FARMACOVIGILANCIA

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FARMACOVIGILANCIA
Concepto e historia
MUERTE COMO EVENTO ADVERSO 
ASOCIADO A DROGAS
 En la base Clin-Alert, entre 1976 y 1995 hubo 447 casos fatales (10% 
definitivos, 46% probable, 44% posible). WN Kelly, Am J Health 
Syst Pharm 2001; 58:1317.
 45% de los casos tenían 40 a 69 años; 40% eran sanos.
 Los grupos más frecuentemente involucrados (69%) fueron agentes para 
SNC, citotóxicos, antimicrobianos y drogas para aparato cardiovascular.
MUERTE COMO EVENTO ADVERSO 
ASOCIADO A DROGAS (Cont.)
 Causas de muerte más comunes: hepatitis, insuficiencia hepática, paro 
cardio-respiratorio, sobredosis y agranulocitosis.
 58% fueron reacciones adversas, 19% alergias, 17% errores de medicación y 
6% interacciones.
 68% fueron consideradas prevenibles (>50% por un farmacéutico). 14% de 
los casos fueron a juicio, con un costo promedio de U$S 1,1 millones.
Ejemplos...
Ejemplos de problemas diversos
 DES (tiempo...)
 Anticonceptivos combinados (apariencias...)
 Cerivastatina (dosis e interacciones...)
 Antidepresivos en niños y adolescentes (sesgo...)
 Rofecoxib e inhibidores de COX-2 (excesos...)
 Anti-retrovirales (combinaciones y presiones)
A lo largo de los años, se requirieron múltiples factores para analizar en 
perspectiva los problemas de seguridad.
Dietilestilbestrol
Tomado de Giusti et al., Ann Intern 
Med 122:778, 1995
http://www.annals.org/content/vol122/issue10/images/large/8TT2.jpeg
Dietilestilbestrol
 5 a 10 millones de norteamericanos lo recibieron durante el embarazo 
o estuvieron expuestos al DES in utero. 
 Esta exposición se asocia con riesgo aumentado de cáncer de mama 
en las madres (RR >2.0) y riesgo durante toda la vida de cáncer 
cérvicovaginal en las hijas de 1/1000 a 1/10 000. 
 Es controvertida la asociación con cáncer testicular.
 También produce anomalías del tracto reproductivo en hijas e hijos.
¿Por qué se llegó a esto?
Giusti et al., Ann Intern Med 122:788, 1995
El dietilestilbestrol...
 Sintetizado en 1938, resultó efectivo y muy barato.
 En 1949, al descubrirse que toxemia, parto prematuro y muerte intra-
útero eran precedidas por caída en estrógenos urinarios, se postuló que 
esa caída era la causa y que debía ser corregida con estrógenos 
exógenos.
 En 1953, un ensayo grande mostró que DES era inefectivo.
 Siguió en amplio uso hasta que fue prohibido (1971 en EEUU y 1978 en 
Europa!!!)
Riesgo cardiovascular de anticonceptivos 
orales
 Para infarto de miocardio, resultados contradictorios en diversos estudios, 
probablemente aumente. Aumenta TEP y TVP.
 Claramente aumentan al asociarse su uso con otros factores de riesgo, como 
edad, tabaquismo e hipertensión.
 La comparación debe incluir también el riesgo asociado al embarazo para las 
mismas complicaciones.
Aumento 
de riesgo 
CV por ACO
Nótese que las cifras 
representan casos EN 
EXCESO
http://content.nejm.org/content/vol349/issue15/images/large/10t2.jpeg
http://content.nejm.org/content/vol349/issue15/images/large/10t3.jpeg
La cerivastatina y su accidentada historia
 El 08-08-01 la FDA anunció que Bayer USA retiraba de comercialización, 
voluntariamente, su producto Baycol (cerivastatina), que se comercializaba 
en comprimidos de 0,1 a 0,8 mg. La FDA estaba de acuerdo y apoyaba tal 
decisión.
 El motivo: numerosas comunicaciones de rabdomiolisis, con 31 casos fatales 
en EEUU. Aunque Bayer tenía conocimiento de casos fatales desde enero de 
2000, estaba buscando autorización para dosis superiores.
Cerivastatina
 Las estatinas, inibidores de HMG-CoA reductasa, se emplean en terapéutica 
desde los ’80, con razonable evidencia de eficacia y seguridad.
 Las más utilizadas son simvastatina y atorvastatina.
 La cerivastatina (originalmente conocida como rivastatina, BAY 6228) 
comenzó a ser estudiada en fase clínica a comienzos de los ’90 y obtuvo 
autorización de comercialización en EEUU el 30-03-01. En Argentina, fines 
del 2000.
¿Cuánto es la dosis 
apropiada?
Hay varias fuentes para consultar, incluyendo OMS (a través de ATC-DDD).
C CARDIOVASCULAR SYSTEM
C10 SERUM LIPID REDUCING AGENTS
C10A CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDE REDUCERS
C10AA HMG CoA reductase inhibitors
DDD Unit Adm.route Notes
C10AA01 Simvastatin 15 mg O
C10AA02 Lovastatin 30 mg O
C10AA03 Pravastatin 20 mg O
C10AA04 Fluvastatin 40 mg O
C10AA05 Atorvastatin 10 mg O
C10AA06 Cerivastatin 0.2 mg O
C10AA07 Rosuvastatin
C10AA51 Simvastatin, combination packages
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10A
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA01
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA02
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA03
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA04
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA05
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA06
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA07
http://www.whocc.no/atcddd/indexdatabase/index.php?query=C10AA51
http://www.whocc.no/atcddd/welcome.html
http://www.whocc.no/atcddd/welcome.html
http://www.whocc.no/atcddd/welcome.html
http://www.whocc.no/atcddd/welcome.html
Estatinas, cerivastatina y rabdomiolisis
 Todas las estatinas pueden producir, en forma dosis-dependiente, 
rabdomiolisis.
 Con cerivastatina, los pacientes presentaron dolor muscular, molestias en 
músculos de espalda y miembros, fiebre, náuseas, vómitos, debilidad 
general. En el extremo, insuficiencia renal y muerte. 
 El principal factor de riesgo fue asociación con genfibrozil y dosis 
elevada.
Prescripciones de estatinas en EEUU
(tasa mensual, en 11 Managed Care Health Plans)
Graham et al., JAMA 292:2585, 2004
Cerivastatina en Argentina
SALUD: NO SE SABE CUANTOS LOS CONSUMIAN EN LA ARGENTINA 
Decidieron retirar del mercado dos medicamentos contra el colesterol
Uno es Lipobay, de Bayer, y el otro es Braxan, de Bagó · La droga base es la 
cerivastatina que produce serios riesgos, sobre todo si se la combina con otra llamada 
gemfibrozil · En EE.UU. ya hubo 31 muertes, y 4 en España
Francfort, Washington y París. DPA, AFP y EFE.
Jueves 09/08/2001- Hasta ahora 356.621 lectores - Año VI Nº 1954 
¿Cuántos casos habrá 
habido en Argentina?
En principio es desconocido, pero existió una comunicación
retrospectiva, escasamente validada.
CLOZAPINA
Desarrollo de clozapina
 Dibenzodiazepina, sintetizada en 1959, fue introducida en Europa 
(Sandoz) en 1972. Dosis (G&G, 1975) era de  300 mg/d en adultos.
 En 1975 varios pacientes murieron en Finlandia por agranulocitosis, 
con lo que fue suspendida su utilización.
 En EEUU, la FDA la aprobó en 1989 y se comercializó a partir de 1990, 
con programa de monitoreo sanguíneo.
Evaluación (Alvir et al., NEJM 329:162, 1993)
http://content.nejm.org/content/vol329/issue3/images/large/03t1.jpeg
¿Cómo se estudió?
 El fabricante estableció un programa intensivo de monitoreo (Clozaril 
Patient Management System)
 Requería un responsable de cada tratamiento (“administrador del 
caso”), con registro de datos demográficos y de tratamiento. Consulta 
semanal para control y dispensación de la clozapina (en cantidad sólo 
para una semana!).
 Testeo piloto mostró compliance >99 %.
 Control hematológico centralizado. Comunicación inmediata de 
recuento <3500/mm3, caída aguda o tres caídas consecutivas. 
Riesgo de agranulocitosis por clozapina
http://content.nejm.org/content/vol329/issue3/images/large/03f1.jpeg
¿Qué tan grave fue?
Hubo 2 muertos claramente identificados en la base de datos y otros
5 fallecidos por complicaciones de agranulocitosis (7/73!)
Recomendaciones
 Hemograma semanal, durante los primeros 4 a 5 meses (depende de 
la institución o país involucrado, en general 18 semanas)y luego 
bisemanal o mensual.
 En Argentina, se estableció un Programa de Monitoreo Intensivo de 
Clozapina, establecido por ANMAT.
 Particularidades: hay más de un fabricante, y la provisión de 
clozapina es MUY heterogénea.
El testeo prospectivo evita muchos 
casos de hipersensibilidad por abacavir
Al evitar tratar pacientes con el haplotipo HLA de riesgo (B*5701) se 
reducen los casos y se evitan todos los confirmados 
inmunológicamente.
Mallal et al., N Engl J Med. 2008; 358:568 
Suspensión de un indinavir en 2007
Limitaciones para la detección de efectos 
adversos durante el desarrollo
 - En muchas ocasiones, las predicciones de estudios en animales u otros modelos 
no humanos no son satisfactorias.
 - Fases 1 y 2 de estudios clínicos involucran ~ 100 a 500 sujetos (voluntarios 
sanos y pacientes).
 - En Fase 3 (estudios de eficacia) se reclutan ~ 1000 a 4000 pacientes.
 En consecuencia, el Total de datos sobre seguridad previos al registro involucran 
SÓLO ~ 1500 a 4500 individuos. No es esperable encontrar allí eventos adversos 
raros!!!
Entonces….
¿Por qué Farmacovigilancia?
 En la historia reciente, la mayoría de las reacciones adversas que han 
causado problemas significativos tienen una tasa de incidencia de ~ 1:1.000 
a 1:50.000
 Usualmente su reconocimiento se logra después de varios episodios -o 
muchos más casos- que un evento adverso “común”.
FARMACOVIGILANCIA
En 1994 se creó la Red Nacional de 
Farmacovigilancia. Incluye una 
estructura central (cabecera) y 
efectores periféricos.
Departamento de Farmacovigilancia: 
recibe la ficha “Amarilla” y la procesa
Efectores periféricos: facultades, 
ministerios de salud, hospitales, etc. 
Comunicaciones en la base del UMC
Impacto de la farmacovigilancia
In less than 12 hours, Pfizer said 
that it had found increased risk 
of heart problems for people 
taking Celebrex, a painkiller that 
is one of the world's best-selling 
medicines. ....
Investors punished all three 
companies, sending Pfizer stock 
down 11.2 percent, ...
NYT, 18-12-04
El 17-12 fue viernes (friday, de ahí 
la F).
http://marketwatch.nytimes.com/custom/nyt-com/html-companyprofile.asp?symb=pfe
http://marketwatch.nytimes.com/custom/nyt-com/html-companyprofile.asp?symb=pfe
Mercado de inhibidores de COX-2
Los registros son en 
centenares de millones 
de US$.
Fuente: NYT, 19-12-04
Comparación periodística de estudios 
con celecoxib
NYT, 19-12-04
Perspectivas actuales
Existen dos áreas mayores de análisis y discusión en países
desarrollados:
- Base genética de eventos adversos, y
- Separación de aprobación y control de seguridad.
Ejemplos seleccionados de 
mecanismos de daño por drogas
Algunos órganos están más frecuentemente afectados que otros y los 
conceptos generales de cómo son dañados son relevantes en 
Farmacología I
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury.
Nat Clin Pract Neprol 2: 80–91 doi:10.1038/ncpneph0076
Table 1 Common medications associated with acute renal injury
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury.
Nat Clin Pract Neprol 2: 80–91 doi:10.1038/ncpneph0076
Table 2 Common medications associated with chronic renal injury
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury.
Nat Clin Pract Neprol 2: 80–91 doi:10.1038/ncpneph0076
Table 3 Common medications associated with electrolyte/acid&ndash;base 
abnormalities
Drogas que causan pseudo-aumento de 
la urea y creatinina sanguíneas
Compiten con la secreción tubular 
de creatinina
 Trimetoprima
 Cimetidina
 Probenecida
 Triamtereno
 Amilorida
 Espironolactona
Interfieren con la medición de 
creatinina en el laboratorio
 Ácido ascórbico
 Cefalosporinas (cefoxitina y
cefalotina) 
 Flucitosina
 Levodopa 
 Metildopa
Cuadro hipercatabólico: glucocorticoides, 
tetraciclinas.
	Diapositiva 1: FARMACOVIGILANCIA Concepto e historia
	Diapositiva 2: MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS
	Diapositiva 3: MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS (Cont.)
	Diapositiva 4: Ejemplos...
	Diapositiva 5: Ejemplos de problemas diversos
	Diapositiva 6: Dietilestilbestrol
	Diapositiva 7: Dietilestilbestrol
	Diapositiva 8: El dietilestilbestrol...
	Diapositiva 9: Riesgo cardiovascular de anticonceptivos orales
	Diapositiva 10: Aumento de riesgo CV por ACO
	Diapositiva 11
	Diapositiva 12: La cerivastatina y su accidentada historia
	Diapositiva 13: Cerivastatina
	Diapositiva 14: ¿Cuánto es la dosis apropiada?
	Diapositiva 15
	Diapositiva 16: Estatinas, cerivastatina y rabdomiolisis
	Diapositiva 17: Prescripciones de estatinas en EEUU (tasa mensual, en 11 Managed Care Health Plans)
	Diapositiva 18: Cerivastatina en Argentina
	Diapositiva 19: ¿Cuántos casos habrá habido en Argentina?
	Diapositiva 20: CLOZAPINA
	Diapositiva 21: Desarrollo de clozapina
	Diapositiva 22: Evaluación (Alvir et al., NEJM 329:162, 1993)
	Diapositiva 23: ¿Cómo se estudió?
	Diapositiva 24: Riesgo de agranulocitosis por clozapina
	Diapositiva 25: ¿Qué tan grave fue?
	Diapositiva 26: Recomendaciones
	Diapositiva 27: El testeo prospectivo evita muchos casos de hipersensibilidad por abacavir
	Diapositiva 28: Suspensión de un indinavir en 2007
	Diapositiva 29: Limitaciones para la detección de efectos adversos durante el desarrollo
	Diapositiva 30: Entonces…. ¿Por qué Farmacovigilancia?
	Diapositiva 31
	Diapositiva 32: Comunicaciones en la base del UMC
	Diapositiva 33: Impacto de la farmacovigilancia
	Diapositiva 34: Mercado de inhibidores de COX-2
	Diapositiva 35: Comparación periodística de estudios con celecoxib
	Diapositiva 36: Perspectivas actuales
	Diapositiva 37: Ejemplos seleccionados de mecanismos de daño por drogas
	Diapositiva 38
	Diapositiva 39
	Diapositiva 40
	Diapositiva 41: Drogas que causan pseudo-aumento de la urea y creatinina sanguíneas