Metabolismo oxidativo de los lípidos en el hígado y el musculo

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CAPÍTULO
15 Metabolismo oxidativo de los lípidosen el hígado y el músculo
John W. Baynes
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
as leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
Describir la vía de activación y transporte de los ácidos grasos 
hacia la mitocondria para su catabolismo.
Dar una idea general de la secuencia de reacciones implicadas 
en la oxidación de los ácidos grasos en la mitocondria. 
Describir las características generales de las vías de oxidación 
de los ácidos grasos insaturados, de cadena impar y de ácidos 
grasos de cadena ramificada.
Explicar los fundamentos de la vía de la cetogénesis e 
identificar los principales intermediarios y productos de esta vía. 
Describir los mecanismos por los cuales la activación hormonal 
de la lipólisis en el tejido adiposo se coordina con la activación 
de la gluconeogénesis en el hígado durante el ayuno.
INTRODUCCIÓN
Normalmente, las grasas son la principal fuente 
de energía en el hígado, el músculo y en otros tejidos, 
con dos excepciones: el cerebro y los eritrocitos
Los triglicéridos constituyen la forma de almacenamiento y trans­
porte de las grasas; los ácidos grasos son la fuente inmediata de 
energía. Éstos se liberan a partir de las reservas de triglicéridos en 
el tejido adiposo, son transportados con la albúmina plasmática y 
se suministran a las células para su metabolismo. El catabolismo 
de los ácidos grasos es completamente oxidativo; una vez trans­
portados al citoplasma, su oxidación tiene lugar en los peroxisomas 
y en las mitocondrias, principalmente por un ciclo de reacciones 
conocido como ^-oxidación. Cada vez se liberan 2 carbonos del 
extremo carboxilo del ácido graso; los principales productos finales 
son el acetil-coenzima A (acetil-CoA) y las formas reducidas de 
los nucleótidos, FADH2 y NADH. En el músculo, el acetil-CoA se 
metaboliza a través de la vía del ciclo de los ácidos tricarboxílicos 
(ATC) y la fosforilación oxidativa para producir ATP. En el hígado, 
el acetil-CoA se convierte a cuerpos cetónicos (cetogénesis), que 
son derivados lipídicos hidrosolubles que, al igual que la glucosa, 
se exportan para ser utilizados por otros tejidos. El metabolismo 
graso está controlado principalmente por la tasa de hidrólisis de 
los triglicéridos (lipólisis) en el tejido adiposo, que es regulado por 
mecanismos hormonales que involucran a la insulina y al gluca­
gón, la adrenalina y el cortisol. Estas hormonas coordinan el 
metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas 
en todo el cuerpo (v. cap. 2 1 ).
ACTIVACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS 
PARA EL TRANSPORTE AL INTERIOR 
DE LAS MITOCONDRIAS
Los ácidos grasos se activan gracias a la form ación 
de un enlace tioéster de alta energía con la coenzima A
Los ácidos grasos no se encuentran en una cantidad importante 
en forma libre en el cuerpo, ya que las sales de los ácidos grasos 
son jabones; disolverían las membranas celulares. En la sangre, 
están unidos a la albúmina, que en el plasma presenta una concen­
tración de ~ 0,5 mmol/1 (35 mg/ml). Cada molécula de albúmina 
puede unir 6-8 moléculas de ácido graso. En el citosol, están unidos 
a una serie de proteínas fijadoras de ácidos grasos y enzimas. Como 
primer paso para su catabolismo, los ácidos grasos se activan a su 
derivado CoA utilizando ATP como fuente de energía (fig. 15.1). 
El grupo carboxilo es activado primero a un intermediario acil- 
adenilato de alta energía unido a la enzima y que se forma por la 
reacción del grupo carboxilo del ácido graso con el ATP. El grupo 
acilo es transferido luego al CoA por la misma enzima, la acil-CoA 
sintetasa de ácido graso. Esta enzima se conoce con el nombre 
común de tiocinasa de ácido graso, dado que consume ATP en 
la formación del enlace tioéster del acil-CoA.
La longitud del ácido graso dicta dónde es activado a CoA
Los ácidos grasos de cadena corta y media (tabla 15.1) pueden atra­
vesar la membrana mitocondrial por difusión pasiva y se activan 
a su derivado CoA dentro de la mitocondria. Los ácidos grasos de 
cadena muy larga aportados por la dieta se acortan a ácidos grasos 
de cadena larga en los peroxisomas. Los de cadena larga son los prin­
cipales componentes de los triglicéridos almacenados y de las grasas 
de la dieta. Se activan a sus derivados CoA en el citoplasma y se trans­
portan hacia las mitocondrias por medio de la lanzadera de carnitina.
Lanzadera (o ciclo) de la carnitina
La lanzadera de la carnitina supera la impermeabilidad 
de la membrana mitocondrial a la coenzima A
La CoA es un derivado nucleótido polar de gran tamaño (fig. 14.2) 
que no puede atravesar la membrana interna mitocondrial. Por 
tanto, para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga, el 
ácido graso se transfiere primero a la pequeña molécula denomina­
da carnitina, mediante la carnitina palmitoil transferasa-I (CPT-I), 
localizada en la membrana mitocondrial externa. Un transporta­
dor acil-carnitina o translocasa en la membrana mitocondrial 
interna interviene en la transferencia de la acil-carnitina hacia las 
mitocondrias, donde la CPT-II regenera el acil-CoA, liberando la 
carnitina. La lanzadera de carnitina (fig. 15.2) funciona por un
R - C ~ 0 ~ P - 0 - Adenosina
o-
Intermediario acil-adenilato
Fig. 1 Activación de los ácidos grasos por la acil-CoA sintetasa de 
ácido graso (tiocinasa). El ATP forma un intermediario acil-adenilato 
unido a la enzima, que es liberado por la CoA-SH para formar acil-CoA. 
AMP, adenosina monofosfato; CoA-SH, coenzima A; PPi, pirofosfato 
inorgánico.
Tabla 1 Metabolismo de las cuatro clases de ácidos grasos
Clasificación 
por tamaño
Número 
de carbonos
Lugar
de catabolismo
Transporte 
de membrana
Cadena corta 2-4 Mitocondria Difusión
Cadena media 4-12 Mitocondria Difusión
Cadena larga 12-20 Mitocondria Ciclo de la carnitina
Cadena 
muy larga
>20 Peroxisoma Desconocido
mecanismo antiporte en el cual la carnitina libre y el derivado acil- 
carnitina se mueven en sentido contrario a través de la membrana 
mitocondrial interna. La lanzadera es un punto importante de 
regulación de la oxidación de los ácidos grasos. Como se ampliará 
en el próximo capítulo, la lanzadera de carnitina se inhibe por el 
malonil-CoA después de la ingestión de comidas ricas en hidratos 
de carbono. El malonil-CoA impide el ciclo fútil, en el que los ácidos 
grasos de nueva síntesis se oxidarían en la mitocondria.
OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
^-oxidación mitocondrial
La oxidación délos (i-carbonos (C-3) facilita la escisión 
secuencia1 de las unidades acetilo procedentes de los 
extremos carboxilo de los ácidos grasos
Los acil-CoA grasos son oxidados en un ciclo de reacciones que 
implican la oxidación del carbono (3 a una cetona; de ahí el término
r Acil-CoA graso
Ácido graso*
Tiocinasa
Membrana
mitocondrial
extema
¡amitina
Carnitina
Acil-carnitina graso
/ DarnitinaX
acil-camitina
translocasa
CarnitinaMembrana
mitocondrial
interna
Acil-CoA graso
R -cf°
No
(CH3)3 - N+ - CH2 - CH- CH2 - C00- 
Acil-carnitina
Mitocondria
Fig. 2 Transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la 
mitocondria. Los tres componentes de la vía de la carnitina son las 
carnitina palmitoil transferasas (CPT) en las membranas mitocondriales 
externa e interna y la carnitina acil-carnitina translocasa.
(3-oxidación (figs. 3 y 4). La oxidación se sigue de una rotura del 
enlace entre los carbonos a y (3 en una reacción catalizada por 
una tiolasa, en lugar de una hidrolasa; de este modo se conserva 
la elevada energía del enlace tioéster para que proporcione la 
fuerza de impulso termodinámico para las reacciones siguientes. 
Durante cada ciclo se forma 1 mol de acetil-CoA, FADH2 y 
NADH junto con un acil-CoA graso con 2 átomos de carbono 
menos. Para un ácido graso de 16 carbonos como el palmitato, el 
ciclo se repite siete veces, generando 8 moles de acetil-CoA (v. 
fig. 15.3), más 7 moles de FADH2 y 7 moles de NADH + H+. 
Este proceso
( P-oxidación ]
Punto de rotura 0
P I C -S -C oA
/ V V V V V V V
a
Palmitoil-CoATotal: 108
Fig. 3 Perspectiva general de la p-oxidación del palmitato. En un 
ciclo de reacciones, los carbonos del acil-CoA graso son liberados 
como unidades de 2 carbonos en forma de acetil-CoA; la obtención de 
28 ATP de esta (3-oxidación es casi equivalente a la oxidación completa 
de la glucosa. En el hígado, las unidades de acetil-CoA se utilizan para 
la síntesis de cuerpos cetónicos, y en otros tejidos son metabolizadas en 
el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC) para formar ATP. La oxidación 
completa del palmitato rinde 106 moles netos de ATP, después de la 
corrección de los equivalentes a 2 moles de ATP utilizados en la reacción 
de la tiocinasa. La producción global de ATP por gramo de palmitato 
es alrededor del doble de la obtenida por gramo de glucosa, dado que 
la glucosa está parcialmente oxidada en comparación con el palmitato. 
Por esta razón, el valor calórico de las grasas es casi el doble que el de 
los azúcares (tabla 15.2).
tiene lugar dentro de la mitocondria y los nucleótidos reducidos 
se emplean directamente para la síntesis de ATP por medio de la 
fosforilación oxidativa (tabla 15.2).
Los cuatro pasos del ciclo de la (3-oxidación se muestran con 
detalle en la figura 15.4. Hay que destacar la similitud entre la 
secuencia de estas reacciones y las de succinato a oxaloacetato 
en el ciclo de los ATC. Igual que la succinato deshidrogenasa, la 
acil-CoA deshidrogenasa utiliza FAD como coenzima y es una 
proteína integral de la membrana mitocondrial interna. Incluso 
la geometría trans del fumarato y la configuración estereoquímica 
del L-malato en el ciclo de los ATC son similares a la geometría trans 
de los intermediarios trans-enoil-CoA y L-hidroxiacil-CoA en la 
(3-oxidación. El último paso del ciclo de ^-oxidación es catalizado 
por una tiolasa, que atrapa como acil-CoA la energía obtenida a 
partir de la rotura del enlace carbono-carbono, permitiendo que 
el ciclo continúe sin la necesidad de reactivar el ácido graso. El 
ciclo prosigue hasta que el ácido graso se ha convertido en acetil- 
CoA, el intermediario común en la oxidación de los hidratos de 
carbono y lípidos.
>R-CH2-CH2- C - S - C oA 
p a
Ciclo ATC
-OOC-CH2 -CH2 -COO-
©r®
* ^fadh2)
RCH = CH - C - S - CoA
/ fád)
V FADH
Enoil-CoA i 
hidratasa
O ̂ -oxidación
-OOC H 
j : = c 
H COO- 
Fumarato
OH OH
R - CH2 - CH - CH2 - C- SCoA -OOC - CH - CH2 - COO~ 
L-malato
2.5 2 ATP (
O O
R - CH2- C - CH2 - C - S - CoA -OOC - C - CH2 - COO- 
Oxaloacetato
Tiolasa
. R - CH2- C - SCoA + CH3 - C - S - CoA 
Acil-CoA graso Acetil-CoA
(n-2)
0
Fig. 4 p-oxidación de los ácidos grasos. La oxidación tiene lugar 
en una serie de pasos en el carbono en posición (3 hasta dar un grupo ceto. 
La tiolasa escinde el derivado (3-cetoacil-CoA resultante para dar lugar a 
acetil-CoA y un ácido graso con dos átomos de carbono menos, que des­
pués vuelve a entrar en la cascada de la 0-oxidación. Obsérvese la similitud 
entre estas reacciones y las del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC) que 
se muestran a la derecha de la ilustración.
Catabolismo peroxisomal de los ácidos grasos
Los peroxisomas son orgánulos subcelulares que se encuentran 
en todas las células nucleadas. Intervienen en la oxidación de 
una serie de sustratos, incluidos los uratos y los ácidos grasos de
Tabla 2 Comparación de la producción de energía a partir de 
glucosa y palmitato
Sustrato
Producción 
Peso neta de ATP ATP 
molecular (mol/mol) (mol/g)
Valor calórico 
kcal/g (kJ)
Glucosa 180 36-38 0,2 4(17)
Palmitato 256 129 0,5 9(37)
CONCEPTOS CLÍNICOS
DETERIORO DE LA OXIDACIÓN 
DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA 
MEDIA DÉFICIT DE ACIL-COA 
DESHIDROGENASA
La acil-CoA deshidrogenasa de los ácidos grasos no es una sola en­
zima, sino una familia de enzimas con especificidad para la longitud 
de la cadena para la oxidación de ácidos grasos de cadena corta, 
media y larga; los ácidos grasos se transfieren de una enzima a otra 
durante las reacciones de (3-oxidación de acortamiento de la cadena. 
La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena 
media (MCAD) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada 
por hipoglucemia hipocetósica. Se presenta en la lactancia y se carac­
teriza por concentraciones elevadas de ácidos carboxílicos de cadena 
media, acil-carnitinas y acil-glicinas en el plasma y la orina. También 
puede haber hiperamoniemia como resultado de daño hepático. 
Las concentraciones de derivados acil-CoA de cadena media en las 
mitocondrias hepáticas también aumentan, limitando la p-oxidación y 
el reciclado de la CoA durante la cetogénesis. La incapacidad de me- 
tabolizar las grasas durante el ayuno es potencialmente mortal, dado 
que limita la gluconeogénesis y provoca hipoglucemia. La deficiencia 
de MCAD se trata mediante ingesta frecuente de alimentos, evitando 
el ayuno y aportando suplementos de carnitina. Las deficiencias de 
deshidrogenasas de ácidos grasos de cadena corta y larga presentan 
características clínicas similares.
cadena larga, muy larga y de cadena ramificada. Además, son los 
principales lugares de producción de peróxido de hidrógeno (H20 2) 
en la célula y son responsables de casi el 2 0 % del consumo de 
oxígeno en los hepatocitos. Los peroxisomas tienen una lanzadera 
de carnitina y conducen la (3-oxidación por un camino similar a 
la vía mitocondrial, excepto por el hecho de que su acil-CoA des­
hidrogenasa es una oxidasa, en lugar de una deshidrogenasa. El 
FADH2 producido en ésta y en otras reacciones de oxidación, in­
cluida la a - y co-oxidación, es oxidado por oxígeno molecular para 
producir H20 2. Esta vía es energéticamente menos eficiente que 
la (3-oxidación en la mitocondria donde se produce ATP mediante 
fosforilación oxidativa. Las enzimas peroxisomales no pueden 
oxidar los ácidos grasos de cadena corta, por lo que productos 
como butanoil-, hexanoil- y octanoil-carnitina se exportan o 
difunden desde los peroxisomas para su posterior catabolismo en 
la mitocondria.
El síndrom e de Zellweger, que deriva de defectos en la 
importación de enzimas al interior de los peroxisomas, es una 
enfermedad multiorgánica grave que suele ocasionar la muerte a 
los ~ 6 meses de edad; se caracteriza por la acumulación de ácidos 
grasos de cadena larga en el tejido neuronal, generalmente debido 
a la incapacidad de recambiar los ácidos grasos neuronales. Los 
peroxisomas tienen además funciones anabólicas. Se cree que 
intervienen en la producción de acetil-CoA para la biosíntesis 
de colesterol y poliisoprenoides (cap. 1 7) y contienen la dihidro- 
xiacetona-fosfato aciltransferasa necesaria para la síntesis de 
plasmalógenos (cap. 28). Los fibratos son un tipo de fármacos hi- 
polipemiantes que actúan mediante la inducción de proliferación 
peroxisomal en el hígado.
Vías alternativas a la oxidación 
de los ácidos grasos
Los ácidos grasos insaturados producen menos FADH2 
en su oxidación
Los ácidos grasos insaturados ya están parcialmente oxidados, 
por lo que en su oxidación se produce menos FADH2 y, en con­
secuencia, menos ATP. Los dobles enlaces de los ácidos grasos 
poliinsaturados tienen una geometría cis y aparecen a intervalos 
de 3 carbonos, mientras que los intermediarios de la (3-oxidación 
tienen una geometría trans y la reacción tiene lugar en pasos de
2 carbonos. Por tanto, el metabolismo de los ácidos grasos insa­
turados precisa de varias enzimas isomerasa y oxidorreductasa 
adicionales, tanto para cambiar la posición como la geometría de 
los dobles enlaces.
Los ácidos grasos de cadena im par producen succinil-CoA 
a partir de propionil-CoA
La oxidación de los ácidos grasos con un número impar de car­
bonos tiene lugar a través del extremo carboxilo, como un ácido 
graso normal, exceptuando la formación de propionil-CoA en la 
última reacción de escisión catalizada por la tiolasa. El propionil- 
CoA se convierte en succinil-CoA mediante un proceso de varias 
etapas en el que intervienen tres enzimas y las vitaminas biotinay cobalamina (fig. 15.5). El succinil-CoA entra directamente en 
el ciclo de los ATC.
La a-oxidación inicia la oxidación de los ácidos grasos 
de cadena ramificada a acetil-CoA y propionil-CoA 
Los ácidos titánicos son lípidos poliisoprenoides de cadena ra­
mificada que se hallan en las plantas con clorofila. Dado que el 
carbono (3 de los ácidos fitánicos está en un punto de ramificación, 
no es posible oxidar este carbono a una cetona. El paso esencial 
y el primero en el catabolismo de los ácidos fitánicos es una 
a-oxidación a ácido pristánico, liberando el carbono a como dióxido 
de carbono. Por tanto, como se muestra en la figura 15.6, se libe­
ran acetil-CoA y propionil-CoA alternativamente en cantidades 
similares. La enfermedad de Refsum es un trastorno neurológico 
poco frecuente caracterizado por la acumulación de depósitos de 
ácido fitánico en los tejidos nerviosos como resultado de un defecto 
genético en la a-oxidación.
CH3-CH2- C - S - C oA
Propionil-CoA
Propionil-CoA carboxilasa 
(requiere vitamina B7, biotina)
C -S-C oA
H -C -C H , 
i d 
coo-
D-metilmalonil-CoA
IsMetilmalonil- CoA racemasa
C -S -C o A
H3C -C -H
coo-
L-metilmalonil-CoA
|»Metilmalonil-CoA mutasa (requiere vitamina B12, cobalamina)
R ^ ^0-
Ácido titánico (~C100)
Isopreno
AMP ̂+ ( PPi) Poliisopreno
' ------------ — Propionil-CoA Succinil-CoA ]
Acetil-CoA H
Fig. 6 a-oxidación de los ácidos fitánicos de cadena ramificada. El 
primer carbono del ácido titánico se elimina en forma de dióxido de 
carbono. En los siguientes ciclos de 0-oxidación se liberan alternativa­
mente acetil-CoA y propionil-CoA.
O O
-0-C-CH 2-CH2- C - S - C oA 
Succinil-CoA
Fig. 5 Metabolismo del propionil-CoA a succinil-CoA. El pro- 
pionil-CoA procedente de los ácidos grasos de cadena impar es una 
fuente minoritaria de carbonos para la gluconeogénesis. El interme­
diario, metilmalonil-CoA, también se produce durante el catabolismo 
de los aminoácidos de cadena ramificada. Los defectos en la mutasa de 
metilmalonil-CoA o las deficiencias de vitamina B12 causan acidu­
ria metilmalónica.
CETOGENESIS, UNA VIA METABOLICA 
SINGULAR DEL HÍGADO
Cetogénesis en el ayuno y la inanición
La cetogénesis es una vía para regenerar CoA a partir 
del exceso de acetil-CoA
El hígado emplea ácidos grasos como su fuente de energía para la 
gluconeogénesis durante el ayuno y la inanición. Las grasas son 
una fuente rica de energía y, en condiciones de ayuno o inanición, 
las concentraciones de ATP y NADH derivadas de las grasas en las 
mitocondrias hepáticas son elevadas, inhibiendo la isocitrato des­
hidrogenasa y desplazando el equilibrio oxaloacetato-malato hacia el 
malato. Los intermediarios del ciclo de los ATC que se forman a partir 
de los aminoácidos liberados del músculo como parte de la respuesta
CONCEPTOS CLÍNICOS
DEFECTOS DE LA p-OXIDACIÓN
Aciduria dicarboxílica y p-oxidación 
de ácidos grasos
Diversos trastornos del catabolismo lipídico, incluidas las alteraciones 
en la lanzadera de carnitina, las deficiencias de acil-CoA deshidro­
genasa y el síndrome de Zellweger (un defecto en la biogénesis 
de peroxisomas), se asocian con la presencia en la orina de ácidos 
dicarboxílicos de cadena media. Cuando se altera la p-oxidación de 
los ácidos grasos, éstos se oxidan, carbono por carbono, mediante 
a-oxidación o desde el carbono ío mediante hidroxilasas y deshidro­
genases microsomales dependientes de citocromo P-450. Estos ácidos 
dicarboxílicos son sustratos para la 0-oxidación peroxisómica, que 
continúa hasta ácidos dicarboxílicos de cadena corta que luego son 
excretados del peroxisoma y eliminados finalmente en la orina.
al ayuno y a la inanición (v. cap. 2 1 ) se convierten a malato en el 
ciclo de los ATC. El malato sale de la mitocondria para participar en la 
gluconeogénesis (cap. 13). Como resultado, descienden las concen­
traciones de oxaloacetato en la mitocondria hepática y ello limita la 
actividad del ciclo de los ATC, causando la incapacidad para metabo- 
lizar de forma eficiente al acetil-CoA en este ciclo. Aunque el hígado 
podría obtener suficiente energía para mantener la gluconeogénesis 
simplemente mediante las enzimas de la ^-oxidación, que generan 
tanto FADH2 como NADH, la acumulación de acetil-CoA, con el 
consumo simultáneo de CoA, limita la (3-oxidación.
¿Qué hace el hígado con el exceso de acetil-CoA 
que se acumula en el ayuno y la inanición?
El problema de qué hacer con el exceso de acetil-CoA es muy im­
portante, dado que el CoA está presente únicamente en cantidades 
catalíticas en los tejidos y el CoA libre es necesario para iniciar 
y continuar el ciclo de (3-oxidación, que es la fuente principal 
de ATP en el hígado durante la gluconeogénesis. Para reciclar 
el acetil-CoA, el hígado utiliza una vía singular conocida como 
cetogénesis, en la que el CoA libre es regenerado y aparece el 
grupo acetato en la sangre en forma de tres derivados lipídicos 
hidrosolubles: acetoacetato, (3-hidroxibutirato y acetona. La 
vía de formación de estos «cuerpos cetónicos» (ñg. 15.7) implica 
la síntesis y la descomposición del hidroximetilglutaril (HMG)- 
CoA en la mitocondria. El hígado es el único tejido que contiene
2 í Acetil-CoA 1
CH3 - C - CH2 - C - S - CoA 
(3-oxidación de los Acetoacetil-CoA
OH o 
CH3-C -C H 2- C - S - C oA
ch2
coo-
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA(HMG-CoA)
0 0 
CH3-C -C H 2-C - Acetil-CoA) J
Acetoacetato
___ L
HMG-CoA sintasa y liasa, pero carece de las enzimas necesarias 
para el metabolismo de los cuerpos cetónicos, lo que explica su 
exportación hacia la sangre.
Los cuerpos cetónicos son captados en tejidos extrahepáticos, 
como el músculo esquelético y el músculo cardíaco, donde son 
convertidos en derivados CoA para su metabolismo (ñg. 15.8). 
Los cuerpos cetónicos aumentan en el plasma durante el ayuno y 
la inanición (tabla 15.3) y son una fuente de energía abundante. 
Se emplean en el músculo cardíaco y el esquelético en proporción 
a su concentración plasmática. Durante la inanición, el cerebro 
también cambia su perfil metabólico y emplea los cuerpos cetóni­
cos para más del 50% de su metabolismo energético, ahorrando
OH 0 
Hidroxibutirato CH3 - CH - CH2 - C - 0_ 
í NAD+}
-̂hidroxibutirato 
deshidrogenasa 
0 0 
Acetoacetato CH3 - C - CH2 - C - 0-
► [Succinil-CoA JSuccinil-CoA |
[Succinato y I
Sucdnil-CoA:acetoacetato 
CoA transferasa
0 0ii ii
Acetoacetil-CoA CH3 - C - CH2 - C - S - CoA
Tiolasa
0 OH
CH3 - C - CH3 CH3 - CH - CH2 - coo- 
Acetona [3-hidroxibutirato
Fig. 7 Vía de la cetogénesis a partir de acetil-CoA. La cetogénesis 
genera cuerpos cetónicos a partir de acetil-CoA, liberando CoA para 
participar en la (3-oxidación. Las enzimas implicadas, HMG-CoA sintasa 
y liasa, son específicas de los hepatocitos; el HMG-CoA mitocondrial es 
un intermediario esencial. El producto inicial es el ácido acetoacético, 
que puede ser reducido enzimáticamente a (3-hidroxibutirato por la 
(3-hidroxibutirato deshidrogenasa, o puede descomponerse de forma 
espontánea (no enzimática) a acetona, que es excretada en la orina o 
espirada por los pulmones.
Fig. 8 Catabolismo de los cuerpos cetónicos en los tejidos 
periféricos. La succinil-CoA:acetoacetato CoA transferasa cataliza la 
conversión de acetoacetato a acetoacetil-CoA. Una enzima de tipo 
tiocinasa también puede activar directamente el acetoacetato en algunos 
tejidos.
Tabla 3 Concentraciones en plasma de ácidos grasos 
y cuerpos cetónicos en diferentes estados nutricionales
Sustrato Concentración en plasma (mmol/l)
Normal Ayuno Inanición
Ácidos grasos 0,6 1,0 1,5
Acetoacetato <0,1 0,2 1-2
(3-hidroxibutirato <0,1 1 5-10
CONCEPTOS CLÍNICOS
CUERPOS CETÓNICOS EN ORINA 
(CETONURIA) Y PROGRAMAS 
DE PÉRDIDA DE PESO
La aparición de cuerpos cetónicos en orina es indicio de un metabolis­
mo graso activo y de gluconeogénesis. La cetonuria también puede 
aparecer normalmente asociada con una dieta rica en grasas y baja en 
hidratos de carbono. Algunos programas de adelgazamientopoten­
cian la reducción gradual de hidratos de carbono y del aporte calórico 
hasta la aparición de cuerpos cetónicos en la orina (medida mediante 
tiras reactivas). A las personas con esta dieta se les anima a mantener 
el grado de aporte calórico y a evaluar regularmente los cuerpos 
cetónicos urinarios para confirmar el consumo de grasa corporal.
Comentario. Las tiras reactivas Keto-Stix y pruebas similares de 
«bioquímica seca» son tiras de pruebas urinarias para determinar 
los cuerpos cetónicos en orina. Contienen un reactivo químico como 
el nitroprusiato que reacciona con el acetoacetato de la orina ori­
ginando un color lavanda, graduado en una escala con un máximo 
de «4+» (v. cap. 23 y fig. 23.13). Una reacción de «1+» (que re­
presenta 5-10 mg de cuerpos cetónicos/100 mi) o «2+» (10-
20 mg/100 mi) en las tiras reactivas se estableció como objetivo 
para asegurar un metabolismo graso continuo y, por tanto, la pérdida 
de peso. Hoy día, este tipo de dietas se ha abandonado porque 
la aparición de cuerpos cetónicos en orina indica altas concentracio­
nes en el plasma y puede provocar acidosis metabólica.
glucosa y reduciendo con ello la demanda de degradación de las 
proteínas musculares para la gluconeogénesis (v. caps. 13 y 21).
Movilización de los lípidos durante 
la gluconeogénesis
El metabolismo de los hidratos de carbono y de los 
lípidos está regulado de form a coordinada por acciones 
hormonales durante el ciclo de alimentación y ayuno
La insulina, el glucagón, la adrenalina y el cortisol controlan la 
dirección y la tasa del metabolismo del glucógeno y de la glucosa 
en el hígado. Durante el ayuno y la inanición, la gluconeogénesis 
hepática es activada por el glucagón y ello requiere la degradación 
coordinada de proteínas y liberación de aminoácidos desde el 
músculo y la degradación de triglicéridos y liberación de ácidos 
grasos desde el tejido adiposo. Este último proceso, conocido como 
lipólisis, está controlado por la enzima lipasa sensible a horm o­
nas de los adipocitos que se activa por fosforilación por la proteína 
cinasa A dependiente de AMPc en respuesta al incremento de las 
concentraciones plasmáticas de glucagón. Al igual que con la 
gluconeogénesis, la insulina inhibe la lipólisis.
La activación de la lipasa sensible a hormonas tiene efectos 
predecibles, como el incremento de la concentración de ácidos 
grasos libres y glicerol en el plasma durante el ayuno y la inani­
ción (fig. 9); se observan efectos similares en respuesta a la 
adrenalina durante una respuesta de estrés. La adrenalina activa 
la glucogenólisis en el hígado y la lipólisis en el tejido adiposo; por 
tanto, los dos combustibles, glucosa y ácidos grasos, aumentan 
en la sangre durante el estrés. El cortisol ejerce un efecto más
CONCEPTOS CLÍNICOS
CETOGÉNESIS DEFECTUOSA
La cetogénesis como resultado de una deficiencia 
en el metabolismo de la carnitina
La presentación clínica de las deficiencias del metabolismo de la 
carnitina ocurre en la lactancia y a menudo pone en peligro la vida. 
Los rasgos característicos consisten en hipoglucemia hipocetósica, 
hiperamoniemia y alteración de la concentración plasmática de carni­
tina libre. Es frecuente la existencia de daño hepático, miocardiopatía 
y debilidad muscular.
Comentario. La carnitina se sintetiza a partir de lisina y del a-ceto- 
glutarato, principalmente en el hígado y el riñón, y suele existir en 
el plasma a una concentración de 50 |j,mol/l (8 mg/dl). Hay sistemas 
de captación de alta afinidad para la carnitina en la mayoría de los 
tejidos, incluido el riñón, que reabsorbe la carnitina a partir del fil­
trado glomerular, limitando su excreción en la orina. Las deficiencias 
homocigóticas de los transportadores de carnitina CPT I y II, y de 
translocasa dan lugar a defectos en la oxidación de los ácidos grasos 
de cadena larga. Las concentraciones de carnitina en plasma y en 
tejidos disminuyen hasta ser < 1 |xmol/l en la deficiencia de trans­
porte de carnitina, ya sea por disminución de la captación por los 
tejidos o por pérdida excesiva en la orina. Por otra parte, la carnitina 
libre en plasma puede ser mayor de 100 |xmol/l (20 mg/dl) en la 
deficiencia de CPT-I. Tanto en la deficiencia de translocasa como 
de CPT-II, la carnitina total en el plasma puede ser normal, pero se 
encuentra principalmente en forma de ésteres acil-carnitina de ácidos 
grasos de cadena larga, en el primer caso porque no pueden ser 
transportados al interior de la mitocondria, y en el último debido al 
flujo retrógrado desde la mitocondria. Estas enfermedades se tratan 
mediante suplementos de carnitina, con alimentación frecuente rica 
en carbohidratos y evitando el ayuno.
crónico sobre la lipólisis y también causa resistencia a la insulina. 
El síndrome de Cushing (cap. 39), en el que las concentraciones 
sanguíneas de cortisol son elevadas, se caracteriza por hiper- 
glucemia, atrofia muscular y redistribución de las grasas de los 
depósitos adiposos sensibles a glucagón a lugares atípicos como 
las mejillas, los hombros y el tronco.
Regulación de la cetogénesis
La cetogénesis se activa en coordinación con la 
gluconeogénesis durante el ayuno y la inanición
La cetogénesis aumenta cuando se activa la lipasa sensible a hor­
monas por el glucagón en el tejido adiposo durante el ayuno y la 
inanición, y en la diabetes. En estas condiciones, aumenta la con­
centración plasmática de ácidos grasos y el hígado utiliza dichos 
ácidos grasos para apoyar la gluconeogénesis. La energía procede 
principalmente de la p-oxidación, y el producto, acetil-CoA, se 
metaboliza en la cetogénesis. ¿Por qué no se usa el acetil-CoA en 
el ciclo de los ATC?
Durante la gluconeogénesis, la activación de la cascada del 
AMPc por el glucagón en el hígado inhibe la glucólisis (fig. 13.9), 
limitando el flujo de piruvato desde los hidratos de carbono. Cual­
quier piruvato que se forme, principalmente a partir de lactato y
Tejido adiposo
Hígado
Ácidos grasos libres 
*
ÍAdl-CoA]
Fig. 9 Regulación del 
meta­bolismo lipídico por el 
glucagón y la adrenalina. El 
glucagón y la adrenalina activan 
una lipasa sensible a hormonas 
en el tejido adiposo, en 
coordinación con la activación de 
la proteólisis en el músculo y la 
gluconeogénesis en el hígado. El 
metabolismo de los ácidos 
grasos a través de la 0-oxidación 
en el hígado genera ATP para la 
gluconeogénesis. El acetil-CoA es 
convertido y liberado a la sangre 
como cuerpos cetóni­cos. Estos 
efectos son revertidos por la 
insulina después de una comida.
alanina, se convierte a oxaloacetato por la piruvato carboxilasa, 
la cual es activada por el acetil-CoA (fig. 13.8). A continuación, 
el oxaloacetato se convierte a malato para la gluconeogénesis, y 
como la cantidad de oxaloacetato es baja, uno de los sustratos de 
la citrato sintasa, el otro sustrato, el acetil-CoA, es dirigido hacia la 
cetogénesis, en lugar de usarse para el metabolismo energético 
en el ciclo de los ATC. La orientación hacia la cetogénesis está 
controlada por la carga energética del hígado. La elevada con­
centración de ATP generada por el metabolismo de las grasas 
inhibe el ciclo de los ATC en el paso de la isocitrato deshidrogenasa 
(cap. 14). Además, gracias al control respiratorio (cap. 9), la gran 
cantidad de ATP conlleva un aumento del potencial de membrana 
mitocondrial que inhibe la cadena de transporte de electrones. 
El incremento resultante en el cociente NADH/NAD+ favorece la 
reducción del oxaloacetato a malato, el cual sale de la mitocondria 
para la gluconeogénesis, en lugar de consumirse en el ciclo de los 
ATC. En resumen, durante la gluconeogénesis, el acetil-CoA deri­
vado del metabolismo de los ácidos grasos se convierte en cuerpos 
cetónicos; ¡no tiene dónde ir! El incremento de cuerpos cetónicos 
en el plasma (cetonem ia) conduce a su aparición en la orina 
(cetonuria). En la diabetes tipo 1, la elevada tasa de cetogénesis 
puede ocasionar una cetonemia excesiva y posiblemente una 
cetoacidosis diabética mortal.
H
CONCEPTOS CLÍNICOS
SÍNDROMES DE HELLP Y DE AFLP 
EN MADRES DE NIÑOS NACIDOS CON 
LCHAD (INCIDENCIA, 1 POR 200.000)
La deficiencia de L-3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga 
(LCHAD) se puede presentar de formas muy variadas. Los pacientes 
afectados tienen tendencia a presentar episodios de hipoglucemia no 
cetósica, pero pueden desarrollar insuficiencia hepática fulminante, 
miocardiopatía, rabdomiólisis y, en ocasiones, neuropatía y retino- 
patía. Al igual que en la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de 
cadena media, el tratamiento consiste en evitar el ayuno y seguir 
dietas enriquecidas con ácidos grasos de cadena media.
Quizá el elemento más significativo de este infrecuente defecto 
del metabolismo de los ácidos grasos es la asociación con el síndrome 
de HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas [liver, en 
inglés] y disminución [low, en inglés] de plaquetas) materno y con el 
síndrome de AFLP (hígado graso agudo [acute fatty liver, en inglés] 
del embarazo [pregnancy, en inglés]). Estas emergencias obstétricas 
potencial mente mortales pueden darse en madres heterocigotas para 
la LCHAD, especialmente si el niño tiene LCHAD. Además, estos sín­
dromes se asocian con otro defecto recesivo de los ácidos grasos, la 
deficiencia de carnitina palmitoil-transferasa-l.
Los cuerpos cetónicos se exportan desde el hígado para el 
metabolismo energético en los tejidos periféricos.
La cetonemia y la cetonuria se desarrollan gradualmente 
durante el ayuno, mientras que la cetoacidosis puede 
desarrollarse durante una diabetes mal controlada cuando 
aumenta el metabolismo de las grasas hasta niveles altos 
para apoyar la gluconeogénesis.
APRENDIZAJE ACTIVO
1. Comparar el metabolismo del acetil-CoA en el hígado y en el 
músculo. Explicar por qué el hígado produce cuerpos cetónicos
durante la gluconeogénesis. ¿Qué impide la oxidación hepática 
del acetil-CoA?
2. Revisar la utilidad del uso de carnitina como vigorizante durante 
el ejercicio y como suplemento en pacientes geriátricos.
3. Revisar las indicaciones actuales y los mecanismos de acción de 
los fármacos que favorecen la proliferación de los peroxisomas en 
el tratamiento de las dislipemias y la diabetes.
4. Comparar los mecanismos que subyacen en el desarrollo de la 
hiperglucemia cetoacidótica y la hipoglucemia no cetósica.
RESUMEN
■ A diferencia de los combustibles como los hidratos de 
carbono, que entran en el organismo principalmente 
como glucosa o azúcares que se convierten a glucosa,
los combustibles lipídicos son heterogéneos en lo referente
a la longitud de su cadena, ramificación y saturación.
■ El catabolismo de las grasas es sobre todo un proceso 
mitocondrial, pero también ocurre en los peroxisomas.
■ Utilizando diferentes procesos de transporte específicos 
de longitud de la cadena y de enzimas catabólicas, las 
principales vías del catabolismo de los ácidos grasos 
implican su degradación oxidativa en unidades
de 2 carbonos, un proceso conocido como p-oxidación,
que produce acetil-CoA.
■ En la mayoría de los tejidos, las unidades de acetil-CoA
se emplean para la producción de ATP en la mitocondria.
■ En el hígado, el acetil-CoA se cataboliza a cuerpos 
cetónicos, principalmente acetoacetato y p-hidroxibutirato,
a través de una vía mitocondrial denominada cetogénesis.