
fosfolípidos, triacilgliceroles y ésteres de colesterol) con partículas 
ricas en triglicéridos: los quilomicrones, las VLDL y las partícu­
las remanentes.
El colesterol es eliminado de las células hasta las HDL 
mediante moléculas transportadoras específicas
Las HDL se forman como partículas discoidales pobres en lípidos 
(pre-P HDL) que contienen sobre todo apoAl; están construidas 
parcialmente a partir del exceso de fosfolípidos derivado de las 
VLDL durante su hidrólisis por la LPL. Las HDL nacientes aceptan 
el colesterol de las células a través de la acción de una proteína 
de membrana conocida como ATP-binding cassette transporter A l 
(ABCA1; cap. 8). La ABCA1 utiliza ATP como fuente de energía 
y es la controladora de la velocidad de salida de colesterol libre a 
la apoAl. Otra ATP-binding cassette transporter, ABCG1, transfiere 
colesterol desde las células a las partículas de HDL maduras. Otras, 
conocidas como ABCG5 y ABCG8, residen en la membrana apical 
de los hepatocitos donde controlan la transferencia de colesterol 
a la bilis (cap. 17).
Fig. 5 Transporte inverso de colesterol. LasCHDLCseCensamblanCenCelChígadoCyCelCintestinoCcomoCpartículasCdiscoidales.CAdquierenCelC
colesterolCaCpartirCdeClasCmembranasCcelularesCmedianteCelCtransportadorCABCA1.CLaCLCATCasociadaCconClasCHDLCesterificaCelCcolesterolC
adquirido.CLosCésteresCdeCcolesterolCseCmuevenCalCinteriorCdeClaCpartícula,ChaciéndolaCesféricaC(HDL-2).CLaCproteínaCdeCtransferenciaCdeC
ésteresCdeCcolesterolC(CETP)CfacilitaCelCintercambioCdeCapolipoproteínasCyCésteresCdeCcolesterolCentreClasCHDLCyClasClipoproteínasCricasC
enCtriglicéridos:CdeCesteCmodoCseCintroducenCésteresCdeCcolesterolCenClaCvíaCdeCtransporteCdeCcombustibleCyCestaCesClaCrutaCprincipalC
delC transporteC inversoC delC colesterolC enC losC seresC humanos.C LasC partículasC deC HDL-2C queC adquierenC triacilglicerolesC duranteC elC
intercambioCmediadoCporClaCCETPCincrementanCsuCtamaño,CconvirtiéndoseCenCHDL-3.CÉstasCseCunenC
alCreceptorCscavengerCB1CenClaCmembranaCdelChepatocitoCyCtransfierenCésteresCdeCcolesterolCalChígado.CCuandoClaCtransferenciaCseChaC
completado,CelCtamañoCdeClaCpartículaCdeCHDLCdisminuyeCdeCnuevo.CParteCdelCmaterialCdeCsuperficieCredundanteCseClibera,CformandoC
pre-0-HDL,CricaCenCapoAlCyCpobreCenClípidos,CqueCvuelveCaCentrarCenCelCcicloCdeCeliminaciónCdelCcolesterol.CHTGL,CtriglicéridoClipasaC
hepática;CLCAT,Clecitina:colesterolCaciltransferasa.
El intercambio de ésteres de colesterol entre las HDL 
y las partículas ricas en triglicéridos es importante 
en los seres humanos
El colesterol libre adquirido por las HDL nacientes es esterificado por 
la LCAT. Los ésteres de colesterol se mueven hacia el interior de la par­
tícula de HDL. La partícula, conocida ahora como HDL-3, aumenta 
de tamaño y adopta una forma esférica. A continuación, ayudada por 
la CETP, transfiere algunos ésteres de colesterol a lipoproteínas ricas 
en triglicéridos intercambiándolos con triglicéridos. La adquisición 
de triglicéridos hace que la partícula de HDL se vuelva todavía más 
grande; ahora se denomina HDL-2. Obsérveseque el intercambio 
mediado por la CETP reintroduce colesterol en la vía de transporte del 
combustible, y lo canaliza de vuelta al hígado. Esto es importante, ya 
que parece que la vía de intercambio es la vía principal del trans­
porte inverso del colesterol en los seres humanos.
El colesterol que permanece en las HDL-2 también es trans­
portado al hígado, donde la HDL-2 se une a los receptores scavenger 
de clase B, transfiriendo el colesterol a la membrana celular. Ob­
sérvese que la partícula se une al receptor pero no es captada por 
las células. La transferencia del colesterol hace que disminuya de
tamaño. Las partes redundantes de su «cáscara» se convierten en 
HDL nacientes listas para un nuevo ciclo de transporte. La HDL-2 
también puede ser digerida por la HTGL, dando lugar a una sub­
clase de HDL-3 más pequeña.
Las HDL también ejercen acciones antiaterógenas, 
además del transporte inverso del colesterol
Aparte del transporte inverso del colesterol, las HDL poseen otras 
propiedades protectoras de la aterogénesis. Por ejemplo, aumentan 
la producción de óxido nítrico (NO) al activar la sintasa de óxido ní­
trico endotelial (eNOS). También ejercen acciones antiinflamatorias 
y de eliminación de radicales libres (especies de oxígeno reactivas, 
ROS), favoreciendo la integridad de la capa endotelial y evitando la 
adhesión de las células, la agregación plaquetaria y la trombosis.
DISLIPEMIAS
Los defectos en el metabolismo de las lipoproteínas dan lugar a 
trastornos conocidos como dislipemias, también conocidas con el
Alteraciones de la vía de transporte 
de combustible
En la obesidad y la diabetes aumenta el flujo 
a través de la vía de transporte de combustible
El incremento del flujo a través de la vía de transporte de combus­
tible suele ser debido a un aumento de la síntesis de VLDL. Esto ocu­
rre en dos situaciones muy frecuentes, la obesidad y la diabetes me- 
llitus. La dislipemia diabética afecta tanto a la vía de transporte de 
combustible como al transporte inverso de colesterol; los patrones 
frecuentes de lipoproteínas en la diabetes son un incremento en 
la concentración plasmática de triglicéridos combinado con una 
disminución del colesterol HDL. Los pacientes diabéticos a menudo 
tienen un colesterol LDL normal porque la vía de rebosamiento 
(overflow) permanece relativamente sin afectar; sin embargo, 
parece que los diabéticos generan sd-LDL, de manera que la LDL 
de los diabéticos aunque no sea más abundante sí que parece ser 
más aterógena que las partículas de no diabéticos. Merece la pena 
señalar que la pérdida de peso disminuye la actividad de esta vía. 
La combinación del aumento de remanentes de VLDL (que da 
lugar a una hipertrigliceridemia leve), el aumento de la sd-LDL y 
la disminución de las HDL se denomina a veces «tríada aterógena».
Otro cuadro frecuente que origina el incremento de la produc­
ción de VLDL es el abuso de alcohol. Sin embargo, a diferencia de 
la diabetes, el exceso de alcohol aumenta no sólo las VLDL sino 
que también eleva la concentración de HDL.
El déficit de LPL da lugar a una 
hipertrigliceridemia extrema
La vía de transporte de combustible también puede verse sobre­
cargada si la hidrólisis de los quilomicrones o de las VLDL es poco 
eficaz. Esto puede suceder también en la diabetes porque la falta 
de insulina inhibe a la lipoproteína lipasa y contribuye al desa­
rrollo de hipertrigliceridemia. Una enfermedad muy infrecuente, 
la deficiencia de lipoproteína lipasa, da lugar a concentraciones 
plasmáticas extremadamente elevadas de triglicéridos, que pueden 
superar los 100 mmol/l (8 .850 mg/dl).
término menos preciso hiperlipemias. Su clasificación original, en 
tipos I a V, ha quedado obsoleta. Se basaba en el comportamiento 
electroforético de las lipoproteínas (tabla 18.3). Actualmente se 
emplea la clasificación genética (tabla 18.4). Otra clasificación 
fenotípica aplicada a veces en clínica divide a las dislipemias en 
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y dislipemia mixta. En 
la figura 18.6 se proporciona una visión global de las alteraciones 
del metabolismo de las lipoproteínas.
Tabla 3 Clasificación fenotípica de las dislipemias
Tipo de
dislipemia
(Fredrickson)
Aumento 
de la fracción 
electroforética 
(tipo de 
lipoproteína)
Aumento 
del colesterol
Aumento 
de los
triglicéridos
I Quilomicrones Sí Sí
lia Beta (LDL) Sí No
llb Pre-beta y beta 
(VLDL, LDL)
Sí Sí
III Banda «beta 
ancha» (IDL)
Sí Sí
IV Pre-beta (VLDL) No Sí
V Pre-beta (VLDL) 
más quilomicrones
Sí Sí
En la electroforesis, las a-lipoproteínas (HDL) son las que migran más 
lejos hacia el ánodo (electrodo +), seguidas de las pre-fi-lipoproteínas 
(VLDL) y las /3-lipoproteínas (LDL). Los quilomicrones permanecen en el 
extremo catódico, en el origen de la tira electroforética.
Esta es una clasificación desarrollada por Fredrickson y adoptada por 
la 0M5; se basa en la separación electroforética de las lipoproteínas 
séricas. Ha sido reemplazada en gran parte por la clasificación genética. 
Las dislipemias se clasifican simplemente como hipercolesterolemia, 
hipertrigliceridemia y dislipemia mixta.
Tabla 4 Dislipemias genéticas más importantes
Dislipemia Frecuencia/herencia Defecto Patrón lipídico plasmático Aumento del riesgo cardiovascular
Hipercolesterolemia
familiar
1:500 autosómica 
dominante
Deficiencia o alteración 
funcional del receptor 
de LDL
Hipercolesterolemia o hiperlipemia 
mixta (lia o llb)
Sí
Hipercolesterolemia 
familiar combinada
1:50 autosómica 
dominante
Exceso de producción 
de apoBlOO
Hipercolesterolemia o hiperlipemia 
mixta (lia o llb)Patrones 
característicamente variables 
en diferentes miembros de la familia
Sí
Disbetalipoproteinemia 
familiar (hiperlipemia 
de tipo III)
1:5.000 autosómica 
recesiva
Presencia de genotipo 
APO E2/E2. Remanente 
defectuoso que se une 
al receptor de LDL
Hiperlipemia mixta Sí
Hiperlipemia mixta = aumento del colesterol y de los triglicéridos en plasma.
Aumento de ingesta 
Intestino [de grasas dietéticaŝ
( Quilomicrones]
( VLDL )
Vía de transporte de combustible
Obesidad
Dislipemia familiar combinada 
Exceso de alcohol
Hígado
■ i 
®r
]G b,e
Disbetalipoproteinemia 
familiar T
Dieta rica en 
colesterol
Hipercolesterolemia 
familiar (HF)
n
Vía de rebosamiento
Células periféricas
'£ )
Células periféricas
* [
Hipercolesterolemia 
familiar (HF)
Fig. 6 Perspectiva general de las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas. Comparar esta figura con la figura 18.3. Cuadros que 
afectan principalmente a la vía de transporte de combustible: la vía de transporte de combustible está afectada por situaciones frecuentes como 
la ingesta dietética excesiva de grasas, la obesidad y la diabetes. La deficiencia de LPL causa una elevación extrema de los quilomicrones y las VLDL. 
Es importante señalar que en esta vía, las concentraciones de las lipoproteínas cambian con el ciclo ayuno-alimentación. Las concentraciones de los 
remanentes aterógenos aumentan posprandialmente y pueden ser importantes en la aterogénesis. La disbetalipoproteinemia familiar condiciona un 
aumento de la concentración de remanentes debido a un deterioro en la captación por la mutación en apoE. Cuadros que afectan principalmente a 
la vía de rebosamiento: la concentración plasmática de LDL puede verse afectada por un aumento de su producción (digestión de los remanentes de 
VLDL mediada por la HTGL) a partir de la vía de transporte de combustible, o por un deterioro de la captación celular. El defecto más importante es la 
alteración de la captación de LDL debido a mutaciones en el gen del receptor apoB/E, que ocasiona la hipercolesterolemia familiar (HF). En la HF está 
afectada principalmente la vía del rebosamiento, aumentando la concentración plasmática de LDL. Sin embargo, la captación de los remanentes también 
está afectada. Cuadros que afectan a ambas vías: la hiperlipemia combinada familiar afecta a ambas vías debido a la síntesis aumentada de VLDL y 
la consiguientetasa más alta de generación de LDL. De forma similar, una dieta rica en grasa afecta a ambas vías. HTGL, triglicérido lipasa hepática.
El deterioro del metabolismo de las partículas remanentes 
da lugar a disbetalipoproteinemia fam iliar
Un cuadro importante, pero infrecuente, que afecta al último 
estadio de la vía de transporte de combustible, la captación de 
remanentes, es un trastorno hereditario conocido como disbeta­
lipoproteinemia familiar. Se debe a una mutación de la apolipo­
proteína «impulsora» de los remanentes, la apoE (la presencia del 
fenotipo E2/E2), que disminuye su unión al receptor de la apoE. La 
disbetalipoproteinemia familiar está asociada a ECV prematura y 
antiguamente se conocía como hiperlipemia de tipo HI.
Alteraciones de la vía de rebosamiento 
(overflow)
Una concentración alta de colesterol HDL puede ser 
consecuencia de sobreproducción o de alteración 
de la captación celular
Las alteraciones de la vía de rebosamiento dan lugar a hipercoles- 
terolemias, siendo la más importante la hipercolesterolem ia 
familiar (HF). La HF se caracteriza por una captación celular 
defectuosa de las LDL debida a anomalías (o a la falta) del receptor
apoB/E secundarias a mutaciones en genes relevantes (v. cuadro 
clínico “Dislipemias genéticamente determinadas”, pág. 225). 
Los pacientes con HF tienen una concentración elevada de LDL 
y algunos presentan xantomas tendinosos, es decir, depósitos 
de colesterol en los tendones de Aquiles y de las manos. La HF se 
asocia a ECV prematura y los pacientes suelen tener antecedentes 
familiares notorios de cardiopatía coronaria precoz. La apolipo- 
proteinem ia B defectuosa familiar, por otro lado, se debe a 
una mutación de la molécula de la apoBlOO que altera su unión 
al receptor.
El aumento de las LDL también puede ser secundario a un 
incremento de la síntesis de las VLDL (según el concepto de «re­
bosamiento») y a la transformación consiguiente de remanentes 
en LDL. Esto sucede en la dislipemia com binada familiar. 
Finalmente, la ingesta dietética de grasas saturadas también 
afecta a la concentración de LDL. Una dieta baja en grasa puede 
disminuir las LDL y la concentración plasmática de colesterol en 
un 10-15%.
Hay que señalar que la mayoría de las hipercolesterolemias 
leves a moderadas observadas en la práctica clínica son poligéni- 
cas (v. cuadro clínico “Dislipemias genéticamente determinadas”,.
CONCEPTOS CLÍNICOS
DISLIPEMIAS GENÉTICAMENTE DETERMINADAS
En los países industrializados, alrededor del 30% de las personas pre­
senta concentraciones plasmáticas de colesterol excesivamente altas. La 
dislipemia más frecuente (hipercolesterolemia común) es polígénica 
y el resultado de una combinación de factores genéticos y ambienta­
les. Después existen trastornos más infrecuentes con un antecedente 
genético definido. Los más importantes se mencionan a continuación.
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno monogéni- 
co causado por la mutación en el gen que codifica para el receptor 
de la apoB/E y que afecta a las vías de rebosamiento (overflow). 
La captación celular de partículas remanentes y de LDL está afectada 
(HF heterocigótica) o completamente inhibida (HF homocigótica, 
muy infrecuente). Otras mutaciones alteran el reciclado del receptor de 
LDL a la membrana plasmática. Los pacientes con HF tienen un coleste­
rol plasmático muy elevado y la concentración de colesterol LDL también 
es muy elevada. La forma de herencia es autosómica dominante, por 
lo que en general existen antecedentes familiares importantes de 
cardiopatía precoz. Algunos pacientes desarrollan depósitos de lípido 
en los tendones de manos y rodillas, particularmente en los tendones 
de Aquiles; se conocen como xantomas y tienen valor diagnóstico de la 
enfermedad. La HF supone un riesgo alto de enfermedad cardiovascular 
precoz (nota: el infarto prematuro se define como el que se produce en 
un hombre antes de los 55 años o en una mujer antes de los 65 años).
Una mutación en el gen que codifica la proteína 6 relacionada con el 
receptor de LDL también se ha relacionado con la cardiopatía coronaria 
precoz, que muestra una herencia autosómica dominante.
La hiperlipemia combinada familiar se caracteriza por una so­
breproducción de apoB100 más que por la afección del aclaramiento 
mediado por el receptor. Existe un incremento de la producción de
VLDL y, en consecuencia, un aumento de producción de LDL; están 
afectadas tanto la vía de transporte del combustible como la vía de 
rebosamiento (overflow). Esta dislipemia presenta patrones variables de 
lípidos plasmáticos (ya sea hipercolesterolemia sola o con hipertrigliceri- 
demia). La hiperlipemia familiar combinada es una causa relativamente 
frecuente de infartos de miocardio precoces.
La disbetalipoproteinemia familiar afecta principalmente a la 
vía de transporte de combustible y está causada por una mutación 
en el gen de la apoE, dando lugar a una isoforma de apoE con baja 
afinidad por el receptor apoB/E. En esta enfermedad se acumulan 
los remanentes y hay un incremento de la concentración plasmática 
tanto de colesterol como de triglicéridos. Están presentes los xantomas 
característicos (xantoma palmar). La disbetalipoproteinemia familiar se 
asocia con cardiopatía coronaria precoz.
La deficiencia de lipoproteína lipasa es una dislipemia muy infre­
cuente que afecta a la vía de transporte de combustible y está causada 
por una deficiencia de LPL. La acumulación de quilomicrones y de VLDL 
da lugar a concentraciones muy elevadas de triacilglicerol. Los signos 
clínicos incluyen xantomas cutáneos característicos parecidos a un 
exantema. El riesgo asociado con la deficiencia de LPL es principalmente 
el de la inflamación pancreática (pancreatitis, v. cap. 9) causada por las 
concentraciones muy elevadas de triglicéridos.
Abetalipoproteinemia. Las mutaciones en el gen que codifica la 
apoB pueden dar lugar también a valores bajos de VLDL y consecuente­
mente a concentraciones bajas de LDL. Una dislipemia muy infrecuente 
conocida como abetalipoproteinemia se asocia con una mutación del 
gen que codifica la proteína de transferencia microsomal, implicada 
en el ensamblaje celular de las VLDL.
H
CONCEPTOS CLÍNICOS
DIAGNÓSTICO 
DE HIPERCOLESTEROLEMIA 
FAMILIAR
Los criterios de Simon Broome para el diagnóstico de hipercoles­
terolemia familiar en Gran Bretaña son los siguientes:
■ Colesterol total en plasma >7,5 mmol/l (290 mg/dl) o colesterol 
LDL >4,9 mmol/l (189 mg/dl) en un adulto.
■ Colesterol >4 mmol/l (154 mg/dl) en niños menores de 16 años, 
más:
■ Xantomas tendinosos en un paciente o en un pariente de pri­
mer grado (progenitor, hermanos, hijos) o de segundo grado 
(abuelos, tíos, tías).
o:
■ Prueba de ADN de una mutación del receptor de LDL, un defecto 
familiar de apoB100 o una mutación del gen PSK9.
En la actualidad, el cribado genético básico para respaldar el 
diagnóstico de HF supone la búsqueda de varias mutaciones del 
gen del receptor de LDL: una es la secuencia 1637G>A, que da 
lugar a la sustitución de glicina por ácido aspártico (Gly546Asp). 
Provoca una disminución de la actividad del receptor de LDL. Otra 
mutación del gen APOB, Arg3527Gln, se ha observado en el 5-7% 
de los pacientes con HF, así como una mutación menos frecuente 
del gen PCSK9, Asp374Tyr.
CONCEPTOS CLÍNICOS
LA DISLIPEMIA ES FRECUENTE 
EN LA DIABETES MELLITUS
El Sr. B tiene 67 años, sobrepeso (IMC 28 kg/m2), diabetes de tipo 2 
e hipertensión leve. Cuando acudió a la clínica ambulatoria, su 
concentración de colesterol era de 6,9 mmol/l (265 mg/dl), la de 
triglicéridos de 1,9 mmol/l (173 mg/dl) y la de colesterol HDL de 
0,9 mmol/l (35 mg/dl). La glucemia en ayunas era de 8,5 mmol/l 
(153 mg/dl) y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 31 mmol/mol 
(valor deseable menor de 48 mmol/mol). Estaba en tratamiento con 
dieta y metformina, que mejora la sensibilidad a la insulina y dis­
minuye la concentración de glucosa en sangre.
Comentario. La diabetes comporta un aumentode 2-3 veces el 
riesgo de enfermedad coronaria. La diabetes de este paciente es­
taba bien controlada (valorado por la concentración de HbA1c), pero 
su colesterol permanecía elevado, así que necesitaba tratamiento 
con fármacos hipolipemiantes. La concentración baja de coles­
terol HDL es relativamente frecuente en la diabetes de tipo 2. Al 
paciente se le prescribió una estatina, junto con la metformina. 
La presión arterial respondió al tratamiento con un inhibidor de la 
ECA.
CONCEPTOS CLÍNICOS
LA HIPERCOLESTEROLEMIA 
FAMILIAR ES UNA CAUSA 
DE ATAQUES CARDÍACOS 
TEMPRANOS
Un varón de 32 años, fumador empedernido, desarrolló un dolor 
torácico opresivo repentino. Ingresó en el departamento de urgen­
cias. Se confirmó la presencia de un infarto de miocardio mediante 
cambios en el ECG y por una concentración elevada de troponina 
cardíaca. En la exploración física del paciente destacaban xantomas 
tendinosos en las manos y engrasamiento de los tendones de Aquiles. 
Tenía antecedentes familiares sólidos de enfermedad coronaria (su 
padre fue sometido a una operación de derivación coronaria a los 
40 años y su abuelo paterno murió de infarto de miocardio a los 50 y 
pocos años). Su colesterol era de 10,0 mmol/l (390 mg/dl), los tri­
glicéridos de 2 mmol/l (182 mg/dl) y el colesterol HDL de 1,0 mmol/l 
(38 mg/dl).
Comentario. Este paciente padece hipercolesterolemia familiar 
(HF), un trastorno autosómico dominante caracterizado por la dis­
minución del número de receptores de LDL. La HF comporta un 
riesgo muy elevado de enfermedad coronaria prematura y los
individuos heterocigotos pueden sufrir crisis cardíacas ya en la tercera 
o cuarta décadas de la vida. La frecuencia de homocigotos para la 
HF en las poblaciones occidentales es aproximadamente de 1:500. 
Este paciente se trató de inmediato con trombolíticos intravenosos. 
A continuación se le practicó una derivación coronaria y después fue 
tratado con fármacos hipolipemiantes. Más tarde, la concentración 
de colesterol disminuyó a 4,8 mmol/l (185 mg/dl) y la de triglicéridos 
(triacilgliceroles) a 1,7 mmol/l, con un aumento de colesterol HDL 
hasta 1,1 mmol/l (42 mg/dl).
Nota: un infarto de miocardio precoz es aquel que se produce en 
un varón de menos de 55 años o una mujer de menos de 65 años.
Cuadros que afectan al transporte inverso 
de colesterol
Diversas mutaciones infrecuentes condicionan una 
disminución de la concentración de colesterol HDL
Una concentración baja de colesterol HDL puede ser consecuencia 
de mutaciones en genes que codifican la apoAI, el transportador 
ABCA1 y la LCAT. Los pacientes con déficit de apoAI presentan 
una concentración plasmática baja de colesterol HDL acompañada 
de xantelasmas, opacidad corneal y ateroesclerosis. La tasa de 
heterocigotos en la población es del 1%. También desarrollan 
amiloidosis.
Aquellos con mutaciones en ABCA1, además de tener una con­
centración plasmática de colesterol HDL baja, tienen amígdalas 
grandes de color anaranjado, hepatoesplenomegalia, neuropatía 
periférica y trombocitopenia, lo que se conoce como enfermedad 
de Tangier.
El déficit de LCAT se conoce como enfermedad de ojos de pez. 
Se caracteriza por déficit de HDL y también por opacidad corneal, 
nefropatía y anemia hemolítica. Por el contrario, el déficit de CETP 
da lugar a una concentración de HDL alta.
CONCEPTOS AVANZADOS
LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA 
DE PROTElNA C REACTIVA REFLEJA 
LA INFLAMACIÓN CRÓNICA 
DE BAJO GRADO ASOCIADA 
A LA ATEROGÉNESIS
La reacción inflamatoria asociada con la infección puede detectarse 
midiendo la concentración plasmática de proteína C reactiva (CRP), 
una proteína sintetizada en el hígado (pero también en las células 
musculares lisas vasculares y en el endotelio) como respuesta al es­
tímulo de citocinas proinflamatorias. Su nombre deriva de su unión al 
polisacárido capsular (C) de bacterias como S. pneumoniae, a través 
del cual se realiza su eliminación.
Incrementos muy pequeños de la concentración de la CRP, que 
requieren un método analítico sumamente sensible (hs) capaz de 
detectar concentraciones de CRP por debajo de 10 mg/l, pueden 
reflejar la existencia de procesos inflamatorios crónicos en las paredes 
vasculares. Los estudios epidemiológicos demostraron la existencia 
de una asociación entre la concentración de la hsCRP y episodios 
cardiovasculares. Es importante señalar que esta asociación es in­
dependiente de la relación entre el colesterol plasmático y la enfer­
medad coronaria. El aumento en las concentraciones plasmáticas 
de otras moléculas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL-6) 
y el amiloide A sérico, también está relacionado con cardiopatías 
coronarias. Las determinaciones de hsCRP potencian el valor pro­
nóstico del colesterol LDL y se sugiere su utilización para ajustar 
con mayor precisión el riesgo cardiovascular. Recientemente se ha 
observado que la valoración del riesgo mejora cuando se añade la 
determinación de la CRP o del fibrinógeno al conjunto de factores 
de riesgo convencionales.
Se ha sugerido que un valor de CRP <1 mg/dl implica un riesgo de 
ECV bajo, mientras que cuando el valor supera los 3 mg/dl se asocia 
a un riesgo alto de cardiopatía coronaria.
ATEROESCLEROSIS, ATEROGÉNESIS 
Y ATEROTROMBOSIS
La ateroesclerosis es un proceso que da lugar al estrechamien­
to o a la oclusión completa y súbita de la luz arterial. El estre­
chamiento se debe a la presencia de placas ateroescleróticas de 
crecimiento lento, mientras que la oclusión súbita se debe a un 
trombo que se forma sobre una placa rota. La oclusión completa 
puede ocasionar infarto de miocardio (si el bloqueo se produce 
en una arteria coronaria), ictus o accidente cerebrovascular 
(si el bloqueo es de una arteria que irriga el cerebro) o vasculo- 
patía periférica (el estrechamiento de las arterias de las piernas 
causa un dolor característico al caminar, que se alivia cuando la 
persona se detiene, conocido como claudicación intermitente). 
La aterogénesis es el proceso de desarrollo de las placas ateroes­
cleróticas. El término aterotrombosis suele emplearse para hacer 
hincapié en los nexos entre el crecimiento de la placa y procesos 
de la coagulación sanguínea.
La aterogénesis implica el transporte y el depósito de lípidos 
en la capa subendotelial de la pared arterial (íntima). Esto sucede
Factores de riesgo de ECV (se enumeran 
los principales): sexo masculino, edad, 
tabaquismo, hipertensión, diabetes, 
alta concentración de colesterol total 
o de colesterol LDL en plasma, 
colesterol HDL bajo
Disfunción
endotelial
LDL entra en la Intima 
Oxidación de LDL
Entrada de monocitos- 
macrófagos en la intima
Formación de células espumosas 
Desintegración de células
de lípidos en la íntima Activación y proliferación 
deCMLV. Síntesis 
de colágeno; formación 
de capa fibrosa
Placa ateroesclerótica 
madura Trombosis facilitada por el 
colágeno expuesto. Oclusión 
brusca y completa 
de la luz por el trombo
Angina estable
Placa fibrosa: crecimiento 
lento y obstrucción 
gradual de la luz
Placa sumamente 
celular: 
desestructuración 
de la placa
Infarto agudo 
de miocardio
Fig. 7 Desarrollo de la placa atero­
esclerótica. Los factores de riesgo 
cardiovascular dañan el endotelio. Esto 
condiciona la entrada de lípidos y célu­
las en el interior de la íntima. La acti­
vación de los macrófagos desencadena 
la respuesta de citocinas y conduce a 
la activación y la proliferación de células 
musculares lisas. La reserva de lípidos 
resultante de la desintegración de 
los macrófagos rellenos de líquidos (cé­
lulas espumosas) se recubre de una capa 
fibrosa, formando la placa madura. Las 
placas fibrosas estables provocan angina 
de progresión lenta, mientras que la ro­
tura de una placa inestable sumamente 
celular da origen a incidentes clínicos 
agudos, como infarto de miocardio. 
CMLV, células del músculo liso vascular; 
ECV, enfermedad cardiovascular.
en un trasfondo de un daño endotelial y se acompaña de una re­
acción inflamatoria que afectaa la íntima, e implica a elementos 
de la inmunidad innata y adaptativa (cap. 38). Condiciona una 
remodelación de la pared arterial, incluyendo la formación de 
vasos nuevos (angiogénesis). La trombosis (cap. 7) es importan­
te en las etapas de maduración y desestabilización de la placa 
(fig. 18.7).
Papel del endotelio vascular
El endotelio norm al tiene propiedades anticoagulantes 
y antiadhesivas
La luz de una arteria sana está recubierta por una capa confluente 
de células endoteliales. La superficie endotelial normal tiene una 
actividad antitrombótica y antiadhesiva potente: repele las células 
que flotan en el plasma. La propia pared arterial consta de tres ca­
pas: la capa subendotelial (la íntima), la capa intermedia (la media, 
que contiene células musculares lisas vasculares [CMLV]) y la capa 
exterior (la adventicia, compuesta por tejido conjuntivo más laxo y 
que contiene nervios relevantes). Las sustancias pueden penetrar 
en el endotelio a través de las uniones entre las células endoteliales 
o atravesando las propias células. Las partículas con un diámetro 
mayor de aproximadamente 60 -80 nm pueden alojarse en la 
pared vascular.
El endotelio controla la vasodilatación secretando 
óxido nítrico, conocido como factor relajante 
derivado del endotelio (EDRF)
Una función importante controlada por el endotelio es la capa­
cidad de los vasos sanguíneos para dilatarse (vasodilatación) y 
para contraerse (vasoconstricción), y regular de esta forma el flujo 
sanguíneo de los tejidos y de los órganos. La sustancia vasodilata­
dora más importante es el óxido nítrico, que se sintetiza a partir 
de L-arginina por la NO sintasa endotelial (eNOS). La actividad 
de la eNOS está controlada por la concentración intracelular de 
calcio. La eNOS se expresa de forma constitutiva (constante) en el 
endotelio, mientras que otra isoenzima, la NOS inducible (iNOS), 
se encuentra en las CMLV y en los macrófagos. El óxido nítrico 
señaliza a través de la vía de la guanilato ciclasa y el GMP cíclico 
(v. caps. 37 y 40). La disminución de la producción de NO con­
tribuye a la aparición de hipertensión arterial. El trinitrato de 
glicerilo, que se utiliza para aliviar el dolor torácico causado por 
un aporte inadecuado de oxígeno al músculo cardíaco (angina 
de pecho), dilata las arterias coronarias mediante la estimulación 
de la liberación de NO.
Los principales componentes de la aterogénesis 
son la disfunción endotelial, el depósito de lípidos 
y la reacción inflamatoria en la pared vascular
Hay una comunicación cruzada entre las células endoteliales, las 
CMLV y las células inflamatorias derivadas del plasma (monocitos,
Expresión de moléculas 
de adhesión 
Unión de monocitos
Transmigración 
de monocitos
Formación de 
la tapa fibrosa
Entrada de LDL en la intima 
Oxidación de LDL
celular
Depósito de lípidos
Síntesis de 
la matriz
Células del músculo 
liso vascular: migración 
y replicación
LDL oxidada Receptor
scavenger Activación de monocitos 
Transformación a macrófagos 
Inmovilización
Célula espumosa
Macrófagos activos 
segregan metaloproteinasas | 
que debilitan la tapa
Daño del 
endotelio
Citocinas segregadas por 
el endotelio y los 
macrófagos estimulan a 
las células del músculo liso
Exposición de la matriz a 
las plaquetas y formación 
de trombo transmural
Destrucción 
de células 
endoteliales
Secuencia de acontecimientos 
Mecanismos reguladores
LDL oxidadas captadas 
por los macrófagos
Fig.8 Proceso de aterogénesis. La aterogénesis supone disfunción endotelial, depósito de lípidos en la íntima arterial, reacción 
inflamatoria de bajo grado, migración y proliferación de células musculares lisas vasculares, y trombosis. Obsérvese el papel de los 
lípidos oxidados en la formación de células cargadas de lípidos y posteriormente la reserva de lípidos que se convierte en el centro de 
la placa ateroesclerótica. La secuencia de acontecimientos se describe en el texto.
macrófagos y linfocitos) y las plaquetas, de modo que todas segre­
gan una serie de quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento 
que atraen a células hacia las lesiones ateroescleróticas, inducen 
migración, proliferación y apoptosis celular, y la produc­ción de 
matriz colágena extracelular (cap. 27; ñg. 27.9).
La disfunción endotelial precede a la form ación 
de las lesiones ateroescleróticas
La aterogénesis se inicia con el daño del endotelio (ñgs. 18.8 
y 18.9), que inicialmente es funcional más que estructural. El 
endotelio pierde su cualidad antiteratógena, pasando a tener un fe­
notipo inflamatorio proaterógeno al perder la capacidad de repeler 
las células y permite la entrada de células inflamatorias en la pared 
vascular. También se vuelve más permeable a las lipoproteínas, que
se depositan posteriormente en la íntima. Más tarde ocurre el daño 
estructural o una destrucción completa de las células endoteliales.
La adhesión celular al endotelio disfuncional está mediada por 
las moléculas de adhesión presentes en su superficie. Las moléculas 
llamadas selectinas (selectina P y selectina E) actúan como media­
doras de las interacciones iniciales con las células circulantes. La 
molécula fundamental que promueve la adhesión de los monocitos 
y de los linfocitos T es la molécula de adhesión celular vascular-1 
(VCAM-1). En animales de laboratorio, la deficiencia de VCAM-1 
disminuye la formación de placas ateroescleróticas. Las células 
que se adhieren son estimuladas a continuación por la proteína 
quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) para atravesar el endo­
telio y alojarse en la íntima. Esto se facilita aún más por una pro- 
teasa (metaloproteinasa 9 de la matriz, MMP-9) secretada por los
Daño al Expresión de moléculas
endotelio I de adhesiónV Unión de monocitos
Las atocinas estimulan 
a las células 
del músculo liso 
PDGF, TGF-p, bFGF, 
v angiotensina, EGF
— Secuencia de acontecimientos 
Mecanismos reguladores
Fig.9 Aterogénesis: papel de los factores de crecimiento y las citocinas. La aterogénesis está impulsada por señales mediadas por citocinas y 
factores de crecimiento generados por células endoteliales, macrófagos, linfocitos T y células del músculo liso vascular (CMLV). Hay múltiples rutas 
de activación: por ejemplo, la expresión de MCP-1 y VCAM-1 puede estimularse por señales generadas por los macrófagos, así como por las LDL 
oxidadas. Las CMLV pueden estimularse por las células endoteliales disfuncionales, por macrófagos y por linfocitos T (obsérvese también la activación 
autocrina). Una hormona, la angiotensina II, también participa en estos procesos. bFGF, factor de crecimiento básico de fibroblastos; EGF, factor de 
crecimiento epidérmico; ICAM-1, molécula de adhesión intracelular-1; IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina-1; IL-1, interleucina 1; MCP-1, 
proteína quimioatrayente de monocitos-1; NO, óxido nítrico; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-0, factor de crecimiento 
transformante-^; VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular-1.
monocitos. La producción de NO en el endotelio dañado disminuye, 
lo cual favorece la vasoconstricción. Como el NO normalmente 
reduce la adhesión de monocitos y la migración y la proliferación 
de CMLV, estos procesos se intensifican en su ausencia.
Es importante señalar que la expresión endotelial de las molé­
culas de adhesión está estimulada por la mayoría de los factores 
de riesgo cardiovascular, como hipercolesterolemia, hipertensión, 
componentes del humo de los cigarrillos, dieta rica en grasas satu­
radas y también diabetes mellitus y obesidad. La activación del sis­
tema renina-angiotensina-aldosterona, además de su efecto sobre 
la tensión arterial, tiene efectos proaterógenos. La angiotensina II 
(cap. 23) aumenta la expresión de VCAM-1 y de MCP-1. Los estudios 
clínicos demuestran que los fármacos que inhiben este eje (inhibi­
dores de la ECA) son beneficiosos en la prevención cardiovascular.
Los monocitos migran hacia la íntima y se transforman 
en macrófagos residentesLos monocitos son atraídos hacia las placas en desarrollo me­
diante la citocina de quimioatracción CCL2, que se une a sus 
receptores. En la siguiente etapa, los monocitos se transforman 
en macrófagos gracias a la influencia del interferón -y, el factor de 
necrosis tumoral a (TNF-a), el factor estimulante de las colonias de 
granulocitos-macrófagos y el factor estimulante de las colonias 
de monocitos (MCSF-1), secretados por las células endoteliales y 
las CMLV. Los macrófagos también generan ROS, que oxidan las 
LDL en la íntima. Algunos macrófagos producen citocinas, como 
la interleucina 1(3 (IL-ip), IL-6 y TNF-a. Otros expresan receptores 
scavenger (receptores de clase A y CD36), que se activan en la 
endocitosis de las LDL oxidadas.
CONCEPTOS AVANZADOS
GENÉTICA DE LA ATEROESCLEROSIS
Los genes que codifican los receptores de LDL, las apolipoproteínas 
y LRP6 , son actualmente los únicos que se han relacionado de forma 
directa con las enfermedades ateroesderóticas. La secuenciación 
en profundidad (secuenciación del genoma muchas veces para 
minimizar la tasa de error) identificó dos variantes del gen PCSK9 
(en pacientes con ascendentes africanos) que son responsables de 
los valores de lípidos bajos y del descenso del riesgo de infarto de 
miocardio. En conjunto se han asociado unos 95 loci con LDL, HDL 
y triglicéridos, de modo que el efecto combinado era responsable 
de cerca del 25% de las variaciones en las concentraciones de LDL 
y HDL.
Sin embargo, la mayoría de las enfermedades cardiovasculares 
son poligénicas. La hipótesis de trabajo actual (la hipótesis de la 
variante de la enfermedad común) es que las variantes comunes, 
que aparecen con una frecuencia menor del 5% , desempeñan cierto 
cometido en la fisiopatología de las enfermedades poligénicas. Los 
estudios de asociación del genoma completo (GWAS, genome- 
wide association studies) comprueban asociaciones entre una 
enfermedad y las variantes comunes a lo largo de todo el genoma. 
Actualmente hay unos 30 loci asociados al infarto de miocardio y a 
la arteriopatía coronaria.
La capacidad técnica para llevar a cabo estudios de todo el geno­
ma ha cambiado la forma de realizar este tipo de investigaciones. 
Anteriormente, la acumulación de resultados de numerosos estudios 
aislados permitía dilucidar los mecanismos y después quizás inves­
tigar su papel en la enfermedad. Por el contrario, los estudios de 
todo el genoma suelen proporcionar indicios de asociación entre un 
cuadro patológico y un gen antes de que se sepa nada acerca de los 
mecanismos subyacentes. Sólo más tarde los investigadores buscan 
los procesos que pueden estar detrás de esta asociación.
Los lípidos entran en la íntima
Las partículas de lipoproteínas de menor tamaño, es decir, los 
remanentes y las LDL, son las más aterogénicas porque entran en 
la pared vascular más fácilmente que el resto de partículas. Mien­
tras están en el plasma, las partículas de LDL están protegidas de 
la oxidación por antioxidantes como la vitamina C y el fJ-caroteno. 
En la íntima, no obstante, se depositan junto a los proteogluca- 
nos. Esto elimina su acceso a los antioxidantes, de modo que los 
ácidos grasos y los fosfolípidos en las LDL se vuelven propensos 
a la oxidación mediada por lipooxigenasas, mieloperoxidasas y 
NADPH oxidasas expresadas en los macrófagos. Las LDL oxidadas 
estimulan la expresión de VCAM-1 y MCP-1, manteniendo la en­
trada de las células en la íntima; son además mitogénicas para los 
macrófagos. La apoBlOO, una vez oxidada, se une a los receptores 
scavenger, en lugar de hacerlo al receptor apoB/E. Dado que estos 
receptores no están regulados por la concentración intracelular de 
colesterol, los macrófagos se autosobrecargan de lípidos oxidados 
y adoptan el aspecto de células espumosas; los conglomerados 
de estas células, conocidos como estrías grasas, son visibles en 
las paredes arteriales. Las células espumosas que mueren liberan 
los lípidos acumulados, que forman depósitos dentro de la íntima. 
Estos depósitos se transforman en los centros de las placas ateroes- 
cleróticas maduras.
La migración de las células musculares lisas vasculares 
cambia la estructura de la pared vascular
Los factores de crecimiento segregados por las células endoteliales 
y los macrófagos (factor de crecimiento derivado de las plaquetas 
[PDGF], el factor de crecimiento epidérmico [EGF] y el factor de 
crecimiento similar a la insulina-1 [IGF-1]) activan las CMLV, que 
están presentes normalmente en la media arterial. Las CMLV 
proliferan y migran al interior de la íntima por la influencia del 
PDGF y el TGF-J3. La migración se ve facilitada también por la 
MMP-9. Las células también segregan una serie de moléculas de 
adhesión, además de citocinas inflamatorias IL-1 y TNF-a. Las 
CMLV activadas también sintetizan matriz extracelular, parti­
cularmente colágeno, y la depositan en la placa en crecimiento. 
Todo esto altera la estructura normalmente organizada de la pared 
arterial. Las placas recién formadas pueden sobresalir hacia la 
luz arterial, obstruyendo el flujo sanguíneo.
La inflamación desempeña un papel fundam ental 
en la aterogénesis
La salida de monocitos y linfocitos T del plasma y su activación 
en la íntima son componentes de la respuesta inflamatoria. Esta 
respuesta suele iniciarse por un antígeno o por un traumatis­
mo. Curiosamente, hasta la fecha no se ha identificado ningún 
antígeno específico capaz de iniciar la aterogénesis. Podría existir 
una similitud molecular entre este(os) posible(s) antígeno(s) y los 
patógenos exógenos (cap. 38). El(los) posible(s) antígeno(s) po- 
dría(n) ser agentes infecciosos o moléculas modificadas generadas 
por ROS. Por ejemplo, el grupo fosforilcolina que se encuentra 
en las LDL oxidadas también es un componente del polisacárido 
capsular de las bacterias. Las LDL oxidadas siguen siendo un an­
tígeno candidato que podría ser responsable de la estimulación de 
la reacción inflamatoria en la aterogénesis.
En la aterogénesis están implicadas tanto la inmunidad innata 
como la adquirida. La inmunidad innata incluye el reconocimiento 
de moléculas por los receptores scavenger A y la glucoproteína de 
membrana CD36. Cuando las moléculas que poseen patrones 
codificados en la memoria inmunitaria se unen a estos receptores, 
activan las células a través, por ejemplo, de la ruta en la que está 
implicado el factor de transcripción NFkB. En cuanto a la inmu­
nidad adaptativa, los linfocitos T predominantemente del subti­
po CD4 también están presentes en las lesiones ateroesderóticas y se 
han identificado en el plasma anticuerpos circulantes de tipo IgG 
e IgM contra las LDL modificadas.
Los macrófagos (y las células espumosas) presentes en la placa 
continúan segregando citocinas, factores de crecimiento y moléculas 
de adhesión (IL-1 p y TNF-a, VCAM-1, IL-8, IL-6) y las MMP La IL-8 
estimula la secreción de interferón 7 , el cual estimula a su vez a la 
proteína 10 inducible por quimiocinas, y al factor de quimioatrac- 
ción de linfocitos T a, que facilita aún más el ingreso de los linfoci­
tos T. El interferón también facilita la activación de los linfocitos T cola­
boradores a las células efectoras que posteriormente segregan el ligando 
CD40 (CD40L), una citocina que pertenece a la familia delTNF.
Finalmente, se forman vasos nuevos que facilitan la aparición 
de hemorragias en el interior de la placa. La trombina generada 
activa a los monocitos, los macrófagos, las células endoteliales, 
las CMLV y las plaquetas para segregar mediadores inflamatorios 
como el CD40L (la unión del CD40L al receptor CD40 aumenta 
aún más la secreción de MMP, citocinas y moléculas de adhesión).
Las adipocinas segregadas por el tejido adiposo también pue­
den contribuir al medio aterógeno. La adiponectina (cap. 22) es 
una adipocina que sensibiliza a la insulina. Tiene propiedades 
antiinflamatorias y estimula la maduración de los preadipocitos y 
disminuye la masa de adipocitos. Sus efectos sobre los lípidos