UNIDAD 14_explicada

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V.- EXPRESION Y VARIACION GENETICA
Unidad 14. Regulación génica en procariontes. Sistemas inducibles y represibles. 
Regulación en eucariontes. Niveles donde puede actuar la regulación: regulación 
transcripcional, regulación a nivel de procesamiento, regulación traduccional.
La transcripción de cada gen está controlada por una región de ADN próxima al lugar donde 
se inicia la transcripción. Algunas regiones reguladoras, son simples y actúan como 
interruptores activados por una señal única. Otras regiones reguladoras, son complejas 
respondiendo a una variedad de señales, que interpretan e integran para decidir si activan o 
no el gen vecino. Sean simples o complejos estos dispositivos interruptores constan de dos 
tipos de componentes fundamentales: 
Cortas secuencias de ADN definidas 
Proteínas de regulación génica que las reconocen y se unen a ellas. 
Con respecto al ADN de unión a proteínas, se han identificado ciertas secuencias 
nucleotídicas de ADN, con una longitud de menos de 20 pares de bases, que actúan como 
componentes fundamentales de los interruptores genéticos. Son lugares de reconocimiento 
para la unión de proteínas de regulación génica específicas. Se han identificado centenares 
de estas secuencias de ADN, cada una de ellas reconocida por una única proteína reguladora 
o por una serie de ellas muy relacionadas.
Las proteínas reguladoras deben reconocer secuencias específicas en el interior de la 
estructura de doble hélice del ADN. Sin embargo, actualmente se sabe que las proteínas 
reguladoras pueden reconocer la información acerca de la secuencia de ADN, desde el 
exterior de la doble hélice, sin necesidad de abrirla. El borde de cada par de bases está 
expuesto en la superficie de la doble hélice, presentando un patrón característico de 
aceptores y dadores de enlaces de H y parches hidrofóbicos reconocibles por proteínas, 
tanto en el surco mayor como en el menor. Pero únicamente en el surco mayor los patrones 
son únicos, para cada uno de los cuatro apareamientos de bases. 
Un rasgo relacionado e importante de la estructura del ADN, es la deformación de la doble 
hélice. Para una proteína que debe reconocer y unirse a una secuencia concreta de ADN, 
debe existir un apareamiento estrecho entre el ADN y la proteína y frecuentemente la 
conformación normal del ADN, se distorsiona para aumentar este apareamiento.
Las interacciones ADN – proteínas, se encuentran entre las interacciones moleculares más 
fuertes y específicas de las conocidas en biología.
El primer motivo estructural de unión a ADN que se descubrió fue el de hélice – giro –
hélice. Identificado originalmente en proteínas bacterianas, se ha encontrado en centenares 
de proteínas de unión de ADN, tanto eucariotas como procariotas. Consta de dos hélices α, 
conectadas por una corta cadena de aminoácidos que forman el giro. Las dos hélices se 
mantienen en un cierto ángulo, fundamentalmente por interacciones entre ambas hélices. La 
hélice más próxima al extremo carboxilo, se denomina hélice de reconocimiento, pues se 
adapta al surco mayor del ADN 
Otro grupo de unión a ADN, es el que utiliza una o más moléculas de Zinc como elemento 
estructural. Las proteínas que utilizan el zinc para unir aminoácidos, se denominan proteínas 
con dedos de zinc. En este caso, la proteína está formada por una lámina β antiparalela y 
una hélice α y el zinc se encuentra uniendo los cisteínas de la lámina β y los histidinas de la 
hélice α. Pero en todos los casos, el reconocimiento de las secuencias específicas en el surco 
mayor del ADN, lo realiza la hélice α.
Hay proteínas reguladoras que reconocen el ADN como dímero. En este caso, se denomina 
motivo cremallera de leucina, donde la proteína está formada por dos hélices α que se 
separan formando una estructura en forma de Y. Las cadenas laterales de la Y quedan unidas 
por aa, frecuentemente leucina, y en esta forma toman contacto con el ADN.
El motivo hélice – bucle – hélice es otro modo de unión. Está formada por una hélice α 
corta, conectada por un bucle a una hélice α más larga. El bucle es flexible y hace que la 
hélice larga se doble y quede alineada a la otra. Esta estructura de dos hélices, se une tanto 
al ADN, como al motivo hélice-bucle-hélice de otra proteína con motivo hélice-bucle-
hélice. Si la 2º proteína es la misma, se habla de un homodímero, pero si es diferente, se 
obtiene un heterodímero y la hélice α es la que establece el contacto con el ADN.
Hay promotores de escasa función que pueden recuperar la función normal, mediante 
proteínas reguladoras que se unen en un lugar próximo del ADN, contactando con la ARN 
polimerasa de forma que incrementan enormemente la probabilidad de que se inicie el 
transcrito. Este modo de regulación se denomina control positivo, porque la forma activa de 
la proteína de unión al ADN, activa los genes y las proteínas reguladoras que funcionan de 
este modo, se denominan activadores transcripcionales o proteínas activadoras génicas.
En el caso del control negativo la expresión génica se produce siempre a menos que sea 
desconectada por algún tipo de molécula reguladora. En cambio en el control positivo la 
transcripción se produce sólo si una molécula reguladora estimula directamente la 
producción de ARN. Los dos tipos de control pueden ser inducibles o reprimibles.
En procariotas, los genes que codifican enzimas con funciones relacionadas, tienden a estar 
organizados en grupos y a menudo se encuentran bajo el control genético coordinado de una 
única unidad reguladora. Esta unidad (promotor y operador) está casi siempre localizada, 
corriente arriba del grupo génico que controla. Se define entonces al operón, como al grupo 
de genes que regula y se expresa como una unidad. La región reguladora junto a los genes 
estructurales, forman el operón. El operón y el gen regulador adyacente funcionan en 
conjunto para proporcionar una respuesta rápida la presencia o ausencia de un nutriente.
La degradación de la lactosa pone en funcionamiento al operón lac y nos ilustra acerca de 
un mecanismo que opera por la presencia de proteínas de regulación génica. El operón lac, 
está constituido por tres genes estructurales necesarios para el metabolismo de la lactosa y 
un sitio regulador adyacente formado por el promotor y el operador.
La degradación de la lactosa en glucosa y galactosa en una célula bacteriana, proporciona a 
la célula los intermediarios metabólicos y energía. El primer paso se realiza gracias a la 
presencia de la enzima β- galactosidasa que hidroliza los enlaces entre los dos azúcares.
La presencia de lactosa en la bacteria, determina inducción de la síntesis de la β-
galactosidasa. Si la lactosa se encuentra en cantidades mínimas, no hay razón para que la 
célula produzca la enzima, por tanto los genes causantes de la degradación están reprimidos. 
Se encontró que la inducción de la β- galactosidasa, siempre la acompañaba la inducción de 
otras dos proteínas, la galactósido permeasa (proteína de membrana que permite la entrada a 
la célula de la lactosa) y la trancetilasa (probablemente encargada de la eliminación de la 
célula de los subproductos tóxicos de la digestión de la lactosa). Los genes para estas tres 
funciones están en el mapa muy juntos (z, y, a). Se propuso que la expresión de los tres 
genes, estaba determinada por un elemento común que gobernaba la síntesis de las 
proteínas. A este elemento genético, lo llamaron gen represor (i). Numerosas investigaciones 
establecieron que el gen i, debe ser el causante de la producción de un producto regulador 
real, que se difunde a través de la célula e interactúa con otros fragmentos de ADN. Se 
llama represor al producto del gen i, debido a que reprime la expresión de los genes 
estructurales en ausencia de un inductor. El represor actúa sobre un elemento controlador, el 
operador. 
El operador no actúa por la producción de un producto citoplasmático, sino que es un sitio 
en el cromosoma, con el cual se combinael represor. Se determinó que el operador era un 
sitio en el ADN, adyacente a los genes estructurales que determinaba que los genes 
estructurales fueran o no transcritos. En ausencia de lactosa, el producto del gen i se 
combina con el operador y no puede tener lugar la transcripción de los tres genes 
estructurales. Sin embargo cuando la lactosa está en el medio, ésta entra en las células 
combinándose con el represor y altera las propiedades de unión de éste, de manera que ya 
no podía unirse con el sitio operador. En ausencia de un complejo represor – operador, la 
transcripción de los genes estructurales se mantenía. Puesto que la transcripción de los 
genes estructurales se produce sólo cuando el represor NO se une a la región operadora, se 
dice que la regulación se encuentra bajo control negativo.
Hay otro componente molecular implicado en la represión del operón lac, es la llamada 
proteína activadora por catabolito (CAP), esta inhibición se denomina represión por 
catabolito. Este tipo de mecanismo se da cuando en el medio de cultivo está presente la 
glucosa y la célula refleja la preferencia de metabolizar la glucosa, aún cuando la lactosa, 
está asimismo en el mismo medio de cultivo y en condiciones de inducción. La proteína 
activadora bacteriana CAP (proteína activadora por catabolito), ejerce un control positivo 
uniéndose al sitio de unión CAP, lo que facilita que la ARN polimerasa se una al promotor, 
activa la transcripción de los genes que capacitan a E. coli, para usar fuentes alternativas de 
carbono cuando la glucosa, su fuente preferida, no es accesible. 
La disminución de los niveles de glucosa en el medio, induce un incremento del nivel de la 
molécula señalizadora intracelular AMP cíclico (cAMP) que se une a la proteína CAP, 
capacitándola para unirse a secuencias de ADN específicas, próximas a ciertos promotores y 
de este modo activa los genes adecuados. En este caso, la expresión del gen diana es 
inducida o reprimida, en función de que los niveles de cAMP sean altos o bajos 
respectivamente. El nivel de AMPc depende de una enzima la adenil ciclasa que cataliza la 
conversión de ATP a AMPc. Por lo tanto la glucosa inhibe la actividad de la adenil ciclasa, 
lo que provoca la disminución del nivel de AMPc, por lo tanto CAP-AMPc no se puede 
formar, que es esencial para el control positivo de la transcripción.
Por otra parte, cinco genes en E. coli codifican la producción del aminoácido triptófano y 
están organizados en un grupo en el cromosoma, transcribiéndose desde un único promotor 
como una larga molécula de ARN. Cuando hay triptófano en el medio y éste penetra en la 
célula, estas enzimas ya no se necesitan y su producción se detiene.
Dentro del promotor que dirige la transcripción de los genes biosintéticos de triptófano, se 
encuentra un operador. Este operador, es una corta secuencia de ADN regulador de 
secuencia definida, denominada represor del triptófano. El promotor y el operador se 
encuentran organizados de forma que, cuando el operador está unido al represor del 
triptófano se bloquea el acceso de la ARN polimerasa al promotor, de modo que se impide 
la expresión de las enzimas productoras de triptófano. La proteína represora sólo puede 
unirse al ADN del operador, cuando se ha unido a su vez a dos moléculas del aa triptófano. 
La unión del triptófano, desplaza el represor, de modo que se pueden presentar de manera 
apropiada en el surco mayor del ADN; sin triptófano, la proteína es incapaz de unirse al 
operador. Puesto que el triptófano participa en la represión se lo denomina correpresor
Así pues, el represor del triptófano es un dispositivo simple que controla la producción de 
las enzimas biosintéticas del triptófano, activando o desactivando dicha producción, en 
función de la disponibilidad de triptófano libre. A este modo de regulación se le denomina 
control negativo, ya que la forma activa de la proteína de unión a ADN, desactiva los genes 
y a las proteínas reguladoras que actúan de ese modo, se las denomina represores 
transcripcionales o proteínas represoras génicas.
En bacterias la expresión de ciertos genes es inhibida por la terminación prematura de la 
transcripción, en un fenómeno denominado atenuación de la transcripción. Cuando se no se 
requiere el producto génico, ciertas proteínas reguladoras se unen a la cadena de ARN 
naciente e interfieren, permitiendo de ese modo que se termine la transcripción.
Se descubrió que en presencia de alta concentración de triptófano, la síntesis del ARNm
generalmente se termina a unos 140 nucleótidos del inicio del transcrito. Sin embargo si no 
hay triptófano o las concentraciones son bajas la transcripción se inicia y no termina 
prematuramente. Se han identificado los componentes principales de la atenuación, donde el 
sitio de atenuación se conoce como atenuador. 
El mecanismo explica que la secuencia inicial de ADN que se transcribe genera una 
molécula de ARNm que tienen el potencial de plegarse en dos estructuras mutuamente 
excluyentes denominadas horquillas. Si hay exceso de trp, la horquilla que se forma se 
comporta como una estructura de terminación y casi siempre la transcripción termina 
prematuramente. En cambio si hay poco trp, se forma la horquilla alternativa conocida 
como horquilla de antiterminación y se permite la transcripción de la secuencia implicada.
Se descubrió que para que se forme la horquilla de antiterminación debe traducirse el 
transcrito líder. El transcrito líder incluye dos tripletes que codifican triptófano, precedido 
corriente arriba por una secuencia AUG de inicio de la traducción por los ribosomas. 
Cuando hay cantidad adecuada de trp también hay ARNt cargado con trp. En consecuencia 
la traducción continúa después de estos tripletes y se forma la horquilla de terminación. 
Si las células no disponen de trp tampoco disponen de ARNt cargado con trp, entonces los 
ribosomas paran la traducción por falta de ARNt cargados con trp y se forma la horquilla de 
antiterminación en el transcrito. En consecuencia se supera la atenuación y la transcripción 
continúa y se expresa el grupo completo de genes. Dado que la atenuación implica sincronía 
entre transcripción y traducción este fenómeno es exclusivo de procariotas.
En las bacterias, hay diferentes estrategias de control de la expresión génica. Hay 
interruptores complicados combinando controles negativos y positivos. Por ejemplo el 
operon lac en E. coli, a diferencia del operón trp, está controlado por controles 
transcripcionales negativos y positivos: el represor lac y la proteína CAP respectivamente. 
El operón lac codifica las proteínas necesarias para la degradación de la lactosa y CAP 
capacita a la bacteria para utilizar fuentes de carbono alternativas a la glucosa, como por 
ejemplo la lactosa. Esta organización permite al operón lac, responder integrando dos 
señales diferentes, de forma que sólo se activa cuando las condiciones son las adecuadas: no 
debe haber glucosa pero sí lactosa. Cualquier de las otras combinaciones posibles de señales 
mantiene al operón inactivo. 
Las bacterias también tienen otras estrategias para el control de la transcripción génica. La 
subunidad σ debe interactuar con el núcleo de la ARN polimerasa y dirigirla 
específicamente hacia diferentes promotores. Esta estrategia permite desactivar un gran 
grupo de genes y activar otro, simplemente reemplazando una subunidad σ por otra.
Así pues individualmente las proteínas reguladoras eucariotas no tienen ninguna función 
activadora o represora, pero actúan como unidades reguladoras que se utilizan para construir 
complejos, cuya función final dependerá del ensamblaje de todos sus componentes. Una 
proteína puede actuar en un caso como parte de un complejo que activa la transcripción y en 
otro caso como parte de un complejo que la inhibe. 
La regulación génica en eucariotas es más compleja que en procariotas. Por ello la 
regulación de la expresión génica puede producirse a muchos niveles.Las diferencias entre distintos tipos de células están dadas por la expresión de genes 
concretos. La vía que conduce desde el ADN hacia las proteínas está formada por varias 
etapas y por lo tanto todas ellas se pueden regular. Así las células pueden controlar la 
síntesis de proteínas: 
Regulando el momento y la frecuencia de la transcripción de genes concretos (control 
transcripcional)
Controlando el modo de maduración o procesamiento de los transcritos primarios de ARN 
(control del procesamiento del ARN) 
Seleccionando los ARNm maduros que van a ser exportados al citoplasma (control del 
transporte del ARNm) 
Seleccionando los ARNm citoplasmáticos que van a ser traducidos por ribosomas (control 
traduccional) 
Desestabilizando algunas moléculas de ARNm citoplasmático (control de la degradación 
de los ARNm) 
Activando, inactivando o ubicando de modo selectivo las proteínas ya sintetizadas 
(control de la actividad proteica).
Durante la interfase del CC los cromosomas están desempaquetados y la organización 
nuclear de los cromosomas y los cambios dinámicos de la estructura de la cromatina son 
elementos claves para controlar la expresión génica en eucariontes. En el núcleo interfásico
cada cromosoma ocupa un dominio discreto denominado territorio cromosómico que lo 
separa de los otros cromosomas. Los cromosomas se organizan en el núcleo según el 
tamaño y densidad génica, de manera que los más pequeños con menos genes, se localizan 
en la periferia y los cromosomas con mayor densidad génica, en la parte más interna. Los 
canales que hay entre los cromosomas se llaman compartimentos intercromosómicos. Cada 
compartimiento es un espacio entre cromosomas que contienen muy poco o nada de ADN.
La ubicación de los cromosomas se reajusta, los genes transcripcionalmente activos se 
desplazan hasta el borde de los territorios cromosómicos, en la frontera de los canales de los 
dominios intercromosómicos. Diversos estudios sugieren que la transcripción ocurre cuando 
los cromosomas están en el límite en contacto directo con el dominio intercromosómico. 
Cuando el cromosoma se ha desplazado hacia el extremo del territorio cromosómico, la 
iniciación de la expresión génica requiere dos pasos: 1) remodelación y activación de la 
cromatina, lo que hace que los sitios promotores queden accesibles a la maquinaria 
transcripcional 2) el reclutamiento de las proteínas necesarias para la transcripción.
De la estructura de la cromatina y sus efectos sobre la expresión de los genes, se han podido 
extraer dos principios generales. En primer lugar, los nucleosomas no son un obstáculo ni 
para las proteínas reguladoras, ni para la ARN polimerasa. Los incrementadores pueden 
actuar a pesar de ellos, las histonas que bloquean un promotor pueden ser desplazadas y, una 
vez que ha comenzado la transcripción, pol II puede transcribir a través de los nucleosomas, 
sin desorganizarlos. El segundo principio general es que, algunas formas del 
empaquetamiento del ADN de orden superior, hacen el ADN inaccesible, tanto para las 
proteínas reguladoras, como para los factores generales de la transcripción. Este 
empaquetamiento del ADN, sirve para mantener silenciosas grandes secciones del genoma, 
en algunos casos de forma reversible y en otras de forma irreversible.
Aunque se puede transcribir ADN empaquetado en nucleosomas, en algunas formas 
especiales de cromatina, el ADN parece ser inaccesible a las proteínas activadoras. Se cree 
que estas formas inactivas, que influyen en la cromatina especialmente condensada, 
denominada heterocromatina, contienen proteínas específicas que hacen que su ADN sea 
especialmente inaccesible, al estar empaquetado, determinando inactividad de ciertos genes. 
Este proceso se denomina silenciamiento. El mecanismo de silenciamiento no es conocido, 
pero parece que supone un ensamblaje cooperativo de proteínas en el ADN, que una vez 
establecido, es heredable a través de la replicación del ADN. El silenciamiento en 
ocasiones, suele deberse a un efecto de posición, en donde la actividad de un gen es 
dependiente de su posición en el genoma y se cree que son reflejos de los diferentes grados 
de empaquetamiento de la cromatina en diferentes puntos del cromosoma y de la tendencia 
de estos estados, a extenderse a los genes situados en las proximidades.
Los cambios en la organización de la cromatina denominados remodelación de la cromatina 
son esenciales para muchos procesos tales como unión de las polimerasas, inicio de la 
transcripción etc. La remodelación de la cromatina implica un cambio en la interacción 
entre el ADN y las histonas en los nucleosomas. La remodelación es realizada por un grupo 
diverso de complejos proteicos con actividad ATPasa. Uno de los complejos de 
remodelación mejor estudiados es el complejo SWI/SNF. Es un gran complejo de 11 
unidades ampliamente distribuido en varios eucariotas, hasta en humanos. Las proteínas de 
este complejo son activadores transcripcionales. Los complejos de remodelación, pueden 
alterar la estructura de los nucleosomas mediante diversos mecanismos diferentes. Esto 
puede llevar a la alteración de los contactos entre el ADN y las proteínas histónicas de los 
nucleosomas, lo que provoca que el nucleosoma se deslice por la molécula de ADN. 
Alternativamente, puede alterarse el camino seguido por el ADN alrededor de la partícula 
central del nucleosoma, lo que empuja al ADN fuera del nucleosoma. Otra posibilidad es 
que se pueda alterar la estructura de la partícula central del nucleosoma, produciendo un 
nucleosoma dimérico.
El segundo mecanismo de alteración de la cromatina es la modificación de las histonas. La 
alteración química de las histonas, se realiza por acción de las enzimas histona 
acetiltransferasas (HAT). Cuando se agrega un grupo acetato a un aa básico en las colas de 
las histonas, disminuye su atracción por el ADN ácido. Asimismo histonas desacetilasas
(HDAC), pueden eliminar los grupos acetatos de las colas de las histonas. 
Además de las acetilaciones, las histonas pueden modificarse por fosforilaciones y 
metilaciones. Estas alteraciones estructurales, se producen en aa específicos de las histonas 
y son reversibles produciendo la activación o silenciamiento génico. Estos patrones de 
modificación mediadas por enzimas, constituyen una serie de señales conocidas como el 
código de histonas. Hay pruebas que las modificaciones histónicas sirven de sitio de unión, 
para las proteínas implicadas en la regulación génica.
El mecanismo que desempeña una función importante en la regulación génica, es la 
modificación química mediante la adición o eliminación de grupos metilo a las bases del 
ADN. Los nucleótidos del ADN pueden ser modificados de forma covalente y en 
vertebrados la metilación de citosina, parece constituir un mecanismo importante para 
distinguir genes activos de los que no lo son. Niveles bajos de metilación, se asocian a 
niveles altos de expresión génica y niveles altos de metilación, se asocian a niveles bajos de 
expresión génica o sea represión de la traducción de los ARNm y de su degradación. 
Aunque la ausencia de grupos metilo en el ADN, se relaciona con un incremento de la 
expresión génica, la metilación no puede considerarse como un mecanismo general de 
regulación génica, dado que, la metilación no es fenómeno general en los eucariontes. En 
Drosophila el ADN no se metila, por lo tanto la metilación, puede representar una de las 
diversas maneras de producir cambios genómicos para regular la expresión génica.
Consecuentemente un sencillo mecanismo, permite que un patrón preexistente de metilación 
del ADN, se herede directamente por las moléculas de ADN hijas. Una enzima llamada 
metilasa de mantenimiento, actúa preferentemente sobre las secuencias CG metilada, como 
consecuencia, el patrón preexistente de metilación de la cadena parental de ADN, actúa 
como un molde para la metilación de las cadenas de ADN hijas, haciendo que el patrón sea 
heredado directamente a travésde la replicación del ADN. Algunas observaciones apoyan la 
idea de que la metilación del ADN en vertebrados, está relacionada con la inactivación 
génica, pero que sólo es un mecanismo de refuerzo de una decisión adoptada previamente 
por otro mecanismo. Sin embargo, cuando un gen que estaba inactivo, se activa durante el 
desarrollo, pierde parte de su metilación únicamente después de haber sido activado. De 
manera similar, el cromosoma X femenino primero se condensa e inactiva y sólo 
posteriormente incrementa el nivel de metilación de sus genes.
Se han demostrado diferencias en las frecuencias de transcripción entre los genes que se 
transcriben, con gran frecuencia en un tipo celular y con baja frecuencia en otro tipo celular 
y la metilación del ADN podría ser responsable, de al menos una parte de esta diferencia.
Uno de los sistemas modelo utilizado para estudiar la regulación génica en eucariontes, 
fueron los genes de la levadura que codifican las enzimas para la degradación de la 
galactosa. La expresión de estos genes gal es inducible, regulados por la presencia o 
ausencia de galactosa. En ausencia de galactosa estos genes no transcriben. Sin embargo la 
transcripción sólo se activa si la concentración de glucosa es baja. O sea que presenta un 
segundo nivel de control, la represión por catabolito, aunque es diferente a la que se 
presenta en bacterias. 
En levadura este fenómeno requiere una enzima (proteína quinasa) y no AMPc. La 
transcripción de los genes GAL1 y GAL10, está controlada por una región de control central 
denominada UASG. La estructura de la cromatina en UASG está abierta, hipersensible a la 
ADNasa, o sea no asociada a nucleosomas. Esta estructura requiere de la acción del 
complejo de remodelación SWI/SNF. En UASG hay cuatro grupos de secuencias llamados 
Gal 4 para la proteína. Estos sitios están ocupados permanentemente por la proteína Gal4p 
si los genes están activados o no. A su vez Gal4p, es negativamente regulada por Gal80p. 
Gal80p siempre está unida a Gal 4p, cubriendo su dominio de activación. La inducción se 
produce cuando el inductor, la galactosa fosforilada se une a Gal80p o a Gal4p y causa una 
alteración estructural que hace que el dominio de activación Gal4 quede expuesto. 
Como en E. coli estos genes se encuentran bajo un segundo nivel de control, la represión 
por catabolito, que no se activa ante la presencia de glucosa. El catabolito no opera por el 
AMPc, sino a través de un complejo que implica una proteína quinasa. Estos factores 
remodelan más la cromatina y exponen más sus cajas TATA a TBP. Gal4p está formada por 
881 aa que incluye un dominio de unión al ADN y dos dominios funcionales de activación, 
por lo que la deleción de una de estas regiones no afecta la funcionalidad, dado que la otra 
queda intacta.
Un ejemplo interesante de regulación por controles combinatorios, lo ofrece el complejo 
proteico que controla la transcripción del gen eve en Drosophila, el que juega un papel 
importante en el desarrollo del embrión. Si un gen se inactiva, muchas partes del embrión 
no se forman y el embrión muere en una fase temprana del desarrollo. En esta etapa es una 
única célula gigante con múltiples núcleos y un solo citoplasma. El citoplasma no es 
uniforme, sino que contiene una mezcla de proteínas reguladoras, que no se distribuyen 
uniformemente a lo largo del eje del embrión, suministrando información posicional para 
distinguir entre una parte del embrión y otra. Aunque inicialmente los núcleos son idénticos, 
rápidamente empieza a expresar genes diferentes, ya que están expuestos a un conjunto de 
proteínas reguladoras diferentes. Por ejemplo los núcleos próximos al extremo anterior del 
embrión en desarrollo, está expuesto a un conjunto de proteínas reguladoras diferentes, a las 
que se encuentran afectando a los núcleos del extremo posterior del embrión. El gen eve se 
expresa en siete franjas, cada una de las cuales tiene un espesor de 5 a 6 núcleos y situadas 
con precisión sobre el eje anteroposterior del embrión.
La región reguladora del gen eve es muy larga, de aproximadamente 20.000 pares de 
nucleótidos. Está formada por una serie de módulos reguladores simples, cada uno de los 
cuales, contiene múltiples secuencias reguladoras y es responsable de una franja de 
expresión de eve en el embrión. 
La franja 2, es una región que contiene secuencias de reconocimiento para dos proteínas 
reguladoras, que activan la transcripción de eve y para otras dos proteínas reguladoras, que 
reprimen su transcripción. Las concentraciones relativas de estas cuatro proteínas, 
determinan que complejos se formarán en el módulo de la franja 2, que activan la 
transcripción del gen eve. Aunque no se conocen los detalles exactos, es probable que para 
inactivar el módulo de la franja 2 sea suficiente, que cualquiera de los dos represores esté 
unido al ADN, mientras que para activarlo sea necesario que se unan ambos activadores. O 
sea que el módulo de la franja 2 se activa sólo en aquellos núcleos, en los que los niveles de 
proteínas reguladoras que activan la transcripción, son elevados y no existen las proteínas 
reguladoras de represión de la trascripción. A su vez, se pueden unir simultáneamente al 
ADN, muchos conjuntos de proteínas reguladoras influyendo en el promotor del gen.
La regulación de la expresión de eve es un ejemplo extremo de control combinado. Siete 
combinaciones reguladoras (una combinación por cada franja) activan la expresión de eve, 
mientras que muchas otras combinaciones (todas las que se encuentran en las regiones entre 
franjas) mantienen el gen silencioso. Se cree que los otros módulos de franja, tienen un 
diseño similar al descrito para el módulo de franja 2. La región de control completa, ocupa 
20.000 pares de nucleótidos y es capaz de unir más de 20 proteínas distintas.
Se ha estimado que un cierto porcentaje de la capacidad de codificación de un genoma de 
mamífero, está dedicado a la síntesis de proteínas que actúan como reguladores de la 
transcripción génica. Es frecuente encontrar un gen, con una región de control con una 
longitud de 50.000 pb. Uno de los ejemplos mejor conocidos de región reguladora compleja 
en mamíferos, es la del gen β- globina humano y en pollos, que se expresa exclusivamente 
en los eritrocitos, en un momento determinado de su desarrollo y en diferentes tejidos.
Las cadenas de α y β globina que forman la hemoglobina (Hb) humana del adulto son 
codificadas por genes independientes, localizados en los cromosomas 16 y 11.
La familia de α-globina mapea en la región subtelomérica del brazo corto del cromosoma 
16; contiene 3 genes que producen polipéptidos de 141 aminoácidos: HBZ, HBA2 y HBA1; 
2 genes que se transcriben, aunque los productos de traducción no fueron detectados en 
humanos (HBM y HBQ1) y 2 pseudogenes (HBZP y HBAP1). La familia de genes de β-
globina humana, se ubica en el brazo corto del cromosoma 11. Se compone del gen ε, de 
expresión embrionaria (HBE1), 2 genes que codifican las cadenas de γ-globina, de 
expresión fetal: Gγ (HBG2) y Aγ (HBG1), 2 genes que codifican las cadenas tipo β del 
adulto: δ-globina (HBD) y β-globina (HBB) y un pseudogen de β-globina: ψβ (HBBP).
La expresión del gen está controlada por un conjunto de complejos de proteínas reguladoras, 
algunas de las cuales actúan como activadores y otras como represores. Se cree que las 
concentraciones de muchas de estas proteínas reguladoras cambian durante el desarrollo y 
que sólo una combinación particular de todas ellas induce, la transcripción del gen. A su vez 
las proteínas de regulación génica están reguladas. Las proteínas se sintetizan cuando se las 
necesita, si hay un exceso son destruidas por proteólisis. La proteína puede encontrarse en el 
interior de la célula en forma inactiva y una señal la activa. Estas activaciones pueden 
realizarse por fosforilaciones o puede liberarse de un complejo que la mantenía inactiva.
Un cambio en el grado de empaquetamiento delADN ocurre aún antes de que se inicie la 
transcripción de los genes de globinas, sugiriendo que los genes están regulados en dos 
etapas. En la primera etapa, la cromatina que contiene el grupo de genes de globina se 
descondensa, lo cual al parecer, facilita el acceso de algunas de las proteínas reguladoras al 
ADN. En la segunda etapa las proteínas reguladoras restantes se ensamblan en el ADN y 
dirigen la transcripción hacia cada uno de los genes. 
Existe una transcripción basal de los genes de esta familia a partir de sus promotores. No 
obstante, para que haya alta eficiencia transcripcional, es necesaria la presencia de un 
elemento regulador distal, el locus de la región de control (Locus Control Region, LCR), 
que se ubica aproximadamente de 6 a 20 kb corriente arriba de HBE1. El locus LCR está 
constituido por 5 sitios eritroide-específicos, HS1 a HS5.
En eucariotas los precursores de ARNm son moléculas muy largas, que son recortadas por 
una serie de etapas al final de las cuales se obtiene un ARNm maduro. Una de estas etapas 
es la maduración del ARN por corte y empalme, en las que se eliminan los intrones del 
ARNm inmaduro. Frecuentemente en una célula puede madurar un precursor de diferentes 
formas, de modo que se pueden obtener polipéptidos finales diferentes a partir de un mismo 
gen, según un proceso que se denomina maduración alternativa del ARN. Aunque se 
conocen muchos ejemplos de corte y empalme alternativo, sólo unos pocos muestran que 
están regulados. 
El descubrimiento de que habitualmente los genes eucariotas contienen intrones y de que 
sus secuencias codificantes se pueden unir de varias formas, ha planteado nuevas 
cuestiones sobre la definición de lo que es un gen.
Un gen ha sido definido como una región del genoma que se segrega durante la meiosis 
como una sola unidad y que da lugar a un rasgo definible en términos fenotípicos, tal como 
ojos rojos o blancos en Drosophila, semillas lisas o rugosas en los guisantes. Sin embargo 
ahora está claro, que muchas secuencias de ADN de las células de los eucariotas superiores, 
producen dos o más proteínas distintas mediante la maduración alternativa del ARN. Una 
alternativa más razonable, es la de modificar la definición original de gen y considerar como 
gen a cualquier secuencia de ADN que es transcrita como una única unidad y que codifica 
un conjunto de cadenas polipeptídicas relacionadas (isoformas proteicas).
Unos de los casos extremos de incremento del número de proteínas por corte y empalme 
alternativo, está dado por el gen Dscam en Drosophila. Este gen guía el crecimiento 
axonal, asegurando que las neuronas (sólo hay 25.000) se conecten adecuadamente. En el 
pre-ARNm de Dscam los exones 4, 6, 9 y 17 presentan una colección de exones posibles. 
Estos exones se cortan y empalman de manera casi exclusiva, de modo que sólo hay un 
exón representado de los muchos posibles. Hay 12 alternativas para el exón 4, 48 para el 
exón 6, 33 para el 9 y 2 para el 17. Si se utilizan todas las combinaciones posibles, el gen 
puede producir 38.016 proteínas diferentes.
Una proporción substancial de los genes de los eucariotas superiores, produce múltiples 
proteínas de este modo. Cuando existen diferentes posibilidades de maduración en varias 
posiciones del transcrito, un único gen, puede producir docenas de proteínas diferentes. 
Sin embargo, las alternativas en el proceso de maduración son frecuentemente mucho más 
limitadas y sólo se pueden obtener algunos tipos de proteínas a partir de cada unidad de 
transcripción.
En muchos casos la maduración alternativa del ARN no es constitutiva sino que está 
regulada. En los casos más simples la maduración alternativa permite pasar de sintetizar 
proteínas no funcionales a proteínas funcionales.
La maduración del ARN se puede regular tanto negativamente, mediante una molécula 
reguladora que evita que la maquinaria de maduración acceda a una secuencia de 
maduración determinada en el ARN, o positivamente, mediante una proteína reguladora 
que dirige la maquinaria de maduración hacia una secuencia de procesamiento, que de 
otra forma quedaría oculta. La regulación de la maduración del ARN, puede generar 
versiones diferentes de la proteína en diferentes tipos celulares.
El transporte del material genético a través de la envoltura nuclear requiere también de un 
control, la exportación de ARN a través de los poros nucleares, es un proceso activo que 
requiere en muchos casos, que los ARN tengan una caperuza especial en el extremo 5’ y una 
cadena poli A en el extremo 3’.
Tener los extremos adecuados, no es suficiente para el transporte: cada molécula de ARNm
permanece confinada en el núcleo, hasta que todos los componentes del spliceosoma se han 
separado de él. Así pues, cualquier mecanismo que evite que se termine el proceso de 
maduración del ARN puede, en principio, bloquear la salida de estos ARN del núcleo.
La poliadenilación inicial de una molécula de ARN, tiene lugar en el núcleo aparentemente 
de forma automática, para casi todos los precursores de ARNm eucariotas. (con excepción 
del ARNm de las histonas). Una vez en el citoplasma, las colas de poli A de 200 nucleótidos 
de longitud de muchos transcritos, son recortadas paulatinamente durante algunos días. No 
se ha observado colas de poli A, más cortas de 30 nucleótidos, lo que sugiere que ésta sería 
la longitud mínima necesaria para la estabilidad del ARNm. 
Se ha estimado que sólo una veinteava parte aproximadamente de la masa total del ARN, 
abandona el núcleo celular. Por lo tanto, parece que una fracción substancial de los 
transcritos primarios, pueden ser completamente degradados en el núcleo, sin llegar a 
generar ninguna molécula de ARN que alcance el citoplasma. Los ARN descartados, pueden 
ser aquellos, a partir de cuya secuencia no se pueda fabricar ninguna molécula de 
ARNm; por otro lado, algunos ARN pueden representar moléculas potenciales de ARNm, 
funcionales solamente en algunos tipos celulares, no llegando en los otros a alcanzar el 
citoplasma.
La mayoría de los ARN de una célula bacteriana son muy inestables: tienen un período de 
vida media de aproximadamente 3 minutos. Debido a que los ARNm bacterianos se 
sintetizan y degradan con rapidez, las bacterias pueden adaptarse rápidamente a los 
cambios ambientales.
Los ARNm de las células eucariotas son más estables. Algunos, como los que codifican la 
β-globina, tienen un período de vida media de más de 10 horas. Sin embargo, otros tienen 
un período de vida media de menos de 30 minutos. Muchos ARNm son inestables, debido 
a que contienen secuencias específicas que estimulan su degradación. La estabilidad de 
los ARNm puede ser controlada por ARN pequeños endógenos. Otra manera de controlar 
la estabilidad del ARNm es mediante el control del nivel de traducción, la traducción del 
mensajero controla su estabilidad. 
La estabilidad de un ARNm puede cambiar en respuesta a señales extracelulares. Así por 
ejemplo, las hormonas esteroides afectan a una célula, no sólo incrementando la 
transcripción de determinados genes sino también, incrementando la estabilidad de varios 
de sus ARNm.
El control de la estabilidad en células eucariotas se comprende mejor para el caso de los 
ARNm que codifican histonas. Estos ARNm tienen una vida media de aproximadamente 1 
hora durante la fase S del ciclo celular, pero se degradan en cuestiones de minutos cuando 
se detienen la síntesis de ADN. Si se inhibe la síntesis de ADN con una droga durante la 
fase S, los ARNm de las histonas se vuelven inestables inmediatamente, quizás porque la 
acumulación de histonas libres en ausencia de ADN que unir, aumenta la velocidad de su 
degradación.
El control traduccional se establece por:
• Péptido Señal
• Adición de cola poli A
• Edición del ARNm
• Secuencia Shine-Dalgarno en bacterias
• Barrido impreciso en eucariontes
• Factores implicados en la reducción de la velocidad traduccional (factores de 
crecimiento, virus, choque térmico, entradafase M del CC.
• Control Negativo
• Autorregulación
• Recodificación traduccional
Cuando una nueva molécula de ARNm eucariota, pasa a través de un poro nuclear y alcanza 
el citoplasma, se encuentra con ribosomas que lo traducen en una cadena polipeptídica. Si la 
cadena de ARNm codifica una proteína que está destinada a la secreción o a expresarse en la 
superficie celular, será dirigida hacia el RE por una secuencia señal situada en el extremo 
amino de la proteína. En los demás casos la proteína es sintetizada en ribosomas libres en el 
citoplasma, donde las señales presentes en la propia secuencia del polipéptido la pueden 
dirigir hacia otros compartimientos del interior de la célula.
Además existen otros casos, en los que el ARNm son dirigidos hacia posiciones 
intracelulares específicas, por señales existentes en la propia secuencia del ARNm y antes 
de que sean traducidas. Estas señales se localizan en la región 3’ no traducida (UTR) de la 
molécula de ARNm (la región entre el codón de paro de la traducción y el punto de inicio de 
la cadena poli A). Un ejemplo notable de ello, se produce en el huevo de Drosophila en el 
que el ARNm que codifica la proteína génica bicoide, se une al citoesqueleto cortical del 
extremo anterior del huevo en desarrollo. Cuando se dispara la traducción de este transcrito 
por la fecundación, se genera un gradiente de la proteína bicoide, que tendrá un papel 
fundamental en el control del desarrollo de la parte anterior del huevo.
Otro mecanismo sorprendente, es el proceso denominado edición del ADN, que altera 
enormemente los transcritos de ARN. En este proceso, descubierto en transcritos que 
codifican proteínas en las mitocondrias de los tripanosomas, se insertan uno o más U (o se 
eliminan aunque con menor frecuencia) en regiones seleccionadas del transcrito, 
provocando grandes modificaciones, tanto en la pauta de lectura original, como en la 
secuencia, con la que cambia el sentido del mensaje. En el caso de algunos genes, la 
edición es tan extensa, que más de la mitad de la secuencia son nucleótidos U que se han 
insertado durante el proceso de edición. La información que especifica exactamente como 
se ha de editar el transcrito inicial de ARN, está contenida en las moléculas de ARN de 40 a 
80 nucleótidos de longitud, que se transcriben por separado, denominados ARN guías, que 
tienen un extremo 5’, complementario en secuencia a un extremo de la región del transcrito 
que se ha de editar. Posee además, secuencias encargadas de determinar los lugares en 
donde no hay U y por último, tiene una cola de poli U. La cola de poli U se va acortando, a 
medida que se va produciendo la edición del ARN. La edición se inicia en el extremo 3’ y 
progresa hacia el 5’.
También se ha encontrado edición extensa de secuencias de ARN, en las mitocondrias de 
muchas plantas. Existen evidencias de que la edición, está regulada de forma que se 
produzcan diferentes ARNm en diferentes condiciones, de modo que la edición del ARN 
debería entenderse, como una forma primitiva de cambiar la expresión de los genes. Los 
tripanosomas son eucariontes unicelulares muy antiguos, que se separaron muy pronto de la 
línea evolutiva que conduce a las plantas, a los animales y a las levaduras.
La edición del ARN, en una versión mucho más reducida, también se produce en los 
mamíferos. El primer caso descrito, corresponde al gen de la apolipoproteína B en el que el 
proceso de edición produce dos tipos de transcrito.
Oocitos y huevos en maduración, constituyen un ejemplo notable de control de la expresión 
génica mediante adición de poli A al ARNm específicos. En estas células gigantes parecen 
estar inactivas muchas de las vías de degradación de ARNm, de forma que las células 
puedan fabricar grandes cantidades de ARNm como preparación para la fertilización. 
Muchos de los ARNm se almacenan con colas poliA de sólo 10 a 30 residuos A en sus 
extremos 3’, y en esta forma no se traducen. En ciertos momentos del desarrollo, cuando 
son necesarios los productos codificados por estos mensajeros, se les añade poli A al 
extremo 3’, lo que estimula la iniciación de la traducción.
En cuanto a los controles que actúan sobre la traducción, se destacan las estrategias 
diferentes, que utilizan procariontes y eucariontes al inicio de la traducción. En bacterias, 
una secuencia de seis nucleótidos, la secuencia de Shine – Dalgarno situada corrientes arriba 
del codón de iniciación AUG, se aparea con el ARN 16S de la subunidad ribosómica 
pequeña, en el ribosoma. Esta interacción es muy importante para la eficiencia de la 
iniciación y aporta a la célula bacteriana un mecanismo sencillo para regular la síntesis de 
proteínas.
Los ARNm de los eucariotas no contienen secuencias Shine – Dalgarno. En su lugar la 
selección de un codón AUG como inicio de la traducción, viene determinada 
fundamentalmente por la proximidad al extremo caperuza 5’ de la molécula de ARNm, que 
es el lugar por el que la subunidad ribosómica pequeña se une al ARNm e inicia la búsqueda 
de un codón de inicio AUG. Los nucleótidos que rodean inmediatamente el lugar de inicio 
de la traducción, también influyen en la eficiencia con que será reconocido el codón AUG 
durante el proceso de búsqueda. Si ese lugar de reconocimiento, es suficientemente débil, 
las subunidades ribosómicas buscadoras, ignorarán el primer codón AUG y podrán escoger 
el segundo codón AUG en su lugar. Este fenómeno denominado barrido impreciso, es una 
estrategia empleada frecuentemente para producir dos o más proteínas a partir de un ARNm
Las células eucariotas reducen su velocidad de síntesis de proteínas, en respuesta a una gran 
variedad de situaciones, que incluyen la carencia de factores de crecimiento, la infección por 
virus, el choque térmico y la entrada en la fase M del ciclo celular. Se cree que la mayor parte 
de esta regulación, es responsabilidad del factor de iniciación eIF-2, el cual es fosforilado por 
proteínas quinasas específicas, lo que reduce la velocidad de síntesis de proteínas.
Algunas moléculas de ARNm ven bloqueada su traducción por proteínas represoras de la 
traducción, que se unen al extremo 5’ del ARNm cerca del extremo, donde debería iniciarse la 
traducción. Este tipo de mecanismo, se denomina control traduccional negativo.
Los controles traduccionales descriptos hasta aquí afecta la velocidad de síntesis. 
Normalmente la traducción una vez que se ha iniciado, automáticamente llega al final. 
Uno de los mejores ejemplos de regulación mediante la traducción es la síntesis de la α y β 
tubulina. Si a la célula se la trata con colchicina, los microtúbulos se desensamblan y se 
incrementa la concentración de las subunidades de α y β tubulina. En estas condiciones la 
síntesis de α y β tubulina decae drásticamente. Este tipo de regulación traduccional se 
denomina autorregulación.
En este caso la regulación se produce después de que el proceso de traducción haya 
empezado. Los primeros cuatro aa (MREI) del producto génico de la tubulina (β tubulina) 
constituyen un elemento de reconocimiento al que se unen los factores de regulación. La 
concentración de α y β tubulina podría tener función reguladora. 
Esta interacción proteína-proteína activa la acción de una RNasa que podría ser un 
componente ribosómico o una proteína citoplasmática no específica. La acción de esta RNasa
degrada el ARNm de la tubulina durante la traducción, parando la biosíntesis. La traducción 
debe producirse al menos hasta el codón 41 puesto que los primeros 30 a 40 aa traducidos 
están en el túnel dentro de la subunidad mayor del ribosoma y sólo la traducción de este nº de 
aa hace que la secuencia de reconocimiento MREI sea accesible a la unión. Se ha propuesto 
este modelo de regulación para otros genes como los de las histonas, algunos factores de 
transcripción etc. 
Sin embargo hay ARNm que contienen señales de reconocimiento que interrumpen el 
proceso normal de traducción. Este proceso recibe el nombre de recodificacióntraduccional
y es responsable de la modificación de las proteínas que finalmente produce.
La forma de recodificación observada con mayor frecuencia, es el cambio de pauta de 
lectura traduccional. Este tipo de recodificación es muy frecuente en retrovirus, 
permitiéndoles sintetizar más de una proteína a partir de un mismo ARNm.
Todos los mecanismos de control postranscripcional descriptos, dependen de una 
determinada molécula de ARN sea reconocida específicamente para un tratamiento especial, 
como la maduración, edición o degradación.
El descubrimiento de que hay de moléculas de ARN que desempeñan una importante 
función en el control de la expresión génica ha generado un nuevo campo de investigación. 
Hay moléculas cortas de ARN de aproximadamente 21 nucleótidos que causan represión de 
la traducción de los ARNm y su degradación. Asimismo se ha demostrado que ARNs
especiales actúan en el núcleo alterando la estructura de la cromatina y produciendo un 
silenciamiento génico. El silenciamiento del ARN se conoce como interferencia del ARN 
(ARNi) en animales y silenciamiento génico postranscripcional en plantas (PTGS). Este 
proceso comienza con un ARN de doble cadena (de 70 nucleótidos de longitud) que es 
procesado por una proteína denominada Dicer que posee actividad ARNasa de doble 
cadena. 
Cada proteína Dicer tienen dos dominios catalíticos (uno es inactivo) y funciona como un 
dímero y corta al ARN a intervalos de unos 21 nucleótidos. El producto es un ARN corto 
llamado ARN de interferencia corto (ARNsi). Si la cadena de ARNsi se desespiraliza en sus 
cadenas sencillas con sentido y sin sentido, la cadena antisentido se combina con un 
complejo proteico denominado RISC (complejo de silenciamiento inducido por ARN) que 
reconoce se une y corta a los ARNm que contengan secuencias complementarias a la cadena 
antisentido del ARNsi. RISC corta el ARNm cerca de la zona media de la región emparejada 
con el ARNsi y los fragmentos de ARN se degradan. El fenómeno ARNi desempeña una 
función importante en la defensa celular contra la invasión de virus y en el silenciamiento 
de los transposones.
Un segundo tipo de silenciamiento del ARN es mediado por cortas moléculas de ARN 
denominadas micro ARN (miARN). Los miARN proceden de una región de 
aproximadamente 70 a 130 nucleótidos que forma una horquilla imperfecta que es cortada 
por Dicer. En las células animales este producto un ARN de aproximadamente 14 -19 
nucleótidos se empareja con las regiones 3’ no traducidas (UTR) de las moléculas maduras 
de ARNm bloqueando la traducción. En plantas los ARNmi pueden detener la traducción e 
iniciar la degradación del ARNm.
Más recientemente se ha descubierto que los ARN cortos pueden domiciliarce en regiones 
específicas del genoma para modificar la cromatina. Los ARNsi y ARNmi también pueden 
emparejarse con el ADN y estarían implicados en diferentes formas de modificación del 
genoma que regulan la expresión génica. Entre las que se incluye la metilación de la 
citosina del ADN dirigida por ARN (RdDM). Se ha demostrado que las moléculas cortas de 
ARN regulan la expresión génica mediante dos mecanismos citoplasmáticos (degradación y 
detención o la inhibición de la traducción del ARNm) y en el núcleo mediante la metilación 
de citocinas del ADN lo que conduce en todos los casos al silenciamiento génico.