Mecanismos de transduccion de señales

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Mecanismos de Transducción de Señales
La transducción de señales a nivel celular se refiere al movimiento de señales desde fuera de la célula a su interior. El movimiento de señales puede ser simple, como el asociado a las moléculas del receptor de la acetilcolina: receptores que se constituyen en canales los cuales, luego de su interacción con el ligando, permiten que las señales pasen bajo la forma movimiento de iones al interior de la célula. Este movimiento de iones da lugar a cambios en el potencial eléctrico de las células que, a su vez, propaga la señal a lo largo de ésta. Una transducción de señal más compleja involucra el acoplamiento del ligando y su receptor a muchos eventos intracelulares. Estos eventos incluyen fosforilaciones por cinasas de tirosina y/o cinasas de serina/ treonina. Las fosforilaciones de las proteínas cambian sus actividades enzimáticas y las conformaciones de las proteínas. El resultado eventual es una alteración en actividad celular y cambia en el programa de los genes que se expresan dentro de las células.
Clasificación de los Receptores de Transducción de Señales
1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los macrófagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del péptido natriurético) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-β). Los receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina son capaces del auto fosforilación así como de fosforilar a otros substratos. Además, varias familias de receptores carecen actividad enzimática intrínseca, sin embargo están asociados con cinasas de tirosina intracelulares mediante interacciones directas proteína-proteína (véase abajo).
2. Receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).
3. Receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con respectivo ligando migran al núcleo en donde el complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripción de genes.
Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina (RTKs)
La tirosina quinasa de la familia del receptor (RTK) de transmembrana proteínas de unión al ligando se compone de 59 miembros en el genoma humano. Cada uno de los RTK exhiben similares estructural y funcional características. La mayoría de las RTK son monómeros, y su estructura de dominio incluye una unión a ligando extracelular dominio, un dominio transmembrana y una intracelular dominio que posee la actividad de la tirosina quinasa. La insulina y la insulina receptores de factores de crecimiento son los más complejos en la familia RTK ser disulfuro heterotetrámeros vinculado.
Las secuencias de aminoácidos de la dominios de tirosina quinasa de RTK están altamente conservadas con los de AMPc dependiente de la proteína quinasa (PKA) dentro de la unión de ATP y sustrato regiones de unión. Algunos RTK tienen una inserción de aminoácidos no-quinasa de dominio en el dominio quinasa denomina la inserción de quinasa. Proteínas RTK se clasifican en familias basadas en características estructurales en sus porciones extracelulares (así como la presencia o ausencia de un inserto de quinasa) que incluyen la dominios ricos en cisteína, dominios de tipo inmunoglobulina, dominios ricos en leucina, Dominios Kringle, dominios cadherina, fibronectina tipo III se repite, discoidina I-igual que los dominios, dominios ácidos, y dominios similares a EGF. Sobre la base de la presencia de estos diversos dominios extracelulares de los RTK han sido sub-dividir en por lo menos 20 familias diferentes.
Características de las Clases más Comunes de RTKs
	Clase
	Ejemplos
	Características estructurales de la Clase
	I
	EGF receptor, NEU/HER2, HER3
	secuencias ricas en cisteína
	II
	receptor de insulina, y de IGF-1
	cisteína-ricos secuencias; caracteriza por disulfuro vinculados heterotetramers
	III
	receptores PDGF, c-Kit
	contiene 5 dominios inmunoglobulina; contiene el inserto cinasa
	IV
	receptor del factor de crecimiento endotelial celular vascular (VEGF)
	contiene 7 dominios similares a las inmunoglobulinas así como también el inserto cinasa
	V
	receptores FGF
	contiene 3 dominios similares a las inmunoglobulinas así como también al inserto cinasa; dominio acídico
	VI
	receptores de los factores de crecimiento del hepatocito (HGF) y del factor de dispersión (SC; scatter factor)
	receptores heterodiméricos de clase II excepto que una de las dos subunidades proteicas es completamente extracelular. El receptor de HGF es un proto-oncogen que fue originalmente identificado como el encogen MET
	VII
	receptor de la familia neurotrofina (TRKA, TRKB, TRKC) y receptor NGF
	no contiene o contiene muy pocos dominios ricos en cisteina; el NGFR tiene un dominio rico en leucinas
Representación esquemática de varios miembros de la tirosina del receptor quinasa (RTK). Varios miembros de cada subfamilia recepetor se indican debajo de cada representativa. Los números romanos por encima de los primeros siete sub-tipos corresponden a esos subtipos se describe en la Tabla anterior. Estos subtipos RTK no representan a la totalidad RTK subtipos de la familia.
Muchos receptores que tienen actividad intrínseca de tirosina cinasa así como también tirosina cinasas que están asociadas a receptores de la superficie de las células contienen residuos de tirosinas, que luego de su fosforilación, interactúan con otras proteínas de la cascada de señalización intracelular. Estas otras proteínas contienen un dominio de secuencias de aminoácido que son homólogas a un dominio que primero se identifico en el proto-oncogen SRC. Estos dominios se llaman dominios SH2 (dominio homologo al SRC 2). Otro dominio conservado de interacción proteína-proteína identificado en muchas proteínas de transducción de señales se relaciona con un tercer dominio en el SRC y se lo conoce con el nombre de dominio SH3.
Las interacciones de las proteínas que tienen el dominio SH2 con los RTKs o con las cinasas de tirosina que están asociadas a receptores resultan en la fosforilación de tirosinas de esas proteínas. El resultado de la fosforilación de proteínas que contiene dominios SH2 que tienen actividad enzimática es una alteración (positiva o negativa) de esa actividad. Varias proteínas que contienen SH2 y que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ), la proteína activadora de la GTPasa asociada al proto-oncogen RAS (rasGAP), fosfatidilinositol-3-kinasa (PI-3K), proteín fosfatasa-1C (PTP1C), así como también miembros de la familia SRC de la proteína tirosina cinasa (PTKs).
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Receptores-No Tirosina Cinasas (PTK)
Existen numerosas proteínas PTKs intracelulares que son responsables de fosforilar una variedad de proteínas intracelulares en sus residuos de la tirosina después de la activación las señales celulares de proliferación y crecimiento. Ahora se reconoce dos familias distintas de PTKs. La familia arquetipo de las PTK se relaciona con la proteína de SRC. La proteína de SRC es una tirosina cinasa que fue primero identificada como la proteína de transformación en el sarcoma virus Rous. Posteriormente, se identifico un homólogo celular. Numerosos proto-oncogenes fueron identificados como proteínas de transformación que eran parte de retrovirus. La segunda familia se relaciona con la cinasa de Janus (JAK).
La mayoría de las proteínas de ambas familias PTKs estánasociadas a receptores celulares que carecen la actividad enzimática en si mismos. Esta clase de receptores incluye todos los receptores de las citocinas (e.g. el receptor de la interleucina-2 (IL-2)) así como las glicoproteínas de la superficie de la célula como CD4 y CD8 de las células de T y el mismo receptor de antígenos de las célula T (TCR). Este modo de acoplamiento entre receptores y PTKs intracelulares sugiere una forma de fraccionamiento de los RTK.
Otro ejemplo de receptor-señalización por medio de interacción proteica es el receptor de la insulina (IR). Este receptor tiene actividad intrínseca de cinasa de tirosina pero no interactúa directamente luego de su auto fosforilación con proteínas enzimaticamente activas que contienen dominios (ge. PI-3K o PLC-γ). En su lugar, el substrato principal del IR es una proteína llamada IRS-1. La IRS-1 contiene varios motivos que se asemejan a sitios SH2 de la subunidad catalítica de la PI-3K. Estos dominios permiten que se formen complejos entre IRS-1 y PI-3K. Este modelo sugiere que la IRS-1 actúa como una proteína de adaptación para juntar al IR a proteínas de señalización que contienen SH2.
Se han identificado proteínas adaptadoras adicionales, la más común es la proteína denominada proteína ligadora del receptor del factor de crecimiento 2, GRB2.
Un ejemplo de una alteración en la actividad de un receptor en respuesta a la asociación con una PTK intracelular es el receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR). Estos receptores están hechos de un canal del ion que consiste en cuatro subunidades distintas (α, β, γ, y δ). Las subunidades β, el γ, y del δ son fosforiladas en tirosina en respuesta a la estimulación por la acetilcolina lo que lleva a un aumento en el índice de desensibilización a la acetilcolina por parte del receptor.
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Receptores con Actividad de Cinasa de Serina/Treonina (RSTKs)
Los receptores de la superfamilia de TGF-β tienen actividad de cinasa de serina/treonina. Hay más de 30 proteínas de múltiples funciones de la superfamilia de TGF-β que también incluye los activinas, inhibinas y las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs). Esta superfamilia de proteínas puede inducir y/o inhibir la proliferación o diferenciación celular y regular la migración y la adherencia de varios tipos de células. Las vías de señalización utilizados por el TGF-β, activina y receptores BMP son diferentes a las vías de los receptores con actividad intrínseca de la tirosincinasa o de las vías asociadas con las tirosincinasas intracelulares.
Por lo menos 17 RSTKs se han aislado y pueden dividirse en 2 subfamilias identificadas como receptores tipo I y tipo II. Los ligandos primero se unen a los receptores tipo II que entonces llevan a la interacción con los receptores tipo I. Cuando se forma el complejo entre el ligando y las 2 formas del receptor, el receptor tipo II fosforila al receptor tipo I lo que lleva a la iniciación de la cascada señalización intracelular. Un efecto predominante del TGF-β es regulación de la progresión durante el ciclo celular. Una proteína nuclear implicada en las respuestas de células al TGF-β es el proto-oncogen, MYC que afecta directamente la expresión de genes que tienen elementos que se unen a MYC.
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Familia de Proteína Quinasa C (PKC) de Serina/Treonina Quinasas
La familia de la proteína quinasa C (siglas en Inglés: PKC) de serina / treonina quinasas están integrados en numerosas vías de transducción de señales provocadas por una amplia gama de GPCR y otro factor de crecimiento dependiente respuestas celulares. La enzima original de la PKC se demostró que era en lípidos y sensible al calcio. este familia de lípidos sensibles de las quinasas se conoce para ser activado por receptores de factores de crecimiento que estimulan fosfolipasa C (PLC) enzimas miembro de la familia. Las enzimas del PLC (ver más abajo) hidrolizar fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (siglas en Inglés: PIP2) para generar membrana diacilglicerol (DAG), que a su vez activa la PKC trifosfato, y el inositol (siglas en Inglés: IP3), que moviliza el calcio intracelular.
Las isoformas de PKC son miembros de la familia de proteínas serina / treonina quinasas que AGC (PKA, PKG, PKC) contener un dominio catalítico altamente conservado y un dominio regulador que mantiene la enzima en una conformación inactiva. El dominio regulador de las isoformas de PKC reside en el extremo N-terminal y contiene un dominio de pseudosustrato autoinhibitory. Este dominio pseudosustrato contiene un residuo de serina en lugar de la fosfoaceptora serina / treonina sitio, pero por lo demás se asemeja a un sustrato de PKC natural. Además del catalizador y dominios reguladores estas enzimas contienen dos módulos de membrana discreta focalización, denominan C1 y C2.
Las isoformas de PKC se han subdividido en tres subfamilias distintas sobre la base de las diferencias en su Estructura de dominio regulador N-terminal. Estas tres subfamilias se conocen como la las isoformas de PKC convencionales (cPKC), las nuevas isoformas de PKC (nPKC), y las isoformas PKC atípicas (aPKC). Los dominios reguladores de isoformas cPKC (cPKCα, cPKCβI, cPKCβII, y cPKCγ) contienen un dominio C1 que consiste en tándem ~50 aminoácidos largas secuencias de ácido denominan C1A y C1B. El C1A y C1B subdominios cada con seis cisteínas y dos histidinas que coordinan dos Zn2+ iones. La enzima cPKCβII es una versión empalmados alternativamente de cPKCβI que contiene un adicional de 43 residuos en el extremo N-terminal. Los motivos C1A/C1B funcionan como un motivo DAG- /PMA-binding. Los dominios reguladores de las isoformas cPKC también contienen un dominio C2 que se une aniónico fosfolípidos en una forma dependiente de calcio. Las isoformas NPKC (nPKCδ/θ y nPKCε/η) también tienen doble Dominios C1 (C1A y C1B) y un dominio C2. Sin embargo, los dominios C2 NPKC carecen de la crítica calcio-coordinación de los residuos ácidos. Es esta diferencia estructural entre isoformas cPKC y nPKC que da cuenta de la clara farmacología de estas dos subclases. Los aPKCs (aPKCζ y aPKCι/λ) son los llamados, ya que contienen un dominio C1 atípica albergar un solo rica en cisteína membrana de metas de estructura. Además de las isoformas aPKC carecen de una sensible al calcio Dominio C2 . Los dominios C1 de enzimas aPKC unen PIP3 o ceramida no DAG o PMA. la isoformas aPKC también contienen una interacción PB1 dominio de la proteína - proteína (Phox y Bem 1) que media interacciones con otras proteínas de andamiaje PB1 que contienen . Las proteínas PBI- andamios incluye p62, la partición defectuoso-6 (PAR-6), y la proteína quinasa quinasa activada por mitógeno 5 (MAPK/ERK quinasa 5: MEK5). La actividad de las isoformas aPKC se regula a través de los PBI dominio mediadas por interacciones proteína-proteína así como a través de quinasa dependiente de fosfoinosítido 1 ( DK1) mediada por fosforilación.
Aunque la idea clásica de que PKC actúan como quinasas genéricos y lograr especificidad de sustrato como resultado de eventos de translocación a la membrana, los datos recientes indican que esta familia de enzimas también pueden ser regulados a través de fosforilaciones tanto en serina / treonina y residuos de tirosina. Estos eventos phopshorylation influyen en la estabilidad, proteasa / fosfatasa resistencia, interacciones proteína-proteína, localización subcelular, y la especificidad de sustrato y la actividad de la enzima. Algunos isoformas de PKC también se han demostrado ser sustratos para la escisión mediada por caspasa que genera un dominio cinasa catalíticamente activo y un fragmento de dominio regulador puesto en libertad. En algunos casos las exposiciones dominio catalítico liberados alteran la especificidad del sustrato con relación a la de la intacta enzimas. El fragmento liberado reguladora puede actuar tanto como un inhibidor de la enzima de longitud completa y como un activador de ciertas respuestas de señalización. Como se ha indicado, por encima de algunas isoformas de PKC (por ejemplo, las aPKC) seactivan por la interacción con cofactores lipídicos más tradicionales tales como ceramidas. Además, algunos PKC pueden ser activados a través de mecanismos independientes de lípidos que incluyen modificaciones oxidativas o nitración de tirosina.
Regulación de las actividades PKC también se ha demostrado que ser ejercida por una familia de proteínas llamadas receptores de quinasa C activada (siglas en Inglés: RACK) que son una familia de membrana asociada PKC proteínas de anclaje. RACKs sirven como andamios moleculares que localizan PKC individuales a microdominios de membrana distintas en las proximidades de sus activadores alostéricos y sustratos. Se ha propuesto que las células expresan un estante RACK único para cada isoforma PKC y que las interacciones resultantes PKC-RACK son esenciales para las respuestas celulares isoforma-específicos. RACK proteínas han sido identificadas para PKCβ (RACK1) y PKCε (RACK2 o β-COP).
La expresión de la mayor parte de los miembros de la familia de PKC se observa en la mayoría de los tejidos y muchos diferentes Subfamilias PKC se expresan en los mismos tipos de células. Sin embargo, algunas de las isoformas de PKC se expresan en un manera específica de tejido. PKCθ se expresa principalmente en el músculo esquelético y células linfoides / hematopoyético. Expresión de PKCγ se detecta principalmente en los tejidos neuronales.
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Las Cascadas de Quinasa MAP (MAPK)
La quinasa de la familia de proteínas activada por mitógenos (siglas en Inglés: MAPK) constituye un gran familia de serina / treonina quinasas que están implicados en una amplia gama de transducción de señales cascadas. Esta gran familia de quinasas se ha organizado en cuatro MAPK distinta cascadas denominan de acuerdo con el componente que MAPK es la enzima central de cada una de las cascadas. Estos cuatro cascadas MAPK son la señal extracelular quinasa regulada 1/2 (siglas en Inglés: ERK1/2), c-Jun N-terminal quinasa (JNK), p38, y ERK5 cascadas. Cada uno de estos cuatro cascadas es a su vez consta de un componente de núcleo que consta de tres niveles de las proteínas quinasas MAPK denominan, MAPKK, y MAP3K (MAPKKK). En varios casos, la cascada contiene dos niveles adicionales consistentes de un MAP4K aguas arriba y aguas abajo una MAPKAPK (MAP quinasa quinasa activada; MAPKAPK). Transducción de señal desencadenada por cada una cascada implica la fosforilación y la activación secuencial de los componentes en los niveles subsiguientes. Las MAPK cascadas de transducción de señales implican la coordinación de una variedad de extracelular señales que se inician para controlar diversos procesos celulares tales como la proliferación, diferenciación, supervivencia, desarrollo, respuesta de estrés, y la apoptosis. La ERK1/2 en cascada desempeña principalmente un papel en la proliferación y la diferenciación, Sin embargo , hay situaciones en las que esta cascada participa en respuesta a el estrés y la apoptosis. El JNK y p38 cascadas se activan principalmente en respuesta al estrés celular, aunque se sabe que JNK mediar en la proliferación en ciertas condiciones. Como resultado, los componentes de MAPK las cascadas de JNK y p38 se denominan proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK). La cascada ERK5 responde a tanto señales mitogénicas y señales de estrés celular . De importancia clínica es que regulación defectuosa de la MAPK cascadas a menudo conduce a enfermedades tales como el cáncer y la diabetes. La totalidad de los sistemas de MAPK implica casi el 70 individuo genes que, debido a eventos de empalme alternativos, genera una gran complejidad sistema de moléculas de señalización que incluye más de 200 proteínas.
Las cascadas de señalización de MAPK más a menudo se inician por la activación mediada por el receptor de miembros de la familia pequeña proteína G monomérica (ver siguiente sección), como Ras, Rac y Rho. en Además, las cascadas de MAPK pueden activar componentes de nivel superior a través de su interacciones con proteínas adaptadoras. Las señales iniciales se propagan entonces a las proteínas aguas abajo de los tres a cinco niveles de las cuatro cascadas MAPK. Las quinasas fosforilan en cada nivel y activar las quinasas situadas en los próximos estrato corriente abajo. Este proceso se repite desde nivel a nivel que permite la transmisión rápida y regulada de iniciar la señal original. Como se indicó anteriormente, las MAPK, y MAPKK Niveles MAP3K son componentes fundamentales de todas las cascadas de MAPK. La corriente arriba (MAP4K) o aguas abajo (MAPKAPK) niveles no siempre son necesarios para la señalización a través de las cascadas de MAPK.
La Cascada de ERK
La cascada de ERK se activa mediante una variedad de agentes extracelulares, tales como factores de crecimiento y hormonas, que conducen a la inducción de, principalmente, la proliferación y la diferenciación. Sin embargo, como se ha señalado anteriormente, algunas condiciones tales como el estrés celular implica la cascada ERK. Las señales extracelulares están retransmitido a la cascada de ERK a través de la activación de los GPCR , los receptores con intrínseca actividad de la tirosina quinasa (siglas en Inglés: RTK), y canales de iones. La señal extracelular transmisión a quinasas ERK en cascada a menudo implica proteínas adaptadoras tales como Shc o Grb2 (factor de crecimiento de proteína unida al receptor 2). Estas proteínas adaptadoras son reclutados a la señalización del receptor y, a continuación, a su vez activar el intercambio de nucleótidos de guanina en las proteínas G monoméricas unidas a la membrana, como Ras , lo que hace las proteínas G que activa. Esto a su vez en permite la transmisión de la señal a los componentes de la MAP3K nivel de la cascada de ERK. El MAP3K primaria proteínas de nivel son miembros de la familia de la quinasa Raf (Raf-1, A-Raf, B-Raf), pero también puede incluir TPL2 (también llamado MAP3K8 y MEKK8) y el quinasas MEKK1 estrés activa y leucina cremallera y estéril alfa motivo que contiene quinasa (ZAK, también llamada MLK-como triples quinasa activada por mitógenos: MLTK). Aunque MOS es otro MAP3K de la cascada de ERK, su función principal es en el reproductiva sistema y tiene un modo diferente de la regulación. Con posterioridad a la activación de proteínas en el nivel de MAP3K, la señal se transmite por la cascada de los componentes MAPKK. Las proteínas de este nivel se denominan quinasas MAPK/ERK 1 y 2 (MEK1/2). Hay dos genes que codifican las ERKs designados ERK1 (MAPK3) y ERK2 (MAPK1). Los sustratos para ERKs son proteínas reguladoras que incluye uno o más de la MAPKAPK proteínas de nivel. El nivel MAPKAPK incluye la ribosomal S6 quinasa (RSK), la MAPK/SAPK-quinasa activada (MSK), MAPK señal de interactuar quinasas 1 y 2 (MNK1/2), y MAPKAPK3/5. El importante quinasas reguladoras, GSK3 y serina treonina quinasa 11 (STK11, también llamado LKB1 o el síndrome de Peutz-Jeghers: PJS), así como sustratos son conocidos ERK3/4 y ERK7/8, para MAPKAPKs, pero estos últimos quinasas no son generalmente considerados como componentes integrales de las cascadas de MAPK.
La Cascada de p38
La cascada MAPK p38 es principalmente funcional cuando las células responden a diversos estímulos de estrés, pero también se conoce a participar en la respuesta inmune y la inflamación. La activación de la p38 MAPK en cascada se produce en respuesta a diversos factores de estrés así como ligandos que activan los GPCR, las RTK, y los receptores relacionados con la apoptosis. Además a la activación mediada por el receptor de la cascada MAPK p38, tensiones físicas tales como choque osmótico o choque térmico, activar fuertemente la cascada a través de los receptores independientes de procesos que incluye los cambios en la fluidez de la membrana . Las señales que inducen primarios se transmiten entonces a monomérica proteínas G, de manera similar al proceso similar de la cascada de ERK, sino que involucra otros miembros de la familia monomérica de la proteína G, como Rac. Los pasos posteriores en la cascada MAPK p38implica la activación de cualquiera de los niveles MAP4K o directamente el nivel de MAP3K. Al menos 20 distintas codificación de los genes de quinasa son conocidos para expresar quinasas que participan en el nivel de la MAP3K p38 MAPK en cascada. Además, muchos de estos genes quinasa expresan múltiples variantes de empalme dando lugar a aún más complejidad al nivel MAP3K. Los componentes MAP3K en la p38 MAPK cascada son muchas de las mismas quinasas en la cascada de JNK. El siguiente nivel de la p38 MAPK cascada se compone de productos de cuatro genes MAPKs, incluyendo p38 (SAPK2a) p38β (SAPK2b), p38γ, y p38δ. Debido a corte y empalme alternativo, estos cuatro los genes p38 generar al menos 10 isoformas. La caracterización de estas diversas isoformas de p38, basado sobre su sensibilidad diferencial a varios inhibidores y sus secuencias únicas, les permite subdividirse en dos grupos, p38α/p38β y p38γ/p38δ. Después de la activación de las quinasas p38 y luego transmitir sus señales de activación a la MAPKAPK tier componentes MAPKAPK2, MAPKAPK3, MNK1/2, MSK1/2, y MK5/PARK. Alternativamente , p38 quinasas activadas fosforilan reguladora moléculas como PLA2, factores de transcripción como ATF2, ELK1, CHOP, MEF2C y varias proteínas de choque térmico. Las quinasas p38 pueden someterse a la redistribución bidireccional entre el núcleo y el citosol a su activación. Similar a los procesos por los cuales la ERK cascada MAPKAPKs activados pueden fosforilar quinasas adicionales tales como STK11, también lo puede el MAPKAPKs p38 activadas.
La Cascada de JNK
Al igual que la p38 MAPK en cascada, la cascada de JNK desempeña un papel importante en la respuesta a estrés celular mediante la inducción de la apoptosis. Dadas las similitudes en la activación desencadena entre la JNK y las cascadas p38, es evidente que la cascada de JNK es sensible a la la activación de la receptores relacionados con tensión/apoptosis, los GPCR, las RTK, y independiente del receptor tensiones físicas. Después de la activación de las quinasas JNK que transmiten sus señales al adaptador que a su vez activan las quinasas en el nivel MAP4K, y en ocasiones el nivel MAP3K, de la cascada de JNK. Un esquema de la activación adicional de la cascada de JNK implica una red de proteínas que interactúan ya sea que induce cambios en la actividad de proteínas adaptadoras , tales como los miembros de la familia TRAF (TNF receptor del factor asociado), o la activación de proteínas G monoméricas como Rac. Ambos de estos procesos de activación a continuación, transmite la señal mediante la activación de quinasas nivel MAP4K, oa veces directamente la activación de quinasas MAP3K nivel. Las quinasas en el nivel de MAP4K de la cascada de JNK incluye MAP4K2 (también llamado centro germinal quinasa, GCK), MAP4K3 (también llamado centro germinal como quinasa, GLK), MAP4K1 (también llamado hematopoyéticas progenitoras quinasa 1, HPK1), y otras 20 como estériles (Ste20-like) quinasas. Cada uno de estos puede, a su vez fosforilan y activan las quinasas en el nivel de MAP3K. La mayoría de las quinasas MAP3K nivel de la cascada de JNK son los mismos que los de la p38 MAPK en cascada. Sin embargo, varios otros MAP3K nivel quinasa son exclusivos de la cascada de JNK como ASK2, LZK1, MLK1y MEKK4. Después de la activación de las quinasas MAP3K la señal se transmite al quinasas en el nivel MAPKK que son principalmente MKK4 y MKK7 pero puede incluir también MKK3/6. Las principales proteínas de terminales de la cascada de JNK son las proteínas JNK sí mismos. Un total de diez proteínas JNK se traducen a partir de tres genes diferentes JNK que se someten a corte y empalme alternativo. Todos estos proteínas son bien 46kDa o 52 - 54kDa donde los JNK p46 más pequeñas se denominan JNK1α1, JNK1β1, JNK2α1, JNK2β1, y JNK3α1. Las proteínas p54 JNK son denominado JNK1α2, JNK1β2, JNK2α2, JNK2β2 y JNK3α2. La cascada de JNK es un importante regulador de la transcripción e implica la migración de las proteínas JNK al núcleo donde interactúan con y activan las metas de factores de transcripción como c-Jun, ATF2, y ELK1.
La Cascada de ERK5
La cuarta cascada de MAPK es la cascada de ERK5. Esta cascada es el menos estudiado de los cuatro. La cascada ERK5 se identificó originalmente como ser activado en respuesta a estímulos de estrés, tales como el estrés oxidativo y la hiperosmolaridad, pero posteriormente se demostró que también ser activado mitógenos. La activación de esta cascada puede incluir proteína Y-quinasas que transmiten sus señales a las proteínas adaptadoras Lad1 o WNK1 (proteína quinasa, leucina deficiente 1). Estas proteínas adaptadoras parecen jugar el papel del MAP4K nivel en esta cascada. Estos adaptadores a continuación, activan las quinasas MAP3K MEKK2/3, así como ZAK y TPL2. Las quinasas MAP3K nivel de la cascada de ERK5 entonces fosforilan y activan la dos empalmados alternativamente isoformas MAPKK MEK5a y MEK5b. Los MEK5s a continuación, y fosforilan activar el MAPK, ERK5. ERK5 se pueden localizar en el citoplasma y ser trasladadas a la núcleo tras la estimulación. Sin embargo, en algunas células MEK5 reside en el núcleo donde se es activado por MEK5 nuclear. Varios factores de transcripción, tales como FOS, MYC, MEF2 y miembros de la familia, son objetivos para ERK5 activado. Además, activado ERK5 puede fosforilar el suero y quinasa activado por glucocorticoides (siglas en Inglés: SGK), que puede servir como un MAPKAPK de ERK5 cascada. Steam a este cascada es el hecho de que ERK5 puede influir en la transcripción a través de ya sea proteína-proteína directa interacciones o a través de su actividad intrínseca transcripcional. Por lo tanto, ERK5 es un único proteína de doble actividad que, a diferencia de otras MAPKs, cataliza dos actividades independientes.
Reglamento MAPK
Reglamento y la especificidad de las cuatro cascadas de MAPK es complejo dado que los sitios de fosforilación de consenso y los dominios de interacción proteína-proteína son compartidos por todas las MAPKs. Agregando a esta complejidad reguladora es el hecho de que el MAPKs inducen la fosforilación de un gran número de proteínas. En efecto, ERK1/2 se ha demostrado que tener por lo menos 160 diferentes sustratos y el número de sustratos para p38 y JNK quinasas es probable que sea igualmente alta. Agregando a la complejidad de reglamentación es el hecho de que las cascadas de MAPK distintas proteínas que utilizan son compartidas entre los niveles de las cuatro cascadas MAP4K y MAP3K. Cinco mecanismos para Se han propuesto determinación de la MAPK especificidad. Estos incluyen la fuerza y la vía específica duración de las señales, la interacción con diversas proteínas de andamiaje que controlan la localización de quinasas MAPK a componentes y sustratos de la cascada de interacciones entre distintos; las diversas cascadas MAPK o interacciones con otras vías de señalización; compartimentación de los componentes y sus objetivos a orgánulos subcelulares de las regiones; la presencia de múltiples componentes con especificidades distintas en cada nivel de una cascada dado.
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G-Proteínas
Proteínas G son llamados así porque sus actividades están reguladas por la unión e hidrolizar GTP. Cuando una proteína G se une a GTP que se encuentra en el activo ("on") Estado y cuando el GTP se hidroliza en el PIB de la proteína se encuentra en la inactiva ("off") del estado. El G-proteínas poseen actividad intrínseca GTPasa que es regulado en conjunción con la interacción con los asociados a la membrana de la señal receptores de transducción (denominado G-receptores acoplados a proteínas, GPCR; ver a continuación sección) o con proteínas efectoras intracelulares. Hay dos clases principales de G-proteína: las que se componen de tres subunidades distintas (α, β y γ) y la clase de monómero que se relacionan con el Ras miembro arquetípico (originalmente identificado como un oncogén que causa sarcomas en ratas). Esta última clase de G-proteína es también conocida como la superfamilia Ras o la familia de GTPasaspequeñas de proteínas G. La estructura y función de las proteínas G monoméricas es similar a la de la α-subunidad de la trimérica G-proteínas.
Todos los conocidos receptores de superficie celular que son de la clase acoplados a proteínas G del receptor interactuar con proteínas G trimérica. El α-subunidad de la clase de trimérica G-proteínas es responsable de la unión de GDP / GTP. cuando Proteínas G se activan los receptores o proteínas efectoras intracelulares hay es un intercambio de GDP por GTP encender el G-proteína que le permite transmitir la señal de activación original para abajo proteínas efectoras. En el clase trimérica de la proteína G cuando se asocia la activación del receptor estimula la GDP por GTP de cambio en la α-subunidad disocia el complejo de proteínas en α por separado y αγ activa complejos. El complejo βγ liberado y activado sirve como un sitio de atraque para la interacción con los efectores de la señal transducción de cascada. Una vez que la α-subunidad hidroliza el GTP unido al GDP re-asocia con el complejo βγ poniendo así fin a su actividad.
Representación esquemática de la activación de proteínas G triméricas sobre la unión del ligando a receptores acoplados a proteínas típicas del G. Tras la unión del ligando a un GPCR se produce un intercambio activo del PIB vinculado a la α-subunidad de GTP catalizada por un factor de cambio asociado nucleótidos guanina (GEF). La resultante GTP asociado α-subunidad A continuación, puede activar las proteínas efectores. En algunos casos proteína G βγ subunidades También regulan la actividad de los efectores. La hidrólisis de GTP en GDP durante la proteína G proteínas de activación de efectores, como resultado de la acción de activación GTPasa (BPA) da como resultado terminación de la actividad de la α-subunidad.
La actividad GTPasa de las proteínas G se ve aumentada por la activación de proteínas GTPasa (siglas en Inglés: GAP) y la reacción de GDP / GTP intercambio es catalizada por la guanina nucleótido factores de cambio (siglas en Inglés: GEF). Dentro de la familia pequeña GTPasa de las proteínas G que hay guanosina nucleótidos inhibidores de la disociación (siglas en Inglés: GDIs) que mantienen la proteína G en su estado inactivo.
El Gα subunidades son una familia de proteínas de 39–52 kDa que el 45%–80% de similitud de aminoácidos. La distinción de los diferentes tipos de α-subunidades se encuentran en trimérica Proteínas G se basa en las respuestas posteriores de señalización activadas o inhibida como consecuencia de la activación de la proteína G. Estas clasificaciones son Gs (ya que es la α-subunidad estas designaciones también se puede escribir Gαs), Gi, Gq, y G12.
El G s de la familia de proteínas G se compone de Gαs y Gαolf. Estas α-subunidades estimular la la actividad de la adenilato ciclasa que resulta en aumento de la producción de cAMP de ATP. Aumento de la producción de los resultados de cAMP en la activación de la PKA. Gαolf es llamados por el hecho de que fue originalmente identificado como estar involucrado en la olfaction (en Inglés).
El Gi class está compuesta por Gαi, Gαo, Gαz, Gαt, y Gαgust. Estas α-subunidades inhiben la adenilato ciclasa por lo tanto, la inhibición de la producción de cAMP (Gαi, Gαo, Gαz) o activar la fosfodiesterasa (Gαt, Gαgust) que conduce a la hidrólisis aumento de cAMP. El βγ subunidades que se asocian con Gαi y Gαopara abrir K+ canales. La designación Gαt define esta α-subunidad como en transducina que es el G-proteína activada por el receptor visual rodopsina. La designación Gαgust define esta α-subunidad como en gustducin que es una proteína G invovled en el sistema gustativo, que es el sistema sensorial para el gusto.
El Gq clase (compuesto por Gαq, Gα11, Gα14, Gα15, y Gα16) activa asociada a la membrana PLCβ que resulta en una mayor producción de los mensajeros intracelulares IP3 y DAG (siglas en Inglés para el inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol). Esta clase de proteína G son asociados con adrenérgicos (específicamente α1-adrenérgicos), la serotonina muscarínicos, y los receptores de la histamina.
El G12 de la familia está compuesta por de Gα12 y Gα13. El Gα12 de la familia de proteínas G está involucrada en la activación de la familia Rho de monómero G-proteína.
La superfamilia Ras de proteínas G monoméricas comprende más de 100 diferentes las proteínas. Esta superfamilia se divide en ocho grandes familias de cada uno de estos grandes familias que se compone de varias subfamilias. Las ocho grandes familias son Ras (33 miembros), Rho (20 miembros), Rab (70 miembros), Rap (5 miembros), Ran, Rheb (2 miembros), Rad, Rit (2 miembros), y Arf (30 miembros). Una adición reciente a la superfamilia Ras es la subfamilia de Miro monomérico G-proteínas que se compuesto por dos miembros que participan en los procesos de transporte mitocondrial.
La subfamilia Ras es el principal responsable de la regulación de los acontecimientos de la célula proliferación. La subfamilia Rho está implicada en la regulación de la célula morfología a través del control de la dinámica del citoesqueleto. La subfamilia Rab es participar en eventos de transporte de membrana. La subfamilia Rap está involucrado en el control de la adhesión celular. La subfamilia Ran participa en la regulación de la energía nuclear de transporte. La subfamilia Rheb obtener su nombre de los miembros originales identificados como Ras homolog expressed in brain (en Inglés). Las proteínas son Rheb implicados en la regulación de mTOR (mammalian target of rapamycin, consulte la función de la insulina Para obtener más información sobre las actividades de mTOR). La subfamilia Arf está involucrado en el transporte de vesículas intracelulares.
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Los Reguladores de G-Proteínas
El estado de la actividad de proteínas G está regulada tanto por la tasa de GTP cambio de PIB y por la velocidad a la que el GTP se hidroliza con el GDP. la primer proceso es catalizado por los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (siglas en Inglés: GEFs). con respecto a los GPCR, el propio receptor actúa como GEF en la unión del ligando y la activación del receptor. La actividad de proteínas G con respecto a la hidrólisis de GTP está regulada por una familia de proteínas llamadas proteínas GTPasa activa (siglas en Inglés: GAP). Ambas clases de proteína-proteína G-regulador se denominan los reguladores de G-proteína de señalización (siglas en Inglés: RGS). Otra familia de proteínas relacionada con que se denomina la RGS-como las proteínas.
La proteína proto-oncogénica, Ras, es un G-proteína que participa en la génesis de numerosas formas de cáncer (cuando la proteína sufre específicos mutaciones). De importancia clínica en particular es el hecho de que oncogénico la activación de Ras ocurre con mayor frecuencia que cualquier otro gen en la el desarrollo de los cánceres colorrectales. Regulación de la actividad GTPasa Ras se controla por RasGAP. Hay varias otras proteínas GAP además RasGAP que son importantes en la transducción de señales. Hay dos proteínas de importancia clínica de la familia de las proteínas GAP. Uno de ellos es el gen producto de la neurofibromatosis tipo-1 (NF1) locus de susceptibilidad. El gen NF1 es un gen supresor de tumores y el proteína codificada se llama neurofibromina. El segundo es el proteína codificada por el locus BCR (en Inglés: break point cluster region del gen). El locus BCR se reorganiza en el Philadelphia+ de cromosomas (Ph+) observó con alta frecuencia en las leucemias mieloide crónica (CML) y aguda leucemia linfocítica (ALL).
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Receptores Acoplados a G-Proteínas (siglas en Inglés: GPCR)
Existen diferentes clasificaciones de los receptores de la señal par transducción de proteínas G. Estas clases se denominan receptores de la proteína G receptores acoplados, GPCR. Todos los GPCR se componen de una estructura similar que incluye siete que abarcan la membrana hélices conectadas por tres bucles intracelulares y tres bucles extracelulares con una terminal extracelular amino y un carboxiloterminal intracelular. Hay por lo menos 791 GPCR identificados en el genoma humano. Muchos no han conocido los ligandos y se conocen como huérfano GPCR. La superfamilia de GPCR se compone de tres familias o clases definidas como así como un grupo denominado "otros". Este último grupo está formado por al menos 92 GPCR que incluye la adhesión, rizado, y el sabor de tipo 2 receptores.
Representación esquemática de un miembro típico de la serpentina clase de receptores acoplados a proteínas G. Blanco, rojo, azul, verde y esferas representan los aminoácidos. Receptores serpentina son llamados así porque pasan a través de la membrana plasmática siete veces. Características estructurales incluyen el tres bucles extracelulares (EL-1, EL-2, EL-3) y tres bucles intracelulares (IL-1, IL-2, IL-3). La mayoría de los GPCR son modificados por el apego a los hidratos de carbono porción extracelular de la proteína. Que se muestra es típica N-inculado hidratos de carbono adjunto. Las esferas de diferentes colores están involucrados en unión al ligando y asociados del G-proteína de unión, como se indica en la leyenda.
Clase A Familia: La clase A de la familia GPCR se conoce como la familia de la rodopsina. clase A contiene el mayor número de miembros compilado en al menos 19 subclases (subfamilias). Clase A GPCR son opsinas, la gran mayoría de los receptores de olor (por lo menos 290 receptores), y los receptores de monoaminas, purines, los opioides, quimiocinas, algunas hormonas peptídicas pequeñas, y la hormonas de gran glicoproteína que se componen de hormona estimulante del tiroides (siglas en Inglés: TSH), luteinizante hormona luteinizante (siglas en Inglés: LH) y folículo estimulante (siglas en Inglés: FSH).
Clase B Familia: La clase B de la familia GPCR conoce como la clase de los receptores de secretina-like. Clase B está compuesta por 34 subclases (subfamilias) y los miembros incluyen los receptores de las hormonas peptídicas, como la hormona paratiroidea (siglas en Inglés: PTH), la hormona paratiroidea proteína relacionada con (siglas en Inglés: PTHrP), y la calcitonina. La familia de la clase B También contiene la gran mayoría de los huérfanos GPCR.
Clase C Familia: La familia de la clase C se conoce como el receptor de glutamato metabotrópicos o receptores como de la familia. Clase C se compone de ocho subclases (subfamilias) y los miembros todos los dímeros de forma y son los receptores metabotrópicos de glutamato (siglas en Inglés: mGluR), extracelular Ca2+de detección de receptores, el sabor (del gusto) los receptores, y varios receptores de olor, así como los receptores de feromonas.
La gran mayoría de las proteínas G a las que se acoplan GPCR son miembros de la heterotrimeric G-proteína de la familia (ver arriba). todos los trimérica Proteínas G, o no se acoplan a la señal mediada por el receptor cascadas de transducción, se componen de tres subunidades: α, β, y γ. La α-subunidad es responsable de la actividad de la proteína G y las subunidades βγ son reguladores y están involucrados en la unión de GTP. Todos actúan como GPCR guanina los factores de intercambio de nucleótidos (GEF) y cuando se activan por la unión del ligando, que catalizan el intercambio de GDP estrechamente vinculada a la α-subunidad de heterotrimeric proteínas G por GTP.
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Desensibilización de los Receptores
Un rasgo característico de la actividad de GPCR después de la unión ligando es un pérdida progresiva de la transducción de la señal mediada por el receptor. Este proceso es denominado desensibilización o adaptación. Los acontecimientos que reflejan la desensibilización de un acoplado a proteína G de señalización sistema puede implicar el propio receptor, la proteína G asociada con la receptor, y / o el efector aguas abajo. En la mayoría de los casos es deterioro de la capacidad del receptor para activar la proteína G que representa la mayor parte desensibilización, especialmente en cuestión de minutos de estimulación agonista. En cuestión de milisegundos a minutos de la unión del ligando, las células pueden disminuir o eliminar virtualmente el respuestas mediadas por el receptor. Este proceso implica la fosforilación de los GPCR en uno o más dominios intracelulares. En una escala de tiempo más largo (varias horas después de la unión del ligando) a corto plazo desensibilización es aumentada por el receptor de baja regulación que implica la pérdida de la asociada a la membrana receptor a través de una combinación de la degradación de proteínas, transcripción, y mecanismos postranscripcionales.
Desensibilización heteróloga implica la fosforilación de los GPCR por quinasas segundo-messenger-dependientes, como PKA y PKC. Receptor de fosforilación por estas quinasas, como un hecho aislado, menoscaba gravemente la capacidad de GPCRs para estimular sus proteínas G. Desensibilización homóloga de los GPCR implica una familia de quinasas denominadas quinasas de proteína G receptor acoplado (siglas en Inglés: GRK). Las GRK constituyen una familia de seis mamíferos serina / treonina quinasas que fosforilan activada por ligando GPCR como sus sustratos primarios, por lo tanto, la designación del proceso como la desensibilización homóloga. Estos seis quinasas son identificados como GRK1 (originalmente llamado rodopsina quinasa); GRK2 (originalmente llamado receptor β-adrenérgico quinasa-1, βARK1); GRK3 (originalmente llamado receptor β-adrenérgico quinasa-2, βARK2); GRK4 (originalmente llamado IT-11); GRK5 y GRK6. Expresión de GRK1 es casi exclusiva a la retina y es la expresión GRK4 observado niveles significativos sólo en los testículos. Las GRK restantes se encuentran expresó doquier. Estas quinasas fosforilan preferentemente ligando (agonista) atado y activa receptor y no que los sustratos GPCR inactivos o antagonista ocupada. Interacción de los GRK con sus sustratos del receptor activados activa potentemente estas enzimas. Fosforilación mediada por GPCR GRK requiere la participación de reglamentación mecanismos responsables de la localización de la membrana y el receptor focalización de estas enzimas.
El descubrimiento de los GRK fue el resultado de experimentos diseñados para comprender los mecanismos responsables a corto plazo, la desensibilización homóloga del receptor β2-adrenérgico (β2AR) y rodopsina. Con respecto a la β2AR, la fosforilación del receptor inducida por el agonista asociada a la desensibilización homóloga se encontró que se produzca incluso en las células genéticamente que carecen de PKA. La enzima responsable de esta actividad era posteriormente purificado y llamado quinasa del receptor β-adrenérgico (ahora GRK1). La rodopsina quinasa (GRK1) era identificado la enzima responsable de la fosforilación de la luz blanqueada (agonista-activado) rodopsina en los segmentos externos de los bastoncillos. posteriormente, GRK1 fosforilación mediada de la rodopsina se asoció con la desensibilización de la fosfodiesterasa sistema de rodopsina / GT / GMPc. La familia de GRK serina / treonina quinasas comparte la característica inusual de fosforilación específicamente el agonista-ocupada, o activado, la conformación de los GPCR.
El modelo propuesto para describir el modo de acción de los GRK sugiere que un receptor fosforilado por un GRK posteriormente se puede unir estequiométricamente a uno de una familia de proteínas inhibidoras citoplasmáticas que se han denominado los arrestinas. En el sistema de rodopsina esta proteína inhibidora se conoce como arrestina. En tejidos no retina hay dos proteínas inhibidoras relacionados conocidos como β-arrestina-1 y β-arrestina-2. Como resultado de la arrestina o β-arrestina unión, la GPCR se evita de la activación de la proteína G y, por lo tanto, su efector aguas abajo. Este proceso de dos pasos de GRK-iniciado desensibilización puede reducir hasta en un 70%–80% de la capacidad de β2ARs plenamente activados o rodopsina para activar sus respectivas proteínas G. Por otra parte, se cree que la unión de β-arrestins a GRK-GPCR fosforilado para iniciar la endocitosis GPCR, osecuestro, en el reciclaje endosomes. Dentro del endosoma un GRK-fosforilado GPCR puede ser desfosforilado por una membrana asociada fosfatasa. Este último proceso permite resensibilización del GPCR antes que se recicla de nuevo a la membrana plasmática donde se puede una vez más responder a unión del ligando.
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Enfermedades / Trastornos Asociados con defectos GPCR
	Enfermedad
	Receptor Afectados
	Comentarios
	Blomstrand condrodisplasia
	hormona paratiroidea hormona receptor 1, PTHR1
	se manifiesta con la maduración esquelética muy avanzada en el nacimiento, la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	el centro de hipogonadismo
	liberadora de gonadotropina receptor de la hormona, GNRHR
	alteración de la maduración puberal y la función reproductiva; la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	hipotiroidismo central
	liberadora de tirotropina receptor de la hormona, TRHR
	caracteriza por una secreción insuficiente de TSH que resulta en baja los niveles de las hormonas tiroideas, pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	el daltonismo
	cono opsinas
	la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva, ligada al cromosoma X
	hipotiroidismo congénito
	receptor de la hormona estimulante de la tiroides, TSHR
	aumento de los niveles de plasma TSH y los niveles bajos de hormona tiroidea; la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	ceguera nocturna congénita
	rodopsina
	ceguera nocturna congénita estacionaria (CSNB), la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica dominante; muchas otras formas de CSNB son conocidos y se caracterizan por la visión nocturna dañada, disminución de la agudeza visual, nistagmo, miopía y el estrabismo
	resistencia a la ACTH familiar
	hormona adrenocorticotrópica
ACTH
	la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	hipocalcemia familiar
	Ca2+ de los receptores de detección; CASR
	caracterizado por hipocalcemia e hiperfosfatemia; puede manifestarse con irritabilidad neuromuscular leve, calcificación de los ganglios basales, trastornos extrapiramidales, cataratas, alopecia, dentición anormal, el cabello quebradizo grueso, retraso mental o trastornos de la personalidad; ganancia de función de la mutación, herencia autosómica dominante
	hipercalcemia hipocalciúrica familiar
	Ca2+ de los receptores de detección; CASR
	inicio de hipercalcemia antes de los 10 años (hiperparatiroidismo unlkie primaria), no se acompaña de cálculos urinarios o daño renal, pancreatitis y condrocalcinosis son comunes, hiperplasia paratiroidea está presente en la mayoría de los pacientes y que persisten después de la paratiroidectomía, la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica dominante, el ganancia de función de las mutaciones en el gen CASR causar hipocalcemia familiar
	familiar pubertad precoz masculina
	receptor de la hormona luteinizante, LHR
	ganancia de función de la mutación, herencia autosómica dominante
	familiar hipertiroidismo no autoinmune
	receptor de la hormona estimulante de la tiroides, TSHR
	ganancia de función de la mutación, herencia autosómica dominante
	deficiencia de la hormona del crecimiento
	el crecimiento de la hormona liberadora de receptor de la hormona, GHRH
	la pérdida de la función de la mutación, herencia codominante
	La enfermedad de Hirschsprung tipo de susceptibilidad 2
	receptores de la endotelina tipo B
	la enfermedad de Hirschsprung clásico (tipo 1) es causada por defectos en el gen RET que codifica un receptor tirosina quinasa del receptor, tipo 2 de Hirschsprung es también conocida como síndrome de Waardenburg tipo 4A; la pérdida de la función de la mutación, complejo modo de herencia
	disgenesia ovárica 1 (ODG1), también llamado insuficiencia ovárica hipergonadotrópico
	folículo receptor de la hormona estimulante, FSHR
	la falta de la menstruación acompañado de osteoporosis severa, disgenesia gonadal, a menudo con alteraciones somáticas; la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	Jansen condrodisplasia metafisaria
	hormona paratiroidea hormona receptor 1, PTHR1
	también conocido como dystosis metafisaria, se presenta con extrema desorganización de las metáfisis de los huesos largos y de los huesos del metacarpo y metatarso; ganancia de función de la mutación, herencia autosómica dominante
	pseudohermafroditismo masculino
	la hormona luteinizante / coriogonadotropina receptor, LHCGR
	la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	la obesidad mórbida
	melanocortina 4 receptor, MC4R
	Las mutaciones en este gen son la mayoría de los causa frecuente de genética de la obesidad severa; MC4R se une hormona estimulante de α-melanocitos (α-MSH); la pérdida de la función de la mutación, herencia codominante
	hiperparatiroidismo neonatal
	Ca2+ de los receptores de detección: CASR
	manifiesta en los primeros 6 meses de vida con hipercalcemia severa, desmineralización de los huesos, y la falta de crecimiento; la pérdida de la función de la mutación, herencia autosómica recesiva
	diabetes insípida nefrogénica
	receptor V2 de la vasopresina, AVPR2
	Los síntomas incluyen vómitos y anorexia, retraso en el desarrollo, la fiebre y estreñimiento, causada por la incapacidad de los conductos colectores renales para absorber agua en respuesta a de hormona antidiurética (ADH), que también se conoce como vasopression arginina (AVP); la pérdida de la función de la mutación, herencia ligada al X
	retinitis pigmentosa
	rodopsina
	la pérdida de la función de la mutación, los modos de herencia autosómica dominante y recesiva de la herencia
	adenomas tiroideos esporádicos hiperfuncionales
	receptor de la hormona estimulante de la tiroides, TSHR
	ganancia de función de la mutación, la herencia somática
	tumores esporádicos de células de Leydig
	la hormona luteinizante / coriogonadotropina receptor, LHCGR
	ganancia de función de la mutación, la herencia somática
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Receptores Intracelulares Hormonales
Los receptores de hormonas son proteínas que efectivamente omitir todas las vías de transducción de señales descritas hasta el momento por residentes en el citoplasma. Además, todos los receptores de la hormona son bi-funcional. Son capaces de obligar a la hormona, así como directamente la activación de la transcripción de genes. Dado que estos receptores se unen ligando intracelularmente y luego interactuar directamente con el ADN son más comúnmente llamado el receptores nucleares.
El esteroides/tiroidea receptor de la hormona superfamilia [por ejemplo, glucocorticoides (GR), la vitamina D (VDR), el ácido retinoico (RAR) y la hormona tiroidea TR) receptores] es una clase de proteínas que residen en el citoplasma y se unen sus lipófilos hormona ligandos en este compartimiento de estas hormonas son capaces de libremente penetrar la membrana plasmática hidrófobas. Ligando vinculante a la complejo del receptor de la hormona-translocates para el núcleo y se une al ADN específico secuencias de los elementos de reacción denominada hormona (hRes). La unión de los complejos a una HRE alterado los resultados en las tasas de transcripción de los genes asociados.
Análisis del genoma humano ha puesto de manifiesto 48 genes de los receptores nucleares. Muchos de estos genes son capaces de producir más de una isoforma del receptor. Nuclear receptores contienen un ligando vinculante dominio (LBD) y un dominio vinculante ADN (DBD). Sobre la base de las secuencias de estos dos dominios de la familia de receptores nucleares dividido en seis sub-familias. Algunos miembros de la familia se unen al ADN como homodimers como es el caso de los receptores de la subfamilia III que comprende los receptores de esteroides tales como el receptor de estrógeno (ER), receptor de mineralocorticoides (MR), los receptores de progesterona (PR), los receptores de andrógenos (AR), y los glucocorticoides receptor (GR). Otros miembros de la familia (como todoslos miembros de la subfamilia I) se unen a ADN como heterodimers a través de interacciones con los receptores retinoides X (RXRs, véase más adelante).
Además de las hormonas esteroides y receptores de la hormona tiroidea hay numerosos miembros de la familia que se unen ligandos lipofílicos. Estos incluyen los receptores retinoides X (RXRs), los receptores del hígado X (LXRs), el farnesoid X receptores (FXRs) y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).
RXRs: El RXRs representan una clase de receptores que unen a los retinoides 9-cis-ácido retinoico. Hay tres isotipos de la RXRs: RXRα, RXRβ, y RXRγ y cada isotipo se compone de varias isoformas. El RXRs servir como obligatoria para los socios heterodimeric numerosos miembros de la nuclear de los receptores de la familia como los examinados a continuación (PPARs, LXRs, y FXRs). En ausencia heterodimeric vinculante de un socio de la RXRs están vinculados a la hormona respuesta elementos (hRes) en el ADN son complejos y con co-represor, que incluyen las proteínas una histona deacetilasa (HDAC) y silenciamiento de retinoide mediador y de la tiroides de receptores hormonales (SMRT) o los receptores nucleares corepressor 1 (NCoR).
RXRα es ampliamente expresada con más altos niveles de hígado, riñón, bazo, la placenta, y la piel. El papel fundamental en el desarrollo de RXRα es demostrado por el hecho de que los ratones son nulos de embriones lethals. RXRβ es importante de la espermatogénesis y RXRγ tiene una expresión restringida en el cerebro y los músculos.
PPARs: El PPAR familia se compone de tres miembros de la familia: PPARα, PPARβ/δ y PPARγ. Cada uno de estos receptores es un heterodimer con el RXRs.
La primera familia miembro PPARα fue identificado y se constató que, en virtud de la unión a la fibrato clase de medicamentos anti-hyperlipidemic o peroxisoma proliferadores. Posteriormente se demostró que PPARα es endógeno de los receptores de ácidos grasos poliinsaturados. PPARα es altamente expresada en el hígado, skeltal músculo, corazón y riñón. Su función en el hígado es inducir hepática peroxisomales la oxidación de ácidos grasos durante los períodos de ayuno. Expresión de PPARα también se puede apreciar en los macrófagos y células espumosas endotelio vascular. Su papel en estas células se piensa que es la activación del anti-inflamatorio y anti-aterogénicas efectos.
PPARγ es un regulador maestro de adipogenesis y es más expresa abundantemente en el tejido adiposo. Los bajos niveles de expresión son también observada en el hígado y músculo esquelético. PPARγ fue identificado como el objetivo de la tiazolidindiona (TZD) la clase de insulina sensibilizar drogas. El mecanismo de TZDs de la acción es una función de activación de PPARγ Tha actividad y la consiguiente activación de adipocitos conduce a un mayor almacenamiento de grasa y secreción de insulina-sensibilización adipocytokines como adiponectina.
PPARδ se expresa en la mayoría de los tejidos y participa en la promoción de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, el consumo de energía, y termogénesis. PPARδ sirve el receptor de los ácidos grasos poliinsaturados y VLDLs. Actual orientación de PPARδ farmacológico tiene por objeto aumentar los niveles de HDL en los seres humanos desde los experimentos en animales han mostrado que el aumento de los niveles PPARδ resultado en un aumento de colesterol HDL y la reducción de los niveles de triglicéridos séricos.
LXRs: Hay dos formas de la LXRs: LXRα y LXRβ. La forma LXRs heterodimers con el RXRs y, como tal, puede regular la expresión génica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22R-hydroxycholesterol) o 9-cis-ácido retinoico. Debido a que el LXRs obligar oxysterols que se importante en la regulación de todo el cuerpo los niveles de colesterol. La función de LXRs en el hígado está para mediar en el metabolismo del colesterol al inducir la expresión de SREBP-1c. SREBP-1c es un factor de transcripción implicados en el control de la expresión de numerosos genes incluidos varios implicados en la síntesis de colesterol. Recientes evidencia también indica que el acto de LXRs como sensores de los niveles de glucosa ya que que se ha demostrado que la glucosa se unen conduce a la activación del gen que codifica la la factor de transcripción hidratos de carbono elemento de respuesta a la proteína de unión (ChREBP).
FXRs: Hay dos genes que codifican FXRs identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα de genes como resultado de activación de los distintos promotores y la utilización del splicing alternativo; FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4. El gen FXR también es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles más altos en el intestino y el hígado. FXR forma un heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formación del complejo se une a las secuencias de genes diana en lo que regula la expresión. Uno de los principales objetivos de FXR es el socio pequeño heterodimer (SHP) de genes. La activación de expresión por SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a la síntesis de ácidos biliares, SHP reprime la expresión del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol. El FXRs fueron originalmente identificadas por su a la capacidad de metabolitos se unen farensol. Sin embargo, la investigación posterior ha FXRs demostrado que son receptores de los ácidos biliares, que es el principal mecanismo por el cual los ácidos biliares regulan negativamente su propia expresión. En además de enlazar los ácidos biliares, FXRs se ha demostrado que obligar los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), como el omega-3 ácido docashexaenoic (DHA) y α-linolénico ácido (ALA). Más recientemente, FXR se ha demostrado que obligar a la hormona androgénica, androsterona, derivados a través del metabolismo de la testosterona.
PXR: Un receptor de esta familia que se ha demostrado de obligar a numerosos estructuralmente no relacionadas sustancias químicas fue originalmente identificado como el pregnane X receptor (PXR). PXR es altamente expresada en el hígado y está implicado en mediación inducida por drogas múltiples drogas liquidación. Por esta razón es PXR importante en la protección del organismo nocivo de sus metabolitos. Adicionales fisiológicamente importante función de PXR es en la regulación de los ácidos biliares síntesis. PXR es reconocido por los receptores de ácido lithocholic y otros ácidos biliares precursores. PXR activación conduce a la represión de la síntesis de ácidos biliares, debido a su asociación con la física nuclear factor 4α hepatocitos (HNF-4α) causantes de este factor de transcripción que no podrán asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1α (PPARγ co-activador 1α), que en última instancia conduce a la pérdida del factor de transcripción activación de la enzima que limita la velocidad de la síntesis de ácidos biliares CYP7A1, que, como se ha descrito anteriormente, es también el objetivo de la acción FXR. Además de la regulación de metabolismo de ácidos biliares, PXR reprime la expresión de la enzima gluconeogenic PEPCK.
Además de los receptores nucleares aquí son miembros adicionales están siendo identificados en todo momento en este tipo relacionados con los receptores de estrógenos (ERRβ y ERRγ), el retinoide relacionados con los receptores huérfanos (RORα), y el androstane constitutiva del receptor (CAR).
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Fosfolípidos y Fosfolipasas en las Señales de Transducción
Las fosfolipasas y fosfolípidos son involucrado en los procesos de la transmisión de señales inducidas por ligando-receptor desde la membrana plasmática de las proteínas intracelulares. Los lugares en los que el varias fosfolipasas hidrolizan fosfolípidos se muestra en la figura en la página de la Síntesis ÄcidosGrasos, Triglicéridos, y de Fosfolípidos. Las principales enzimas cuyas actividades se modulan como consecuencia de la activación del receptor de membrana plasmática son la miembros de la familia de la fosfolipasa C (PLC) (ver más abajo). Una vez que una enzima PLC se activa una cadena de acontecimientos que conduce a la posterior activación de la quinasa, PKC. PKC es máximamente activo en la presencia de iones de calcio y DAG. La activación de PLC resultados en la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, principalmente fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) que conduce a un aumento de la DAG e inositol intracelular trifosfato (IP 3). La IP3 liberado interactúa con receptores de membrana intracelular que conduce a un aumento de la liberación de almacenado iones de calcio. En conjunto, el aumento de la DAG e intracelular de iones de calcio libre concentraciones conducen a una mayor actividad de la PKC.
La activación del receptor mediada por PLC: Hay 13 miembros de la familia de las fosfolipasas PLC con los miembros PLCβ y PLCγ siendo el más caracterizado con respecto a su papel en la transducción de señales cascadas. Las enzimas PLCβ son activados por GPCRs junto a Gq de tipo proteínas G, mientras que las enzimas PLCγ se activan cuando sus dominios SH2 muelle con un fosfotirosina en un receptor con actividad de tirosina quinasa intrínseca o receptores que activan tirosina quinasas asociadas. Ambas vías activan en última instancia, la quinasa PKC, lo que lleva a numerosos cambios dentro de la célula activada.
La evidencia reciente indica que fosfolipasas D y A2 (PLD y PLA2) también participan en la activación sostenida de la PKC a través de su hidrólisis de la membrana fosfatidilcolina (PC). Acción PLD en PC conduce a la liberación de fosfatídico ácido que a su vez se convierte en DAG por un ácido fosfatídico específica fosfomonoesterasa. PLA2 hidroliza PC para producir ácidos grasos libres y lisoPC ambos de los cuales se ha demostrado que potencia la mediada DAG la activación de la PKC. De importancia médica es la capacidad de forbol promotores tumorales éster para activar la PKC directamente. Esto conduce a la elevación de y activación no regulada de PKC y la consiguiente interrupción de celular normal el crecimiento y el control de la proliferación que conduce en última instancia a la neoplasia.
Fosfolipasa Familia C (PLC)
Los miembros de la fosfolipasa C (PLC) de la familia juegan un papel crucial en la regulación de la transducción de señales en una amplia gama de sistemas. Los miembros de la familia de PLC hidrolizar asociada a la membrana fosfatidilinositol-4,5-bis-fosfato PIP2 dando como resultado la generación de dos segundos mensajeros, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), en respuesta a la activación de los receptores por hormonas, factores de crecimiento, y neurotransmisores. Como se indicó anteriormente, estos segundos mensajeros, a su vez activan la quinasa, PKC.
Hasta el momento, un total de 13 genes PLC se han identificado en el genoma humano. Las proteínas codificadas por estos 13 genes se han asignado a seis subclases de enzima definido sobre la base de la estructura y los mecanismos de activación reguladoras. Estos seis subfamilias se conocen como PLCβ (beta: β1–β4), PLCγ (gamma: γ1 y γ2), PLCδ (delta: δ1, δ3, y δ4), PLCε (epsilon), PLCζ (zeta), y PLCη (eta: η1 y η2). Los miembros de la familia más recientemente caracterizados son los dos enzimas PLCη. Todas las enzimas PLC contienen X y dominios catalíticos Y además a dominios específicos de subtipos y dominios conservados a través de múltiples usuarios. Cada enzima también contiene varios regulatorio, incluyendo el dominio C2, motivo EF-mano y la pleckstrin homología (PH) del dominio. La activación de los miembros de la familia se produce PLCβ a través de la asociación con los GPCR que se acoplan al Gq clase de G-proteína. Las enzimas PLCγ contienen un dominio SH2 que les permite interactuar con fosfotirosina residuos presentes sobre los receptores dentro de la actividad intrínseca de tirosina quinasa o con los receptores asociados tirosina quinasas. El miembro de la familia PLCε se activa por los GPCR que se asocia con miembros del G12/13 de la familia G-proteína o por los receptores que activan los miembros de la familia RAS y Rho de proteínas G monoméricas.
Fosfolipasa Familia A (PLA)
La familia PLA de lipasas se compone de los PLA1 y PLA2 subfamilias. La designación de PLA1 o PLA2 se refiere al objetivo de la enzima. PLA1 enzimas catalizan la hidrólisis de los ácidos grasos de la de posición sn-1 de glicerofosfolípidos generando 2-acil-lisofosfolípidos y ácidos grasos libres. PLA2 enzimas catalizan la hidrólisis de la posición sn-2 de glicerofosfolípidos liberar ácidos grasos libres y 1-acil-lisofosfolípidos.
Mamíferos expresan varias enzimas extracelulares diferentes que exhiben PLA1 actividad todos los cuales pertenecen a la familia de genes de la lipasa pancreática. Estas enzimas incluyen fosfatidilserina (PS) específico PLA1 (PS-PLA1 ), dos de ácido fosfatídico asociada a la membrana (PA)-selectivos PLA1 (mPA-PLA1α y mPA-PLA1β), la lipasa hepática (HL, codificada por el gen LIPC, también comúnmente llamada lipasa de triglicéridos hepática, HTGL), lipasa derivada de células endoteliales (EDL , codificada por el gen LIPG) y lipasa pancreática proteína relacionada con 2 (PLRP2). Debido a las diferencias en las especificidades de sustrato , características estructurales y las organizaciones de genes, PS-PLA1, mPA-PLA1α y mPA-PLA1β formar una subfamilia de la familia de genes de la lipasa pancreática . Además, PS-PLA1, mPA-PLA1α y mPA-PLA1β exposición sólo PLA1actividad, así como mostrando preferencia por ciertos fosfolípidos como la fosfatidilserina (PS) y ácido fosfatídico (PA). Por el contrario, HL, EDL y PLRP2 poseen triacilglicérido - hidrolizar la actividad, además de PLA1actividad. Además de lo anterior se describe enzimas, la familia de la lipasa pancreática de las enzimas incluye la lipasa pancreática (PL) y la lipoproteína lipasa (LPL) ambos de los cuales exhiben especificidad hacia los triglicéridos.
PS-PLA1 preferentemente hidroliza fosfatidilserina (PS) por lo tanto, la denominación de esta enzima . Los productos de PS-PLA1 son un ácido graso y lisoPS. LisoPS ha sido implicado en varios procesos biológicos que incluyen la supresión de células T la proliferación, la activación de los mastocitos, la inducción de la quimiotaxis de fibroblastos y de células de glioma, y la promoción del crecimiento de las neuritas. El recientemente caracterizado receptor para lysoPS es GPR34. La activación de GPR34 por lysoPS es mayor cuando hay un ácido graso en la posición sn-2.
El genoma de los mamíferos contiene más de 30 genes que codifican PLA2 y PLA2 relacionados enzimas. Todos estos genes se subdividen en varias clases que incluye de bajo peso molecular secretada PLA2 (sPLA2), Ca2+ dependiente citosólica PLA2 (cPLA2), Ca2+-independiente PLA2 (iPLA2), plaquetas factor de activación acetylhydrolases (PAF-AH), lisosomal PLA2, y recientemente identificado adiposo específicos PLA2 (AdPLA). La intracelular cPLA2 y iPLA2 familias y el extracelular sPLA2 de la familia son reconocidos como los más importantes del PLA2 familias de enzimas. Para más detalles sobre la familia de PLA enzima ir a la página deLípidos Bioactivos.
El PLA2 familia contiene diez enzimas identificados. El sPLA2 de la familia afecta a diversos factores biológicos eventos por la modulación de la ambiente fosfolípido extracelular. El cPLA2 familia contiene seis miembros. Los cPLA2 enzimas todos contienen un dominio N-terminal que se requiere para la unión a calcio y asociación con membranas. cPLA2α (el cPLA2 prototípico) juego un papel importante en la iniciación del metabolismo del ácido araquidónico. El iPLA2 de la familia se compone de nueve enzimas y también se denomina como la que contiene el dominio de la familia patatina-como fosfolipasa lipasa (PNPLA). El dominio patatina fue originalmente descubierto en hidrolasas lípidos de algunasplantas y el nombre de la proteína más abundante de el tubérculo de la patata, patatina. Un miembro de esta PNPLA familia es adiposo triglicérido lipasa (ATGL, menos comúnmente PNPLA2) que se describe en detalle en la página de oxidación de ácidos grasos y la lipólisis. La familia PAF-AH contiene cuatro miembros cada uno de los cuales tiene especificidad de sustrato para PAF y / o fosfolípidos oxidados.
Fosfolipasa Familia D (PLD)
Los humanos expresan dos isoformas principales del PLD identificadas como PLD1 y PLD2. Estas dos enzimas cuota de 50% de homología de secuencia de aminoácidos, el más alto de los cuales está en el dominio catalítico. Aunque otras isoformas PLD se han caracterizado, la mayoría de los PLD observable la actividad se puede atribuir a estas dos enzimas. Tanto PLD1 y PLD2, así como varios variantes de empalme, fosfolípidos hidrolizan de forma que el grupo de cabeza polar, que se adjunta a la fosfato, se libera con el otro producto que resulta de este tipo de reacción que se ácido fosfatídico. Tanto PLD1 y PLD2 son capaces de hidrolizar PC, PE, PS, lisofosfatidilcolina (siglas en Inglés: LPC), y la lisofosfatidilserina (siglas en Inglés: LPS). Sin embargo, estas dos isoformas no son capaces de hidrolizar PI, PG, o cardiolipina. Cuando el sustrato es LPC o LPS el producto de la acción de PLD es el ácido lisofosfatídico (siglas en Inglés: LPA).
Además de PLD1 y PLD2, se han identificado otras dos enzimas de mamíferos de la familia PLD. PLD3, que también se llama Hu-K4, es altamente similar a la secuencia de aminoácidos de las enzimas virales PLD. PLD3 contiene un dominio de transmembrana de tipo II N-terminal que facilita la inserción de la enzima en la membrana del RE. Aunque esta proteína tiene una identidad de secuencia PLD se no ha sido demostrado de manera concluyente que es puertos fosfolípido actividad hidrolítica. El otro miembro de la familia PLD se llama PLD6, que también se llama mitoPLD. PLD6 se asocia a las mitocondrias (de ahí el mitoPLD nomenclatura) donde exhibe especificidad de sustrato para cardiolipina, un abundante lípido mitocondrial. La reacción catalizada por PLD6 se produce en la superficie de la mitocondria y el producto, PA, facilita los eventos de fusión mitocondrial.
LisoPLD es una enzima que hidroliza los lisofosfolípidos (lisoPL) para producir ácido lisofosfatıdico (LPA). LysoPLD exhibe la preferencia de sustrato más alta para lisofosfatidilcolina (lisoPC). Dos formas principales de lisoPLD se han caracterizado, un microsomal y una forma extracelular. El lisoPLD microsomal exhibe una preferencia de sustrato para alkylphospholipids y como tal es importante en el metabolismo del factor activador de plaquetas (siglas en Inglés: PAF). El lisoPLD extracelular resultó ser idéntico a otro caracterizado previamente proteína define como un factor de motilidad autocrina del tumor y la llama autotaxina (ATX). ATX posee Pirofosfatasa 5'-nucleótidos y la fosfodiesterasa (PDE) actividades. Debido a esta actividad enzimática demostrado, la nomenclatura aprobada para lysoPLD / ATX es ectonucleotide pirofosfatasa / fosfodiesterasa 2 (ENPP2). El gen ENPP2 genera tres variantes de empalme que se identificaron como ATX-alfa (ATX-α, compuesta de 915 aminoácidos, ATX-beta (ATX-β, compuesta por 863 aminoácidos) y ATX-gamma (ATX-γ, compuesta por 889 aminoácidos).
Fosfatidilinositol-3-Cinasa (PI-3K)
La PI-3K es fosforilada en sus tirosinas, y consecuentemente activada, por varios RTKs y PTKs asociadas a receptores. La PI-3K es una proteína heterodimérica formada de las subunidades 85 kDa y 110 kDa. La subunidad p85 contiene dominios SH2 que interactúan con los receptores activados o con otras PTKs asociadas a receptores y posteriormente es autofosforilada y activada. La subunidad de 85kDa no es catalítica, sin embargo, contiene un dominio homólogo a las proteínas que activan a las GTPasas (GAP). Es la subunidad de 110kDa la enzimaticamente activa. La PI-3K, se asocia y es activada por los receptores, PDGF, EGF, insulina, IGF-1, HGF y NGF. La PI3K fosforila varios fosfatidilinositoles en la posición 3 del anillo de inositol. Esta actividad genera substratos adicionales para la PLC permitiendo que se genere DAG y de IP3 por un solo RTK u otras cinasas de tirosina.
Lysophospholipids
Lysophospholipids (LPL) son menores de lípidos en comparación con los componentes principales fosfolípidos de membrana como phosphatidylcholline (PC), fosfatidiletanolamina (PE), y sphingomyelin. El LPL se presume originalmente para ser simple metabólico intermedias en el novo, la biosíntesis de fosfolípidos. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que las propiedades biológicas expuesto LPL parecidas a las extracelulares de factores de crecimiento o moléculas de señalización. La LPL biológicamente más importantes son el ácido lisofosfatídico (LPA), lisofosfatidilinositol(LPI), lisofosfatidilcolina(LPC), sphingosine 1-fosfato (S1P), y sphingosylphosphorylcholine (SPC). Cada uno de estos discos a través de la interacción con las funciones específicas de la proteína G-receptores acoplados (GPCR) lo que autocrinos o paracrinos efectos. El primer LPL se llamó receptores identificados LPA1, ya que la envolvente LPA. La primera muestra de obligar a GPCR se S1P llamado S1P1. Para obtener más información sobre las actividades de S1P por favor visite a la página deEsfingolípidos. Para obtener información más detallada sobre las actividades de los lisofosfolípidos por favor visite a la página de Lípidos Bioactivos.
Actualmente hay quince caracteriza LPL receptores. Porque varios de LPL receptores se identificaron de forma independiente en ensayos no vinculados, se son diferentes nombres para algunos miembros de esta familia de receptores. En particular, es un grupo de genes que fueron identificados como GPCR y pidió diferenciación endotelial genes (EDGs) que posteriormente se encontró que el mismo que varios de los receptores de la LP. Así LPA1 es también conocido como EDG-2, LPA2 como EDG-4, y LPA3 como EDG-7. S1P1 es también conocido como EDG-1, S1P2 como EDG-5, S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-6, y S1P5como EDG-8. La activación de los receptores LPA varios los factores desencadenantes de señalización cascadas. Estos incluyen la activación de MAP quinasas (MAPK), la activación de PLC, Akt/PKB activación, moblization calcio, la liberación de ácido araquidónico, inhibición o la activación de adenilato ciclasa, y la activación de varias pequeñas GTPases como Ras, Rho y Rac. El LPL ejercer una amplia gama de respuestas fisiológicas y bioquímicas incluida la activación de las plaquetas, la contracción del músculo liso, el crecimiento de las células, y proliferación de fibroblastos.
LPA es producida por las plaquetas activadas, activado adipocitos, células neuronales, así como varios otros tipos de células. El modo (s) de la LPA síntesis intracelularmente queda completamente dilucidado. LPA se produce en el suero a través de la acción de diferentes enzimas incluyendo monoacylglycerol quinasa, fosfolipasa A1 (PLA1), secretoras fosfolipasa A2 (sPLA2), y lysophospholipase D (lysoPLD). LysoPLD también se llama autotaxin (ATX), que fue el nombre dado a un tumor autocrinos motilidad factor. ATX también se muestra a ser una de nucleótidos ecto-fosfodiesterasa. La degradación de LPA se produce a través de lysophospholipase, fosfato fosfatasa lipídica, o LPA acil transferasa (también llamado endophilin).
S1P se almacena en las plaquetas y en libertad a la activación de las plaquetas. Síntesis de S1P produce exclusivamente a partir de sphingosine a través de la acción de quinasas sphingosine. S1P de degradación se produce a través de la acción de la S1P lyases o S1P fosfatasas.
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Las Fosfatasas en las Señales de Transducción
Vínculos sustanciales evidencias tanto tirosina y serina / treonina fosforilación con el crecimiento celular aumentado, proliferación y diferenciación. La eliminación de los fosfatos incorporados debe ser un acontecimiento necesario para apagar las señales de proliferación. Este