Criptococosis

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Criptococosis
Jairo	Lizarazo
Elizabeth	Castañeda
	
Microbiología
El	género	Cryptococcus	está	conformado	por	39	especies	de	hongos	basidiomicetos	de	las	cuales	solo
dos:	 Cryptococcus	 neoformans	 y	 C.	 gattii	 se	 consideran	 causantes	 de	 la	 criptococosis	 en	 hombres	 y
animales.	Estas	dos	especies	constituyen	lo	que	se	denomina	el	complejo	de	especies	C.	neoformans	/
C.	 gattii.	 Sin	 embargo,	 en	 la	 literatura	 se	 han	 documentado	 algunos	 pocos	 casos	 de	 criptococosis
ocasionados	por	C.	laurentii	y	C.	albidus.[1-4]
Taxonomía.	 Taxonómicamente	 el	 complejo	 de	 especies	C.	 neoformans	/	C.	 gattii	 pertenece	 al	 filo
Basidiomycota,	 clase	 Heterobasidiomicetos,	 orden	 Tremelalles,	 familia	 Tremellaceae,	 género	 Filobasidiella
(Kwon	 Chung),	 especies:	 F.	 neoformans	 (Kwon	 Chung),	 F.	 bacillispora	 (Kwon	 Chung).	 Anamorfos:
Cryptococcus	 neoformans	 var.	 neoformans	 ([Sanfelice]	 Vuilleman),	 Cryptococcus	 neoformans	 var.	 grubii
(Franzot,	Salkin,	Casadevall)	Cryptococcus	neoformans	var.	gattii	(Vanbreuseghem,	Takashio)	=	C.	 gattii
(Kwon	Chung,	Boekhout,	Fell,	Díaz).[4-6]
Morfología.	 Microscópicamente,	 la	 mayoría	 de	 las	 blastoconidias	 (anamorfo,	 estado	 asexual)	 son
esféricas	 u	 ovaladas	 con	 una	 base	 de	 gemación	 estrecha,	 unigemantes	 o	multigemantes	 y	 con	 una
cápsula	que	varía	de	tamaño	en	el	ambiente,	en	el	hospedero	y	en	el	cultivo	in	vitro.	El	tamaño	de	las
blastoconidias	 depende	 del	 grosor	 de	 la	 cápsula,	 por	 lo	 que	 van	 de	 5	 µm	 hasta	 80	 µm;	 las
blastoconidias	poseen	numerosas	inclusiones	lipídicas	citoplasmáticas.[1]	[2]	[4]
Las	basidiosporas	 (teleomorfo,	 estado	 sexual)	 no	 tienen	 cápsula	 y	 son	 de	 3	 µm	 a	 5	 µm,	 tamaño	 que
permite	considerarlas	también	como	propágulos	infectantes;	en	medios	de	cultivo	se	transforman	en
pocas	horas	en	blastoconidias	encapsuladas.[4]	Recientemente	se	demostró,	en	un	modelo	en	ratón,	la
capacidad	de	 las	basidiosporas	del	 complejo	de	especies	C.	neoformans	/	C.	 gattii	 de	 constituirse	 en
propágulos	infectantes.[7]
Características	fenotípicas	y	genotípicas.	Las	especies	y	variedades	del	complejo	de	especies	C.
neoformans	/	C.	 gattii	poseen,	 entre	 otros,	 cuatro	 factores	 de	 virulencia	 que	 a	 su	 vez	 permiten	 una
identificación	 fácil	 y	 adecuada	 en	 el	 laboratorio;	 son	 ellos:	 la	 cápsula	 polisacárida	 que	 se	 pone	 de
manifiesto	en	la	observación	microscópica,	mediante	la	tinción	de	contraste	con	tinta	china,	a	partir
de	la	muestra	o	del	cultivo;	el	crecimiento	a	37°C	y	las	actividades	enzimáticas	de	la	ureasa	y	la	lacasa
o	 fenoloxidasa.[1]	 [2]	 El	 crecimiento	 a	 37°C	 le	 permite	 adaptarse	 a	 las	 condiciones	 fisiológicas	 del
hospedero	 y	 diferencia	 el	 complejo	 de	 las	 otras	 especies	 que	 comprende	 el	 género	Cryptococcus.	 La
actividad	de	la	ureasa,	enzima	que	hidroliza	la	úrea	a	amonio	con	incremento	del	pH,	lo	diferencia	de
las	especies	del	género	Candida	y	explica	su	asociación	en	la	naturaleza	con	los	excrementos	de	aves,	y
la	actividad	de	la	lacasa	o	fenoloxidasa,	enzima	que	convierte	los	compuestos	difenólicos	(L-DOPA,
epinefrina,	norepinefrina)	a	melanina,	explica	la	relación	cada	vez	más	documentada	del	hongo	con
material	vegetal	en	el	ambiente.	La	presencia	de	 lacasa	ha	permitido	un	avance	en	 los	estudios	del
hábitat	del	hongo	mediante	el	diseño	de	medios	de	cultivo	con	los	sustratos	adecuados	para	que	se
exprese	su	actividad;	en	esos	medios	las	colonias	aparecen	pigmentadas	de	color	café	a	negro.[1]	[2]
Los	 estudios	 con	 técnicas	 moleculares	 tales	 como	 huella	 digital	 por	 reacción	 en	 cadena	 de	 la
polimerasa	(PCR),	análisis	de	la	longitud	de	los	fragmentos	polimórficos	amplificados	(AFLP,	por	la
sigla	 en	 inglés	 de	 amplified	 fragment	 length	 polymorphism),	 amplificación	 al	 azar	 del	ADN	polimórfico
(RAPD,	por	la	sigla	en	inglés	de	random	amplification	of 	polymorphic	DNA),	análisis	de	la	 longitud	de
los	 fragmentos	de	 restricción	polimórficos	 (RFLP,	por	 la	 sigla	 en	 inglés	de	 restriction	 fragment	 length
polymorphism),	 cariotipificación	 y	 secuenciación	 han	 revelado	 de	manera	 consistente	 las	 diferencias
entre	las	dos	especies	del	complejo	C.	neoformans	/	C.	gattii.[3]	[8-10]	Además,	han	permitido	clasificar
en	nueve	tipos	moleculares	o	genotipos,	a	saber:	VNI	a	VNIV	y	VNB	para	la	especie	C.	neoformans,	y
VGI-VGIV	para	 la	 especie	C.	 gattii.	Algunas	de	 las	 características	del	 complejo	C.	 neoformans	/	C.
gattii	 como	 teleomorfo,	 anamorfo,	 pareja	 sexual,	 serotipos,	 tipos	 moleculares	 y	 distribución
geográfica,	se	resumen	en	la	tabla	183-1.
Tabla	183-1.	Complejo	Cryptococcus	neoformans/Cryptococcus	gattii:	teleomorfo,	anamorfo,	pareja	sexual,	serotipos,
tipos	moleculares,	distribución	geográfica.
Teleomorfo 	 Filobasidiella	neoformans 	 Filobasidiellabacillispora
Anamorfo
C.	neoformans C.	gattii
C.	neoformans
var.	grubii Híbrido	AD
C.	neoformans	var.
neoformans 	
Pareja	sexual α	o	a
Serotipos A AD D B	y	C
Tipos	moleculares
VNI/AFLP1
VNB VNIII/AFLP3 VNIV/AFLP2 VGI/AFLP4
VNII/AFLP	1A,B 	 	 VGII/AFLP6
	 	 	 VGIII/AFLP5
	 	 	 VGIV/AFLP7
Distribución
geográfica Mundial 	 Europa	y	Sur	América
Regiones	templadas,
tropicales	y	subtropicales
Tomado	de[1,3,4,7,8,9]
Se	 ha	 secuenciado	 el	 genoma	 de	 aislamientos	 de	 C.	 neoformans	 var.	 neoformans,	 serotipo	 D,	 C.
neoformans	 var.	 grubii	 serotipos	A	 y	C.	 gattii	 serotipo	 B.[11]	 Esta	 información	 permitirá,	 entre	 otras
cosas,	 ampliar	 el	 conocimiento	 sobre	 la	 virulencia	 de	 este	 hongo	 y	 responder	 a	 los	 interrogantes
sobre	el	éxito	del	complejo	como	patógeno	humano	y	de	animales	[1]	[4]
Ciclo	de	vida.	El	ciclo	de	vida	del	hongo	 involucra	dos	estados:	el	anamorfo	que	se	observa	con
mayor	 frecuencia,	 durante	 el	 cual	 se	 reproduce	 con	 blastoconidias	 haploides,	 encapsuladas,	 que	 se
observan	y	aíslan	tanto	del	ambiente	como	de	las	muestras	clínicas	de	hombres	y	animales.	El	estado
teleomorfo	 se	 observa	 bajo	 condiciones	 especiales	 in	 vitro	 y	 presenta	 un	 sistema	 de	 apareamiento
bipolar	codificado	por	un	simple	 locus	de	apareamiento	con	dos	alelos	alternos	MAT	α	y	MAT	 a.
Cuando	células	α	y	a	se	mezclan	y	siembran	en	medios	de	cultivo	pobres	en	nutrientes,	especialmente
en	 fuentes	 nitrogenadas,	 la	 proteína	 G	 de	 la	 subunidad	 beta	 (GPB1)	 reconoce	 las	 feromonas
secretadas	 por	 el	 tipo	 de	 pareja	 opuesto	 lo	 cual	 activa	 una	 cascada	 de	 cinasas	 que	 resulta	 en	 la
conjugación	 y	 fusión	 celulares	 dando	 origen	 a	 filamentos	 diploides	 con	 conexiones	 en	 gancho,	 o
fíbulas;	al	extremo	de	las	conexiones	se	forman	las	basidias	donde	ocurre	la	meiosis	y	se	generan	las
cadenas	de	basidiosporas	haploides	características	de	la	clase	de	los	Basidiomicetos.[4].
En	 la	 literatura	 está	 documentado	 que	 la	 mayoría	 de	 los	 aislamientos,	 tanto	 clínicos	 como	 del
ambiente,	expresan	el	locus	de	apareamiento	α	y	además	se	lo	ha	relacionado	con	patogenicidad;	sin
embargo,	 no	 se	 ha	 esclarecido	 completamente	 este	 fenómeno.	 Se	 descubrió	 que	 bajo	 ciertas
condiciones	 experimentales	 las	 células	 α	 llevan	 a	 cabo	 un	 proceso	 de	 fructificación	 haploide	 o
monocariótica,	 mitótico	 y	 asexual,	 que	 da	 origen	 a	 hifas	 y	 basidiosporas	 sin	 que	 se	 produzca	 el
apareamiento	con	la	pareja	sexual	a,	y	por	ende,	sin	intercambio	de	material	genético	ni	meiosis.	Este
fenómeno	 explicaría	 el	 incremento	 de	 la	 pareja	 α	 en	 la	 naturaleza	 y	 la	 mayor	 probabilidad	 de
exposición	a	ella	del	hombre	y	 los	 animales.	Recientemente	 se	ha	descrito	que	células	de	 la	pareja
sexual	a	pueden	presentar	también	el	fenómeno	de	fructificación	haploide,	pero	no	con	la	eficiencia
con	 que	 lo	 llevan	 a	 cabo	 las	 células	 α.	Uno	 de	 los	 hallazgos	más	 recientes	 indica	 que	 durante	 la
fructificación	 de	 células	 α	 no	 isogénicas	 puede	 presentarse	 la	 formación	 de	 células	 diploides	 y
meiosis;	este	hallazgo	tiene	implicaciones	para	la	ecología	y	evoluciónde	C.	neoformans.[4].
El	teleomorfo	se	ha	observado	siempre	en	condiciones	de	laboratorio,	nunca	en	el	ambiente	ni	se
lo	ha	aislado	de	pacientes.	De	hecho,	la	gran	mayoría	de	los	aislamientos	de	pareja	α	se	consideran
estériles.	 Debido	 a	 la	 poca	 eficiencia	 de	 los	 métodos	 de	 cultivo,	 se	 han	 estandarizado	 métodos
moleculares	como	la	PCR	con	los	iniciadores	específicos,	que	han	permitido	la	amplificación	de	los
genes	STE20a,	STE12α,	MFa	y	MFα.	Con	 la	PCR	se	ha	confirmado	el	predominio	de	 la	pareja	α
tanto	en	los	aislamientos	clínicos	como	en	los	ambientales.[4]
Hábitat	 natural.	 El	 hábitat	 de	 C.	 neoformans,	 definido	 desde	 1955,	 lo	 constituyen	 los	 suelos
enriquecidos	con	excrementos	de	aves,	principalmente	de	palomas	(Columba	livia).[1]	[12]	El	hábitat	de
C.	gattii,	por	el	contrario,	era	desconocido	hasta	1990,	cuando	investigadores	australianos	señalaron
como	su	fuente	natural	los	detritos	de	algunas	especies	de	Eucalyptus	en	floración.[13]	A	partir	de	esa
fecha,	 se	 ha	 aislado	 C.	 gattii	 de	 la	 naturaleza	 en	 asociación	 con	 detritos,	 flores	 y	 oquedades	 de
numerosos	 árboles,	 entre	 ellos	 eucaliptos,	 acacias,	 ficus	 y	 almendros.	Recientemente	 se	 ha	 descrito
que	esta	asociación	con	materias	vegetales	es	común	para	las	dos	especies.[14]	[15]	Como	ya	se	dijo,	la
actividad	 de	 la	 fenoloxidasa	 le	 permitiría	 al	 complejo	C.	 neoformans	 /	 C.	 gattii	 desarrollarse	 en	 la
madera	en	descomposición.[1]	[2]	[16]
También	se	ha	descrito	 la	asociación	de	 las	blastoconidias	con	factores	abióticos	y	bióticos	en	el
ambiente.	 Entre	 estos	 últimos	 vale	 la	 pena	 destacar	 la	 relación	 con	 las	 amebas;	 in	 vitro	 se	 ha
demostrado	que	 las	blastoconidias	sobreviven	en	 las	amebas	de	una	forma	similar	a	 lo	que	sucede
cuando	 se	 incuban	 con	 macrófagos	 alveolares	 in	 vitro.	 Esta	 podría	 ser	 una	 explicación	 para	 la
supervivencia	 del	 hongo	 en	 la	 naturaleza.	 Sobre	 los	 factores	 de	 virulencia	 de	 los	 aislamientos	 del
complejo	de	especies	C.	neoformans	/	C.	gattii	que	contribuyen	a	la	infección	en	el	hospedero	humano,
es	más	probable	que	todos	ellos	beneficien	al	hongo	en	su	nicho	primario	que	son	los	suelos.	Es	así
como	 la	 síntesis	 de	 la	 cápsula	 lo	protege	de	 la	 desecación	 y	de	 los	predadores	del	 suelo	 como	 las
amebas.	La	producción	de	melanina,	que	se	ha	observado	en	aislamientos	a	partir	de	excrementos	ha
demostrado	 proteger	 al	 hongo	 de	 la	 radiación	 UV	 y	 de	 las	 temperaturas	 extremas.	 En	 los
excrementos	se	encuentra	un	alto	contenido	de	úrea,	que	la	ureasa	del	hongo	convierte	en	amonio,
protegiéndolo	así	del	estrés	osmótico.[17]
Patogénesis
Normalmente,	C.	neoformans	llega	al	pulmón	por	inhalación.	Esto	es	seguido	por	el	escape	del	hongo
hacia	 la	 circulación	 sistémica	 y	 la	 diseminación	 al	 sistema	 nervioso	 central	 (SNC).	 Existen	 varias
etapas	necesarias	para	dicha	diseminación	y	se	conocen	factores	tanto	del	huésped	como	del	hongo
que	influencian	cada	una	de	ellas.	La	detención	del	hongo	en	el	pulmón	depende	de	una	combinación
de	respuestas	inmunes	mediadas	por	células	y	de	anticuerpos.	La	diseminación	ocurre	cuando	estas
respuestas	fallan	o	cuando	las	células	fagocíticas	no	son	capaces	de	destruir	a	C.	neoformans,	y,	por	el
contrario,	se	convierten	en	un	nicho	para	su	replicación.	Uno	de	los	principales	factores	del	hongo
que	 afectan	 la	 diseminación	 es	 la	 cápsula	 polisacárida,	 que	 la	 promueve	 en	 todas	 las	 etapas.	 Las
enzimas	secretadas	son	importantes,	incluyendo	la	lacasa	y	la	fosfolipasa	B,	porque	facilitan	el	escape
de	la	levadura	del	pulmón,	y	la	ureasa	que	contribuye	al	paso	a	través	de	la	barrera	hematoencefálica.
Finalmente,	varios	factores	reguladores	contribuyen	al	crecimiento	de	C.	neoformans	dentro	del	SNC
(tabla	183-2).	[1]	[2]	[18]
Tabla	 183-2.	Factores	microbianos	y	del	huésped	 involucrados	en	 la	diseminación	de	Cryptococcus	neoformans	 al
SNC	a	partir	del	pulmón.
Estado	de	la	diseminación Factores	microbianos	quefavorecen	la	diseminación
Factores	del
huésped	que
previenen	la
diseminación
Crecimiento	en	el	pulmón/salida	del	pulmón	hacia	la	circulación	sanguínea	o
al	sistema	linfático.
	
Cápsula.
Lacasa.
Fosfolipasa	B.
Inositol	Fosfoesfingolípido-
fosfolipasa.
	
Células	T	CD8+	Th1.
Células	T	CD4+	Th1.
FNT-α.
INF-γ.
IL-18.
Granulomas.
Anticuerpos.
Genética	del	huésped.
Supervivencia	en	la	circulación	sanguínea	o	en	el	sistema	linfático. Cápsula.	
Macrófagos.
	
Cruce	de	la	barrera	hematoencefálica.
	
Transcitosis.
Cápsula.
Ureasa.
Macrófagos.
	
Crecimiento	en	el	cerebro. SRE1.CTR4.
Citocinas	Th1.
Quimiocinas	Th1.
Genética	del	huésped.
Th:	célula	T	ayudadora,	FNT:	factor	de	necrosis	tumoral,	INF:	interferón,	IL:	interleucina,	SRE:	proteína	de	unión	al	elemento	regulatorio	del
esterol,	CTR:	transportador	del	cobre.[1][2][18]
Factores	de	virulencia	del	hongo.	La	cápsula	polisacárida	de	C.	neoformans,	su	principal	factor	de
virulencia,	 está	 constituida,	 principalmente,	 por	 el	 glucuronoxilomanano	 (GXM)	 una	 cadena	 de
unidades	 de	 manosa	 unidas	 en	 enlaces	 α	 1-3	 con	 grupos	 xilosil	 y	 beta	 glucuronil,	 y	 en	 menor
proporción	por	el	galactoxilomano	y	 las	manoproteínas.	El	grosor	de	 la	cápsula	está	 regulado	por
varios	factores	ambientales,	como	la	PCO2	ambiental	y	sérica	y	las	bajas	concentraciones	de	hierro,
que	 lo	 incrementan.	La	cápsula	tiene	un	profundo	impacto	sobre	 la	 inmunidad	del	hospedero,	con
numerosas	 funciones	 entre	 las	 cuales	 se	 encuentran:	 ser	 una	 barrera	 para	 la	 fagocitosis,	 agotar	 el
complemento,	inhibir	la	producción	de	anticuerpos,	alterar	la	secreción	de	citocinas,	interferir	con	la
presentación	del	antígeno,	producir	edema	cerebral,	llevar	a	la	pérdida	de	los	receptores	de	selectina	y
del	 factor	 de	 necrosis	 tumoral,	 permitir	 una	 carga	 eléctrica	 altamente	 negativa	 alrededor	 de	 las
blastoconidias,	 ser	 capaz	 de	 introducirse	 dentro	 del	 espacio	 intracelular	 y	 generar	 toxicidad	 local
sobre	 los	 organelos	 y	 además	 se	 ha	 demostrado	 que	 favorece	 la	 replicación	 del	VIH.[19]	 [20]	 En	 la
figura	183-1	 se	 pueden	 observar	 las	 características	 de	 la	 cápsula.[19]	 reproducción	 con	 permiso	 de
Elsevier].
Figura	 183-1.	 Microfotografías	 y	 composiciones	 que	 muestran	 la	 cápsula	 polisacárida	 de	 C.	 neoformans.	 A.
Suspensión	 de	 las	 células	 en	 tinta	 china;	B.	Microscopía	 electrónica	 de	 rastreo.	C-H.	 Inmunofluorescencia	 con	 el
empleo	de	anticuerpos	monoclonales	(AcM)	específicos	contra	 la	cápsula	(fluorescencia	verde	y	roja),	que	muestra
también	 la	 localización	 de	 la	 pared	 celular	 (fluorescencia	 azul).	 D.	 Composición	 tridimensional	 de	 una	 célula	 de
Cryptococcus	marcada	con	dos	AcM	diferentes	contra	la	cápsula;	la	pared	celular	se	ve	azul.	E.	Vista	lateral	de	una
sección	de	la	célula	mostrada	en	D.	F-H.	Cortes	que	muestran	las	tres	dimensiones	de	la	cápsula,	visualizada	con	los
AcM	(verde	y	roja).	Imágenes	de	Oscar	Zaragoza	y	de	Maxson	et	al,	2007b.
Reproducida	de	Advances	 in	Applied	Microbiology,	Volume	68	S0065216409012040.	Oscar	Zaragoza,	Marcio	L.	Rodrigues,	Magdia	De
Jesus,	Susana	Frases,	Ekaterina	Dadachova,	Arturo	Casadevall.	Capítulo	4.	The	Capsule	of	the	Fungal	Pathogen	Cryptococcus	neoformans
2009	con	permiso	de	Elsevier.
La	 capacidad	 de	 sobrevivir	 a	 37ºC	 es	 un	 factor	 de	 virulencia	muy	 importante	 del	 complejo	 de
especies	C.	neoformans	/	C.	gattii	y	la	variedad	grubii	es	la	más	adaptada	a	soportar	altas	temperaturas
corporales.	C.	 neoformans	 ha	 desarrollado	 varios	mecanismos	 y	 vías	moleculares	 para	 adquirir	 esta
propiedad,	entre	las	que	se	destaca	la	de	la	calcineurina.[20]
Se	 ha	 propuesto	 que	 la	 melanina	 protege	 al	 hongo	 por	 medio	 de	 una	 función	 antioxidante.
También	se	han	descrito	otros	mecanismos	de	protección	dados	por	la	melanina,	a	saber:	soportar	y
ayudar	a	mantener	la	integridad	de	la	pared	celular	y	alterar	la	carga	eléctrica	de	la	misma,	interferir
con	 la	 respuestade	 las	 células	 T,	 anular	 la	 fagocitosis	mediada	 por	 anticuerpos	 y	 dar	 protección
contra	los	cambios	de	temperatura	y	los	agentes	antimicóticos.[16]	[20]
Neurotropismo.	Se	han	planteado	varias	hipótesis	para	explicar	el	neurotropismo	de	C.	neoformans:
en	 primer	 lugar,	 la	 presencia	 de	 sustratos	 específicos	 de	 las	 neuronas	 como	 las	 catecolaminas
(dopamina	 y	 norepinefrina)	 que	 favorecen	 el	 crecimiento	 del	 hongo	 al	 permitir	 la	 síntesis	 de
melanina;	por	otra	parte,	el	SNC	puede	considerarse	un	refugio	para	C.	neoformans	contra	la	respuesta
inmune	y,	 finalmente,	 la	existencia	de	receptores	específicos	en	 las	neuronas	que	pudieran	atraer	al
hongo	más	ávidamente	que	otros	órganos	durante	la	infección	sistémica.[4]
Poco	 después	 de	 la	 diseminación	 hematógena	 de	C.	 neoformans	 ocurren	 cambios	morfológicos	 y
funcionales	en	 la	barrera	hematoencefálica	que	 llevan	a	 la	 apertura	de	 las	uniones	 firmes	entre	 las
células	 endoteliales	 y	 con	 ello	 a	 la	 invasión	 cerebral	 por	 parte	 del	 hongo	 a	 través	 de	 los	 espacios
intercelulares.	La	denominada	 teoría	 transcelular	 postula	 que	 la	 blastoconidia	migra	 activamente	 a
través	 de	 la	 pared	 del	 capilar	 cerebral,	 en	 un	 mecanismo	 dependiente	 de	 ureasa	 y	 continúa	 su
progresión	 dentro	 del	 SNC.[21]	 Otra	 teoría,	 la	 del	 “caballo	 de	 Troya”,	 sostiene	 que	 las	 células
mononucleares	pueden	internalizar	C.	neoformans	viable	y	conducirlo	a	través	del	endotelio	dentro	del
SNC.[20]	[22]
Epidemiología
La	historia	 natural	 de	 la	 criptococosis	 indica	 que	 existen	numerosas	 diferencias	 entre	 las	 especies;
entre	 ellas	 se	 destacan	 el	 estado	 sexual	 (teleomorfo)	 y	 el	 tipo	 de	 hospedero.	 Los	 teleomorfos	 del
complejo	 son	 Filobasidiella	 neoformans	 y	 F.	 bacillispora.	C.	 neoformans,	 de	 carácter	 cosmopolita,	 tiene
predilección	por	los	individuos	inmunosuprimidos,	y	los	pacientes	infectados	por	el	VIH	constituyen
la	población	más	afectada.	Por	el	contrario,	C.	 gattii,	 limitado	geográficamente,	afecta	sobre	 todo	a
hospederos	inmunocompetentes.[23]
La	criptococosis	se	ha	descrito	en	todos	los	continentes	con	una	distribución	limitada	por	especies
y	variedades.	C	neoformans	var.	grubii	se	ha	reportado	en	todo	el	mundo,	C	neoformans	var.	neoformans	se
ha	 informado	especialmente	 en	Europa	 y	 algunos	 casos	 en	Estados	Unidos	 y	C.	 gattii	 en	 regiones
tropicales	y	templadas.[24]
La	criptococosis	se	presenta	con	mayor	frecuencia	en	los	pacientes	con	trastorno	de	la	inmunidad
celular	 como	 los	 infectados	 por	 el	VIH,	 [25]	 los	 que	 padecen	 enfermedades	 autoinmunes	 como	 la
artritis	 reumatoide,	 el	 lupus	 eritematoso	 sistémico	 o	 la	 sarcoidosis,	 los	 que	 reciben	 terapia
inmunosupresora	 con	 corticosteroides	 u	 otras	 medicaciones	 citotóxicas,	 los	 pacientes	 con
enfermedades	malignas	 ya	 sean	hematológicas	o	 tumores	 sólidos	 y,	 finalmente,	un	grupo	cada	vez
más	 importante,	como	son	 los	pacientes	 trasplantados.	Es	 importante	anotar	que	existen	pacientes
(5%	a	31%)	en	quienes	no	se	identifica	un	factor	de	riesgo.	De	los	pacientes	afectados	por	C.	 gattii
más	de	90%	son	aparentemente	inmunocompetentes	[23]
La	 criptococosis	 afecta	 con	 mayor	 frecuencia	 al	 sexo	 masculino;	 en	 los	 pacientes	 con	 sida	 la
relación	hombre:	mujer	ha	venido	disminuyendo	lo	que	refleja	la	epidemiología	de	la	infección	por	el
VIH.[25]	 La	 criptococosis	 es	 una	 de	 las	 infecciones	 oportunistas	más	 importantes	 en	 los	 pacientes
infectados	por	el	VIH.	En	los	países	con	alta	prevalencia	de	VIH/sida,	C.	neoformans	es	la	principal
causa	 de	 meningitis	 en	 adultos,	 superando	 a	 Streptococcus	 pneumoniae	 y	 a	Neisseria	 mningitidis[26]	 La
incidencia	promedio	de	criptococosis	en	las	personas	infectadas	por	el	VIH	oscila	de	0,04%	a	12%
por	año.	Un	estudio	reciente	mostró	que	el	África	Subsahariana	tiene	la	incidencia	promedio	anual
más	alta	del	mundo,	con	un	valor	de	3,2%	lo	que	significa	la	aparición	de	720.000	casos	nuevos	por
año,[27]	Por	otra	parte,	la	incidencia	más	baja	está	en	Europa	Occidental	y	Central	y	Oceanía	con	un
valor	 de	 0,1%	 o	 menos	 en	 cada	 una	 de	 estas	 regiones.	 En	 el	 mundo	 ocurren	 aproximadamente
957.900	casos	nuevos	por	año	de	criptococosis	meníngea,	que	producen	unas	624.700	muertes	en	los
tres	 meses	 siguientes	 a	 la	 infección.	 La	 gran	 mayoría	 de	 estas	 muertes	 ocurren	 en	 el	 África
Subsahariana	y	 la	criptococosis	es	una	de	 las	principales	causas	de	muerte	en	 la	población	general,
aun	por	encima	de	la	tuberculosis.[27]
Luego	de	la	introducción	de	la	terapia	antirretroviral	de	gran	actividad	(TARGA)	la	incidencia	de
criptococosis	 ha	 disminuido	 significativamente	 en	 Norteamérica	 y	 en	 Europa	 Occidental.	 La
criptococosis	 meníngea	 asociada	 al	 VIH	 es	 ahora,	 en	 algunos	 países	 industrializados	 como	 los
Estados	Unidos,	un	problema	para	 los	pacientes	que	presentan	 infección	avanzada	por	VIH	y	que
tienen	acceso	limitado	a	los	servicios	de	salud.[28]
La	mortalidad	 es	 alta	 aun	 con	 la	mejor	 terapia	 disponible.	 En	 los	 países	 industrializados	 oscila
entre	10%	y	25%	a	las	10	semanas	del	diagnóstico,	sin	que	se	hayan	observado	mayores	cambios	en
los	 últimos	 años.	 En	 países	 del	África	 Subsahariana	 estas	 cifras	 se	 elevan	 hasta	 43%,	 incluso	 con
tratamiento	 con	 anfotericina	B.	Los	pacientes	 con	 criptococosis	meníngea	 tratados	 en	 estos	 países
con	monoterapia	de	fluconazol	no	alcanzan	a	sobrevivir	 los	seis	meses.[29]	Los	pacientes	 infectados
por	 el	VIH	 y	 que	 sobreviven	 a	 la	 criptococosis	 tienen	 un	mejor	 pronóstico	 de	 vida	 si	 reciben	 la
TARGA.[30]
En	Colombia,	en	donde	la	epidemia	del	VIH/sida	va	en	aumento	con	una	prevalencia	del	0,7%,	el
Grupo	Colombiano	de	Estudio	de	la	Criptococosis	estableció	para	el	período	1997-2005,	mediante
una	encuesta	nacional,	una	incidencia	promedio	anual	en	la	población	general	de	2,4	casos	por	millón
de	habitantes	y	de	3,3	casos	por	mil	en	pacientes	 infectados	por	el	VIH.[31]	Un	análisis	de	 los	años
2006-2009	muestra	cifras	similares.[32]
La	criptococosis	afecta	rara	vez	a	los	niños,	a	pesar	de	su	exposición	temprana	al	hongo.	Cuando	se
presenta,	el	cuadro	clínico	es	similar	al	de	los	adultos	y	se	han	informado	tasas	altas	de	mortalidad
(37%	a	43%).	Sin	embargo,	en	Brasil,	en	un	análisis	de	53	casos,	se	observó	una	mayor	frecuencia	en
el	estado	de	Pará,	situado	al	norte	del	país,	en	un	área	tropical	en	donde	la	prevalencia	de	C.	gatti	es
alta.[33]
Epidemia	de	Vancouver.	En	la	isla	de	Vancouver,	provincia	canadiense	de	Columbia	Británica,	se
ha	 reportado	 a	 partir	 de	 1999	 un	 número	 inusual	 de	 casos	 de	 criptococosis	 en	 humanos	 y	 en
animales.	Para	el	período	1999-2007	se	conocían	218	casos	humanos,	con	una	 incidencia	promedio
anual	de	5,8	casos	por	millón	de	personas.	La	mayoría	de	los	pacientes	consultaron	por	enfermedad
respiratoria	 (76,6%)	 o	 criptococoma	 pulmonar	 (75,4%),	 19	 personas	murieron	 (8,7%),	 55,5%	 eran
hombres	 y	 el	 promedio	 de	 edad	 fue	 de	 58,7	 años.[34]	 La	 mayoría	 de	 los	 pacientes	 eran
inmunocompetentes	y	el	agente	etiológico	fue	C.	gattii,	serotipo	B,	VGIIa/AFLP6/1a,	pareja	sexual
α.	El	aislamiento	del	hongo	se	 logró	a	partir	de	un	gran	número	de	árboles	nativos:	 arces,	 robles,
pinos,	abetos	y	cedros	pero	no	de	eucaliptos.	Las	blastoconidias	se	aislaron	del	aire.[35]	[36]
La	incidencia	de	criptococosis	en	la	isla	fue	de	8,5	casos	por	millón	de	habitantes	en	1999,	en	2000
se	incrementó	a	26	y	en	2003	alcanzó	la	cifra	de	37	por	millón;	para	dar	una	idea	de	su	magnitud,	la
incidencia	 de	 criptococosis	 en	 los	 aborígenes	 del	 Territorio	 del	 Norte	 de	 Australia,	 donde	 se	 ha
reportado	la	más	alta	endemicidad	por	C.	gattii,	es	de	8,8	casos	por	millón	de	habitantes.	Todos	los
pacientes	del	brote	de	Vancouver	eran	residentes	en	el	área	o	la	habían	visitado	en	el	año	previo	al
diagnóstico.[34-36]	 También	 se	 diagnosticó	 la	 criptococosis	 en	 más	 de200	 animales	 terrestres	 y
marinos,	 entre	 ellos	 perros	 y	 gatos,	 llamas,	 hurones,	 delfines	 y	 marsopas.	 Los	 síntomas	 que
presentaron	 fueron	 secreciones	 nasales,	 tumores	 en	 la	 piel	 o	 infecciones	 fatales	 del	 SNC	 o	 los
pulmones.[36]	[37]
Cómo	C.	gattii	adquirió	 la	capacidad	de	colonizar	nuevas	regiones	bioclimáticas	es	aún	objeto	de
estudio	en	muchos	laboratorios,	al	igual	que	la	procedencia	de	la	cepa	que	dio	origen	a	la	epidemia.
Los	casos	humanos	y	de	animales	que	habían	estado	restringidos	a	la	isla	se	han	diagnosticado	ya	en
el	distrito	de	Columbia	Británica	y	en	los	estados	de	Washington	y	Oregon	en	la	costa	Pacífica	de	los
Estados	Unidos.[38]	[39]
La	criptococosis	se	diagnostica	también	en	animales.	C.	gattii	se	ha	aislado	en	numerosas	especies	de
aves	 en	 Australia;	 sin	 embargo,	 es	 llamativo	 que	 la	 infección	 se	 localiza	 en	 el	 tracto	 respiratorio
superior.[40]	También	se	informó	un	brote	de	criptococosis	en	aves	en	Brasil.[41]	Se	ha	aislado	C.	gattii
de	gatos,	perros,	ovejas,	caballos,	hurones	y	koalas	en	Australia;	de	kiwis	en	Nueva	Zelanda,	de	un
guepardo	en	África	y	también	se	describió	un	brote	de	criptococosis	por	C.	 gattii	en	un	rebaño	de
cabras	en	España.[42]	[43]	Los	sitios	primarios	de	la	infección	pueden	ser	la	cavidad	nasal	y	los	senos
paranasales,	el	cerebro,	 las	meninges	y	el	pulmón.[40-43]	En	 la	 tabla	183-3	se	 resume	 la	 información
sobre	hospederos	y	reservorios	del	complejo	C.	neoformans	/	C.	gattii.	
Tabla	183-3.	Complejo	Cryptococcus	neoformans/Cryptococcus	gattii:	hospederos,	reservorios.
C.	neoformans	var.	grubii,
C.	neoformans	var.	neoformans C.	gattii
Hospederos
Hombre
Inmunosuprimidos. Inmunocompetentes.
Animales
Palomas,	loros,	otras	aves
(lesiones	cutáneas). Koalas,	perros,	gatos,	cabras,	delfines,	marsopas,	hurones,	loros,	cacatúas,	guacamayas,	kiwis.
Clase	de	patógeno
Oportunista. Primario.
Reservorios
Excrementos	de	aves.
¿Palomas,	vector	mecánico? Excrementos	de	murciélagos,	nidos	de	avispas.
Material	vegetal:	detritos,	material	en	las	oquedades	de	los	árboles:	eucaliptos,	acacias,	pinos,	robles,	cedros,	arces,	abetos,	oities,
almendros,	tamarindos,	ficus,	tipuana.
Inmunidad
La	 interacción	 de	 Cryptococcus	 con	 el	 sistema	 inmune	 del	 huésped	 es	 uno	 de	 los	 principales
determinantes	en	el	resultado	de	la	enfermedad.	A	pesar	de	la	infección	inicial	con	C.	neoformans	en	la
primera	 infancia	 y	 de	 la	 frecuente	 exposición	 a	 las	 blastoconidias	 del	 hongo	 en	 el	 ambiente,	 los
individuos	 inmunocompetentes	 son,	 por	 lo	 general,	 capaces	 de	 contrarrestarlas	 o	 reducirlas	 a	 un
estado	latente.	Sin	embargo,	 las	deficiencias	 inmunológicas,	principalmente	de	tipo	celular,	 llevan	a
infecciones	 diseminadas	 que	 son	 uniformemente	 fatales	 sin	 la	 rápida	 intervención	médica.	 Existe
respuesta	 inmunológica	 del	 huésped	 contra	 C.	 neoformans	 con	 mecanismos	 tanto	 innatos	 como
adaptativos.	De	igual	suerte,	el	hongo	cuenta	con	estrategias	para	tratar	de	evadir	los	mecanismos	de
defensa	del	individuo.
Respuestas	 innatas	 contra	 el	 complejo	C.	 neoformans/C.gattii.	 Entre	 los	 factores	 innatos	 de
defensa	contra	la	criptococosis	están	las	barreras	físicas	como	la	piel	y	la	mucosa	nasal	y	se	conoce
bien	 la	 actividad	 contra	Cryptococcus	 de	 la	 saliva	 y	 el	 suero	 humanos.	 Sin	 embargo,	 los	 principales
protagonistas	de	la	respuesta	inmune	inespecífica	contra	este	hongo	son	el	sistema	del	complemento
y	las	células	fagocíticas.
El	sistema	del	complemento	(C´)	es	una	cascada	de	proteínas	séricas	que	ataca	a	los	patógenos	y	se
puede	 activar	 por	 tres	 vías:	 la	 clásica	 (mediada	 por	 anticuerpos),	 la	 de	 las	 lectinas	 y	 la	 alternativa
(mediada	por	la	superficie	microbiana).	Todas	estas	vías	finalmente	convergen	en	la	formación	de	la
C3-convertasa	 y	 la	 fragmentación	 de	 C3	 en	 C3a	 y	 C3b;	 este	 último	 facilita	 la	 opsonización	 del
patógeno	y	de	esta	forma	permite	su	reconocimiento	mediante	los	receptores	del	complemento	(CR)
presentes	en	las	células	fagocíticas;	posteriormente	se	ensambla	la	convertasa	de	C5	que	permite	la
fragmentación	de	este	en	C5a	y	C5b.	Las	funciones	de	C5a,	junto	con	C3a,	son	las	de	mediar	en	las
respuestas	 inflamatorias	 y	 atraer	 las	 células	 efectoras	 fagocíticas,	 mientras	 que	 C5b	 inicia	 la
formación	 del	 complejo	 de	 ataque	 a	 la	 membrana	 (C5b,	 C6,	 C7,	 C8	 y	 polímeros	 de	 C9).	 Se	 ha
demostrado	bien	 la	 importancia	 del	 sistema	del	 complemento	 en	 la	 criptococosis;	 los	 animales	 de
experimentación	 carentes	 de	 elementos	 del	 complemento,	 vía	 alterna,	 son	 más	 susceptibles	 a	 la
infección	por	Cryptococcus	y	mueren	más	rápidamente	cuando	se	los	inocula	con	él.	Los	pacientes	con
fungemia	por	C.	neoformans	 presentan	deficiencia	del	 factor	B	de	 la	 vía	 alterna	del	 complemento	 y
estudios	hechos	en	cortes	de	cerebro	de	pacientes	fallecidos	por	criptococosis	meníngea	demuestran
ausencia	 de	 la	 unión	 del	 factor	 C3	 al	 hongo.	 La	 cápsula	 polisacárida	 de	C.	 neoformans	 impide	 la
activación	de	la	vía	de	la	lectina	del	complemento	al	evitar	la	unión	de	esta	proteína	con	su	residuo
de	manán.[19]	[20]
En	conclusión,	el	sistema	del	complemento	es	la	primera	línea	de	defensa	contra	Cryptococcus	en	la
circulación	y	prepara	al	organismo	para	la	siguiente	serie	de	respuestas	inmunológicas	por	medio	de
la	 opsonización	 del	 patógeno	 y	 la	 quimiotaxis	 de	 las	 células	 fagocíticas.	 La	 cápsula	 del	 hongo
funciona	 como	un	 inhibidor	de	 las	 respuestas	del	huésped	 relacionadas	 con	el	 complemento,	 tales
como	la	fagocitosis,	mediante	la	inhibición	de	la	vía	clásica.[19]
Células	efectoras	fagocíticas.	Se	ha	demostrado	la	fagocitosis	de	Cryptococcus	por	diferentes	tipos
de	leucocitos	tales	como	macrófagos	peritoneales	y	pulmonares	de	ratones,	macrófagos	y	neutrófilos
humanos	y	microglia	del	cerebro.	La	fagocitosis	se	desencadena	por	el	reconocimiento	directo	de	la
levadura	o	por	medio	de	los	receptores	del	complemento	o	Fc	de	los	anticuerpos.
Las	 células	 dendríticas	 son	 capaces	 de	 endocitar	 C.	 neoformans.	 Además,	 tienen	 como	 función
presentar	los	principales	antígenos	del	hongo,	glicoantígenos	y	manoproteínas,	para	la	activación	de
las	células	T	anti-Cryptococcus	y	de	esta	manera	modular	la	respuesta	inmune	adaptativa.	Esta	acción
inductora	 de	 la	 inmunidad	 celular	 protectora	 por	 parte	 de	 las	 células	 dendríticas	 es	 mucho	 más
eficiente	que	la	desarrollada	por	los	macrófagos	alveolares	y	peritoneales.
Los	neutrófilos	también	contribuyen	a	la	respuesta	innata	contra	la	criptococosis.	Una	vez	que	C.
neoformans	 entra	 al	 organismo,	 los	 neutrófilos	 son	 atraídos	 rápidamente	 al	 sitio	 de	 la	 infección	 y
pueden	destruir	las	levaduras	por	medio	de	mecanismos	oxidativos,	estallido	respiratorio.	A	pesar	de
su	 rapidez,	 esta	 respuesta	 no	 es	 muy	 eficiente.	 Estudios	 recientes	 han	 sugerido	 que	 los
polimorfonucleares	 tienen	 más	 una	 función	 reguladora	 de	 las	 respuestas	 inmunológicas	 que	 una
acción	 antimicrobiana.	No	 obstante,	 los	 neutrófilos	 son	 capaces	 de	 producir	 péptidos	 y	 proteínas
antimicrobianos	 como	 parte	 de	 la	 respuesta	 inmunológica.	 Igualmente,	 neutrófilos	 y	 eosinófilos
producen	citocinas	que	estimulan	la	quimiotaxis	de	las	células	T.
Los	macrófagos	son	importantes	en	la	criptococosis	debido	a	su	interacción	con	C.	neoformans	que
le	permite	a	este	último	comportarse	como	un	parásito	intracelular.	C.	neoformans,	una	vez	fagocitado
por	el	macrófago,	puede	sobrevivir	y	proliferar	dentro	del	fagosoma	y	del	fagolisosoma,	y	finalmente
producir	la	muerte	de	la	célula	hospedera.	No	está	claro	cómo	el	hongo	lleva	a	la	lisis	del	macrófago
y	 escapa,	 pero	 al	 parecer	 para	 la	 permeabilización	 es	 necesaria	 la	 actividad	 de	 la	 fosfolipasa	 B.
Recientemente	se	ha	descrito	un	nuevo	mecanismo	de	expulsión	de	C.	neoformans	sin	destrucción	de
la	célula	hospedera,	con	posibilidad	de	transferencia	 lateral	a	otro	macrófago.Esta	capacidad	de	 la
levadura	de	sobrevivir	dentro	de	los	macrófagos	le	permite	escapar	a	la	respuesta	inmunológica	del
individuo	 y	 le	 sirve	 de	 vehículo,	 según	 la	 teoría	 del	 “caballo	 de	 Troya”	 para	 atravesar	 la	 barrera
hematoencefálica	y	entrar	al	sistema	nervioso	central.[17]	[19]	[20]	Estos	mecanismos	descritos	favorecen
la	idea	de	un	rol	perjudicial	de	los	macrófagos	durante	la	criptococosis.	De	hecho,	estudios	recientes
en	modelos	 animales	 demostraron	 que	 la	 depleción	 farmacológica	 de	macrófagos	 o	monocitos	 se
asoció	con	una	mayor	tasa	de	supervivencia.[44]	[45]
Respuesta	 inmunológica	 adaptativa	 contra	 Cryptococcus.	 La	 importancia	 de	 la	 respuesta
inmunológica	mediada	 por	 anticuerpos	 ha	 sido	motivo	 de	 controversia.	 Se	 han	 descrito	 casos	 de
criptococosis	 en	 pacientes	 con	 deficiencias	 de	 células	 B	 o	 de	 anticuerpos	 y,	 por	 otra	 parte,	 con
frecuencia	 se	 encuentran	 anticuerpos	 contra	 proteínas	 y	 elementos	 capsulares	 de	C.	 neoformans	 en
individuos	 sin	 infección	 aparente.	 Es	 importante	 mencionar	 que	 se	 han	 empleado	 anticuerpos
monoclonales	en	inmunización	pasiva	con	buenos	resultados.
Los	anticuerpos	anti-Cryptococcus	desencadenan	su	función	protectora	mediante	la	opsonización	de
los	patógenos	para	la	fagocitosis	dependiente	del	receptor	Fc	y	por	la	activación	de	la	vía	clásica	del
complemento.	La	eficacia	de	la	respuesta	inmunológica	en	este	caso	dependerá	de	la	preponderancia
de	 los	anticuerpos	protectores.	Por	el	 contrario,	el	 exceso	de	producción	de	anticuerpos	puede	ser
perjudicial	al	causar	un	efecto	tipo	prozona	que	puede	originar	resultados	negativos.
La	inmunidad	celular	es	esencial	en	 la	defensa	contra	Cryptococcus.	El	gran	aumento	de	 los
casos	 de	 criptococosis	 asociado	 a	 la	 pandemia	 del	 VIH/sida	 y	 al	 uso	 extenso	 de	 terapia
inmunosupresora	 demuestra	 que	 las	 deficiencias	 en	 la	 inmunidad	 celular	 predisponen	 a	 esta
enfermedad.	 La	 inmunidad	 mediada	 por	 células	 destruye	 directamente	 la	 levadura	 por	 efectos
citotóxicos	e	indirectamente	gracias	a	las	funciones	reguladoras	de	las	células	naturales	asesinas	(NK)
y	de	 los	 linfocitos	T.	Tanto	 las	 células	NK	como	 los	 linfocitos	T	CD4+	y	CD8+	 tienen	actividad
fungicida	 directa	 y	 por	medio	 de	 sus	 proteínas	 granulosina	 y	 perforina	 son	 capaces	 de	 inducir	 la
permeabilización	 y	 lisis	 de	 la	 levadura.	 En	 las	 células	 NK	 es	 más	 importante	 la	 actividad	 de
perforina,	mientras	que	en	las	T	CD4+	y	CD8+	predomina	la	acción	de	la	granulosina.
La	 inmunidad	 celular,	 además	 de	 ser	 capaz	 de	 destruir	 directamente	 a	C.	 neoformans,	 induce	 la
expresión	de	un	gran	número	de	citocinas	necesarias	para	el	 control	de	 la	 infección.	Las	citocinas
Th1	y	Th2	están	involucradas	en	la	protección	contra	Cryptococcus;	las	asociadas	a	Th1	son	esenciales
para	 la	 inmunidad	natural,	mientras	que	 las	asociadas	a	Th2	no	son	protectoras	en	 los	 ratones.	El
aumento	en	la	expresión	de	las	citocinas	Th1	como	IFN-γ	y	TNF-α	es	esencial	para	el	control	de	la
micosis.	La	IL-17	asociada	a	la	respuesta	Th17	modula	la	supervivencia	del	ratón	ante	Cryptococcus.	Al
contrario,	citocinas	Th2	como	IL-4	e	IL-13	reducen	la	capacidad	de	respuesta	del	huésped	contra	el
hongo.	 En	 conclusión,	 el	 equilibrio	 Th1-Th2-Th17	 es	 esencial	 en	 la	 supervivencia	 ante	 la
criptococosis.	Las	 células	Tγδ	 también	 son	necesarias	 en	 el	mantenimiento	del	 equilibrio	 entre	 las
citocinas	durante	la	infección.[19]	[20]	[44-46]
Clínica
La	criptococosis	se	manifiesta	de	varias	formas	clínicas.	La	más	frecuente	e	importante	es	la	del	SNC,
seguida	 por	 las	 formas	 pulmonares.	C.	neoformans	 puede	 afectar	 prácticamente	 cualquier	 órgano	 o
tejido	(tabla	183-4).
Debido	 a	 su	 importancia	 diagnóstica	 y	 terapéutica,	 se	 debe	 distinguir	 entre	 el	 portador
asintomático	 del	 hongo,	 la	 criptococosis	 pulmonar	 y	 la	 criptococosis	 diseminada.	 La	 colonización
asintomática	del	árbol	bronquial	por	C.	neoformans	es	infrecuente;	los	pacientes	pueden	experimentar
una	neumonía	autolimitada	de	comienzo	poco	llamativo	y	los	síntomas,	presentes	únicamente	en	la
mitad	de	los	casos,	son	tos	seca,	dolor	torácico	y	a	veces	fiebre	de	baja	intensidad.	Los	casos	restantes
se	descubren	por	 casualidad	 al	hacer	 estudios	 imaginológicos	del	 tórax.	Las	 imágenes	diagnósticas
muestran	 áreas	 de	 neumonitis	 relativamente	 bien	 circunscritas;	 ocasionalmente	 se	 encuentran
lesiones	cavitadas.	El	derrame	pleural	y	la	adenopatía	hiliar	no	son	comunes	y	las	calcificaciones	son
raras;	la	resolución	radiográfica	completa	de	las	lesiones	requiere	mucho	tiempo.	Ocasionalmente	la
enfermedad	 no	 se	 resuelve	 y	 se	 convierte	 en	 una	 neumonía	 crónica	 que	 progresa	 lentamente	 por
varios	años.	Rara	vez	los	pacientes	desarrollan	afectación	pulmonar	grave	que	los	lleva	a	la	dificultad
respiratoria	y	a	la	necesidad	de	soporte	ventilatorio.	Esta	última	forma	de	presentación	tiene	una	alta
tasa	 de	 mortalidad	 a	 pesar	 del	 tratamiento	 ideal.	 Clínicamente	 no	 es	 posible	 distinguir	 la
criptococosis	 pulmonar	 porque	 usualmente	 se	 presenta	 sin	 fiebre	 y	 con	 lesiones	 delimitadas	 en	 la
radiografía	del	 tórax,	 que	 sugieren	una	neoplasia	 y	no	una	 infección.	El	diagnóstico	diferencial	 es
amplio,	especialmente	con	enfermedades	pulmonares	crónicas	como	la	tuberculosis	y	las	neoplasias,
con	las	cuales	se	puede	asociar,	bronquiectasias,	sarcoidosis,	neumoconiosis	y	otras	menos	frecuentes.
En	los	pacientes	con	sida,	la	afección	pulmonar	es	más	frecuente.	Los	pacientes	afectados	por	C.	gattii
presentan	más	frecuentemente	masas	pulmonares,	denominadas	criptococomas.[47]
El	desenlace	más	temido	no	es	la	cronicidad	de	la	lesión	pulmonar	sino	la	diseminación	silenciosa
al	SNC	que	ocurre	en	12%	a	17%	de	los	pacientes	no	tratados.	Esta	complicación,	potencialmente
fatal,	puede	ocurrir	cuando	la	neumonía	se	encuentra	estable	o	en	resolución.[47]
La	 criptococosis	 del	 SNC	 se	 presenta	 como	 meningitis,	 meningoencefalitis,	 lesiones
pseudotumorales	o	criptococomas.	La	meningitis	es,	en	la	mayoría	de	los	casos,	de	curso	subagudo	o
crónico,	se	caracteriza	por	cefalea	de	gran	intensidad	acompañada	de	náuseas	y	vómito.	Los	síntomas
constitucionales	son	variables,	pero	con	frecuencia	se	observan	fiebre	y	alteración	del	estado	general.
Son	 también	 frecuentes	 las	 alteraciones	 visuales	 (oscurecimiento	 y	 pérdida	 de	 la	 visión),	 la
oftalmoplejia,	 ptosis	 palpebral	 y	 diplopía,	 y	 la	 rigidez	 de	 nuca.	En	 algunos	 pacientes	 se	 presentan
cambios	en	la	conducta	que	sugieren	una	enfermedad	psiquiátrica.[48]
En	el	examen	neurológico	los	hallazgos	más	frecuentes	son:	alteración	de	la	conciencia,	rigidez	de
nuca	 y	 signos	meníngeos	 de	 Kernig	 y	 Brudzinski,	 además	 de	 anormalidades	 en	 el	 fondo	 de	 ojo,
especialmente	el	papiledema	y	las	hemorragias	retinianas	debidas	a	la	hipertensión	intracraneana	y	en
algunos	casos	por	lesión	directa	del	nervio	óptico.	En	casos	crónicos	se	puede	encontrar	atrofia	de
los	 nervios	 ópticos	 con	 pérdida	 visual.	 También	 se	 observa	 alteración	 de	 otros	 pares	 craneanos,
especialmente	 de	 los	 oculomotores.	 Rara	 vez	 hay	 signos	 focales	 neurológicos	 que	 cuando	 se
presentan	 obedecen	 a	 lesiones	 isquémicas	 secundarias	 a	 vasculitis	 o	 a	 criptococomas.	 No	 es	 raro
encontrar	 pacientes	 con	 cuadros	 clínicos	 de	 larga	 evolución,	 caracterizados	 por	 períodos	 de
regresión	y	exacerbación	de	los	síntomas.	En	estos	casos	crónicos	se	puede	presentar	la	hidrocefalia
comunicante	con	su	consecuente	hipertensión	intracraneana.[48]
La	forma	meningoencefalítica,	especialmente	asociada	al	 sida,	es	de	curso	rápido	y	muchas	veces
fulminante;	 se	 acompaña	 de	 diseminación	 sistémica	 de	 la	micosis.	 Se	manifiesta	 con	 un	 deterioro
rápido	 de	 la	 conciencia	 hasta	 llegar	 al	 coma,	 con	 escasos	 signos	meníngeos,	 alteración	 del	 estado
general	con	fiebre	y,	con	frecuencia,	convulsionestónico-clónicas	generalizadas.[25]
Las	 formas	 localizadas,	 o	 criptococomas,	 producen	 síntomas	 y	 signos	 neurológicos	 focales
dependiendo	 del	 sitio	 del	 encéfalo	 que	 haya	 sido	 afectado	 y	 causan	 el	 síndrome	 de	 hipertensión
intracraneana,	además	de	convulsiones;	su	evolución	es	generalmente	crónica.[49]
El	diagnóstico	diferencial	de	 las	formas	difusas	de	criptococosis	del	SNC	se	hace	con	meningitis
tuberculosa,	 neurosífilis,	 carcinomatosis	meníngea,	 toxoplasmosis	 y	 algunas	 infecciones	 virales	 del
SNC.	Las	formas	tumorales	deben	diferenciarse	de	neoplasias	primarias	o	secundarias	del	SNC,	de
otros	tipos	de	granuloma,	así	como	del	absceso	cerebral	y	el	hematoma	subdural	crónico.	En	países
con	alta	 incidencia	de	tuberculosis,	 la	meningitis	tuberculosa	es	el	principal	diagnóstico	diferencial.
C.	gatti	produce,	con	mayor	frecuencia,	criptococomas	tanto	pulmonares	como	encefálicos.[49]
Esta	micosis	se	puede	diseminar	a	órganos	y	tejidos	diferentes	del	SNC;	la	piel	es	el	más	frecuente.
Esta	diseminación	es	más	común	en	pacientes	 inmunosuprimidos,	especialmente	por	el	 sida.	En	 la
tabla	183-4	se	muestran	algunas	de	las	manifestaciones	clínicas	de	la	criptococosis	de	otros	órganos	y
tejidos	debido	a	su	importancia	diagnóstica	y	terapéutica.
Tabla	183-4.	Manifestaciones	clínicas	de	la	criptococosis	en	órganos	y	tejidos	diferentes	al	pulmón	y	el	SNC.
Órgano Manifestación	clínica
Piel.
	
	
Pápulas,	vesículas,	placas,	abscesos,	celulitis,	púrpura,	lesiones	acneiformes,	fístulas	de	drenaje,	úlceras,	bulas,	lesiones
herpetiformes,	lesiones	de	tipo	molusco	contagioso,	tumor,	infección	concomitante.
Ojo. Queratitis,	coroiditis,	endoftalmitis.
Tracto
genitourinario. Prostatitis,	pielonefritis,	lesiones	genitales.
Huesos	y
articulaciones. Osteomielitis	crónica	única	o	múltiple,	artritis	aguda	y	crónica.
Músculos. Miositis.
Corazón. Endocarditis	nativa	y	protésica,	aneurisma	micótico,	miocarditis,	pericarditis.
Tracto
gastrointestinal. Esofagitis,	colangitis,	duodenitis,	colitis,	hepatitis,	peritonitis,	pancreatitis.
Mamas. Mastitis.
Ganglios
linfáticos	y
bazo.
Linfadenitis,	esplenitis.
Glándula
tiroides. Tiroiditis,	masa	tiroidea.
Glándula
suprarrenal. Insuficiencia	suprarrenal,	síndrome	de	Cushing,	masa	suprarrenal.
Cabeza	y
cuello. Gingivitis,	adenitis	salivar,	laringitis,	masa	cervical.
Tomado	de[1]
	
El	 hallazgo	 radiológico	 más	 frecuente	 en	 la	 criptococosis	 pulmonar,	 tanto	 en	 pacientes
inmunosuprimidos	como	en	 inmunocompetentes,	 es	 la	presencia	de	nódulos	pulmonares,	únicos	o
múltiples.	 También	 se	 pueden	 observar,	 con	 menor	 frecuencia,	 masas,	 áreas	 de	 consolidación
pulmonar	 con	broncograma	 aéreo,	 adenopatías,	 derrame	pleural	 y	 cavernas.	En	 los	pacientes	VIH
positivos	los	nódulos	presentan	más	cavitaciones	y	las	consolidaciones	tienden	a	ser	más	extensas.[50]
En	la	neurocriptococosis	se	pueden	observar	múltiples	alteraciones.	La	más	frecuente	en	la	TAC	de
cráneo	es	la	dilatación	de	los	ventrículos	y	en	la	resonancia	magnética	(RM)	del	cerebro,	la	dilatación
de	 los	 espacios	 de	 Virchow-Robin	 y	 el	 realce	 leptomeníngeo	 con	 el	 medio	 de	 contraste
paramagnético.	 La	 RM	 es	 más	 sensible	 que	 la	 TAC	 para	 detectar	 estas	 últimas	 lesiones.	 Otras
anomalías	descritas	son	los	infartos	cerebrales,	que	en	muchos	casos	son	espacios	de	Virchow-Robin
dilatados,	ventriculitis,	criptococomas	y	abscesos.	En	muchos	pacientes	la	TAC	de	cráneo	es	normal
o	solo	se	presenta	 la	atrofia	cerebral	propia	de	 los	pacientes	 infectados	por	el	VIH.	El	diagnóstico
diferencial	de	las	lesiones	cerebrales	se	hace	con	la	toxoplasmosis,	la	infección	por	citomegalovirus,
tuberculosis,	 absceso	 piógeno,	 linfoma	 y	metástasis	 cerebrales.	 La	 presencia	 de	 lesiones	 encefálicas
detectables	en	las	imágenes	diagnósticas	constituye	un	factor	de	mal	pronóstico.[51]
Diagnóstico
El	 líquido	 cefalorraquídeo	 (LCR)	 constituye	 la	 muestra	 de	 elección	 para	 el	 diagnóstico	 de	 la
criptococosis,	 dado	 que	 la	 forma	 meníngea	 es	 la	 más	 frecuente	 de	 la	 enfermedad;	 este	 líquido
presenta	 anormalidades	 en	 casi	 todos	 los	 pacientes.	Generalmente	 hay	 presión	 elevada,	 leucocitos
aumentados	 con	 predominio	 de	 linfocitos,	 proteínas	 altas	 y	 glucosa	 baja.	 Las	 blastoconidias	 del
complejo	de	especies	C.	neoformans	/	C.	gattii	se	observan	fácilmente	al	microscopio	con	la	técnica	de
exclusión	 de	 la	 tinta	 china,	 con	 una	 positividad	 de	 90%	 a	 95%	 en	 los	 pacientes
inmunocomprometidos	 y	 de	 70%	 a	 80%	 en	 los	 inmunocompetentes,[31]	 pero	 igualmente	 pueden
observarse,	 aunque	muy	mal	 coloreadas	 y	 sin	 la	 cápsula	 característica,	 en	 la	 tinción	de	Gram.	Las
partículas	de	tinta	china	no	penetran	la	cápsula	y	por	 lo	tanto	esta	se	destaca	como	en	una	tinción
negativa;	en	el	interior	de	la	cápsula	se	observa	la	blastoconidia	redonda	u	ovalada,	de	4	µm	a	6	µm
de	 diámetro;	 en	 algunas	 ocasiones,	 debido	 al	 grosor	 de	 la	 cápsula,	 las	 blastoconidias	 alcanzan
diámetros	 hasta	 de	 30	 µm	 a	 80	 µm.	Usualmente	 tienen	 gemación	 única,	 pero	 en	 algunos	 casos	 es
múltiple;	 hay	 inclusiones	 citoplasmáticas	 de	 lípidos	 y	 la	 pared	 es	 gruesa	 y	 refringente,	 muy
esporádicamente	se	presentan	seudohifas.
En	muestras	de	LCR	es	importante	establecer	la	diferencia	con	los	leucocitos	que	algunas	veces	se
observan	rodeados	de	un	halo	difuso.	También	se	puede	establecer	el	diagnóstico	con	la	observación
de	 las	 blastoconidias	 en	 otras	 muestras:	 esputos,	 lavado	 broncoalveolar,	 orina,	 biopsias,	 sangre,
médula	ósea,	exudados	de	úlceras,	material	purulento	y	secreción	prostática.
Las	levaduras	encapsuladas	establecen	el	diagnóstico	de	criptococosis;	no	obstante,	y	debido	a	las
diferencias	en	morbilidad	y	respuesta	a	la	terapia	de	las	especies	del	hongo	presentes	en	Colombia,	se
requiere	 el	 cultivo,	para	poder	hacer	 la	 identificación	 completa.	Además,	 existen	 informes,	 aunque
muy	escasos,	de	 aislamientos	de	C.	albidus	y	C.	 laurentii	 de	 procesos	 patológicos,	 lo	 cual	 destaca	 la
importancia	del	cultivo.[1]
Si	se	obtienen	biopsias,	el	diagnóstico	se	hace	con	base	en	las	coloraciones	de	rutina	(HE,	PAS)	y
especiales	(plata-metenamina,	mucicarmina	de	Meyer,	azul	de	Alcián).	En	el	tejido	lo	más	notorio	es
la	 presencia	 de	 zonas	 quísticas	 en	 las	 cuales	 se	 observan	 las	 levaduras	 rodeadas	 de	 su	 cápsula,
frecuentemente	 con	 mínima	 inflamación.	 En	 una	 serie	 de	 autopsias	 de	 pacientes	 con
meningoencefalitis	por	Cryptococcus	 se	establecieron	claramente	 las	diferencias	 significativas	entre	el
número	de	levaduras	y	la	respuesta	inflamatoria	en	pacientes	con	infección	por	el	VIH	o	sin	ella.	En
el	 primer	 grupo,	 las	 levaduras	 fueron	 abundantes	 pero	no	 se	 observó	 inflamación	 granulomatosa;
por	el	contrario,	en	el	segundo	grupo	 las	 levaduras	fueron	escasas	pero	se	observaron	granulomas
que	 reflejan	 el	 importante	 papel	 de	 la	 inmunidad	 mediada	 por	 células	 en	 respuesta	 a	 la	 lesión
ocasionada	por	el	hongo.[1]	[2]
Cultivo	e	identificación.	El	hongo	se	puede	aislar	en	los	medios	empleados	para	el	procesamiento
bacteriológico	del	LCR,	es	decir,	agar	sangre	y	caldos	enriquecidos	al	igual	que	en	medios	selectivos
como	 el	 agar	 glucosado	 de	 Sabouraud	 pero	 sin	 cicloheximida	 o	 actidiona	 la	 cual	 inhibe	 el
crecimiento	 de	 la	 levadura.	 Los	 hemocultivos	 se	 siembran	 en	 los	 medios	 comerciales.	 La
identificación	se	basa	en	las	características	macroscópicas:	colonias	de	crecimiento	a	las	48	a	72	horas,
de	color	crema	y	aspecto	mucoide;	en	la	imagen	microscópica	de	las	levaduras	encapsuladas	y	en	las
características	 fenotípicas:	 la	 capacidad	 de	 crecer	 a	 37ºC,	 de	 asimilar	 creatinina	 y	 ciertos
carbohidratos	y	de	producir	ureasa	y	fenoloxidasa.	La	diferenciación	de	las	dos	especies	del	complejo
se	 lleva	 a	 cabo	 en	 el	medio	 de	 canavanina-glicina-azul	 de	 bromotimol	 (CGB):	C.	 gattii	 emplea	 la
glicina	del	medio	como	única	fuentede	carbono	y	de	nitrógeno,	con	liberación	de	amoníaco	el	cual
alcaliniza	el	medio	lo	que	lleva	a	un	cambio	del	indicador	a	azul.	C.	neoformans	no	usa	la	glicina	y	por
ende	 no	 crece	 en	 el	 CGB.	 La	 serotipificación	 se	 lleva	 a	 cabo	 por	 reacciones	 de	 aglutinación	 con
antisueros	 específicos.	 Actualmente,	 ante	 la	 carencia	 de	 los	 antisueros	 comerciales	 se	 han
estandarizado	pruebas	moleculares	para	la	tipificación.[52]
Para	 los	 estudios	 ecológicos	 y	 para	 el	 aislamiento	 a	 partir	 de	 muestras	 contaminadas	 como	 los
esputos	se	recomienda	el	uso	de	medios	con	sustratos	para	la	expresión	de	la	fenoloxidasa	como	el
medio	 con	 semillas	de	 alpiste	negro	 (Guizotia	abyssinica)	 o	 con	 ácido	 cafeico,	 pues	 en	 ellos	 es	 fácil
aislar	 las	 colonias	 de	 color	 café	 característico.	 En	 la	 tabla	 183-5	 se	 describen	 las	 muestras	 y	 las
pruebas	de	laboratorio	para	la	identificación	de	las	especies	del	complejo	C.	neoformans	/	C.	gattii.
Tabla	183-5.	Pruebas	de	laboratorio	para	la	identificación	de	las	especies	del	complejo	C.	neoformans.
	
Muestras
LCR.
Esputos.
Orina.
Biopsias.
Examen	directo
Tinta	china.
Nigrosina.
Calcoflúor.
Coloración	de	Gram.
Coloraciones	histológicas.
Medios	enriquecidos.
Cultivos
Medios	para	hemocultivos.
Medios	selectivos.
Sabouraud	más	cloranfenicol.
Ácido	cafeico.
Agar	con	alpiste	negro	(semillas	de	Guizzotia	abysinica).
Pruebas
inmunológicas
Detección	de	antígeno	en	LCR	y	suero:
Aglutinación	de	partículas	de	látex.
ELISA.
Identificación
Cryptococcus	spp.
Morfología	macroscópica:	colonias	cremosas	a	las	48-72	horas.
Morfología	microscópica:	blastoconidias	encapsuladas	(tinta	china).
Ureasa:	positiva.
Fenoloxidasa:	positiva.
Asimilación	de	azúcares.
C.	neoformans	var.	grubii.
C.	neoformans	var.	neoformans. Agar	canavanina-glicina-azul	de	bromotimol	(CGB):	no	hay	crecimiento.
C.	gattii. Agar	CGB:	crecimiento	y	viraje	del	color	del	medio.
Serotipos	A,	B,	C	y	D. Pruebas	moleculares:	PCR.
Pruebas	de	sensibilidad	a	los
antimicóticos	(CLSI).[53]
Anfotericina	B.
Azoles.
Pareja	sexual	α	o	a. Apareamiento	in	vitro	con	la	pareja	opuesta	en	medios	pobres	en	nitrógeno.PCR	con	iniciadores	específicos.
Tipos	moleculares.
	
Huella	digital	por	PCR/AFLP:
VNI/AFLP1,	VNII/	AFLPX,	VNIII/AFLPXX,VNIV/AFLPXX,	VNB/AFLP1A,	VGI/AFLPx,
VGII/AFLPxx,	(VGIIa,VGIIb,VGIIc),	VGIII/AFLPxx,VGIV/AFLP.
*Cinical	and	Laboratory	Standars	Institute.
Pruebas	 de	 susceptibilidad	 antimicótica.	 Para	 las	 especies	 del	 complejo	 se	 determina	 la
concentración	 inhibidora	 mínima	 de	 los	 antimicóticos	 con	 la	 técnica	 de	 microdilución	 en	 caldo
estandarizada	 por	 el	 Comité	Nacional	 para	 Estándares	 de	 Laboratorio	 (NCCLS),	 ahora	 Instituto
para	Estándares	 Clínicos	 y	 de	 Laboratorio	 (CLSI,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	Clinical	 and	 Laboratory
Standards	 Institute).	En	general,	C.	neoformans	 y	C.	 gattii	 son	 sensibles	 a	 la	 anfotericina	B,	 adquieren
fácilmente	 resistencia	 a	 la	 5-fluorocitosina	 y	 recientemente	 las	 cepas	 de	C.	 gattii	 han	 empezado	 a
mostrar	menor	susceptibilidad	a	los	azólicos.[53]
Pruebas	inmunológicas.	Para	el	diagnóstico	de	 la	criptococosis	se	emplea	 la	determinación	de	 la
presencia	del	 antígeno	en	LCR	o	en	 suero	con	el	 empleo	de	partículas	de	 látex	 sensibilizadas	 con
anticuerpos	contra	C.	neoformans.	Es	una	prueba	sensible	y	específica	que	se	ofrece	en	varios	estuches
comerciales,	los	cuales	a	su	vez	traen	los	controles	que	se	deben	hacer	con	el	fin	de	eliminar	posibles
reacciones	 inespecíficas.	 La	 prueba	 es	 reactiva	 en	 el	 95%	 de	 los	 casos	 de	 criptococosis,	 tanto	 en
pacientes	 inmunocomprometidos	 como	 en	 los	 inmunocompetentes;	 se	 puede	 hacer
cuantitativamente	por	lo	que	tiene	valor	pronóstico,	especialmente	en	los	pacientes	no	infectados	por
el	VIH.	En	los	pacientes	con	sida	el	antígeno	circulante	se	metaboliza	más	lentamente,	por	lo	que	sus
títulos	 se	 demoran	mucho	 en	 descender,	 lo	 que	 limita	 en	 ellos	 el	 valor	 pronóstico	 de	 la	 prueba.
También	se	ha	desarrollado	un	ensayo	inmunoenzimático	(ELISA),	disponible	comercialmente,	para
medir	la	antigenemia	(tabla	183-5).
Tratamiento
El	 tratamiento	 de	 la	 criptococosis	 se	 hace	 teniendo	 en	 cuenta	 si	 el	 paciente	 es	 o	 no	portador	 del
VIH.	En	 términos	generales,	 el	 tratamiento	 incluye	 tres	 fases:	 1)	de	 inducción,	que	 se	hace	 con	el
paciente	hospitalizado	y	en	la	que	se	busca	una	rápida	eliminación	del	hongo;	2)	de	consolidación,	en
la	que,	una	vez	rescatado	el	paciente,	se	procede	a	completar	el	esquema	antimicótico,	normalmente
en	forma	ambulatoria;	3)	de	mantenimiento,	especialmente	en	pacientes	inmunosuprimidos,	en	la	que
se	busca	evitar	la	recaída.	En	la	criptococosis	meníngea	la	fase	de	inducción	termina	con	la	obtención
de	un	cultivo	negativo	del	LCR.[54]
La	criptococosis	pulmonar	se	debe	tratar	y	el	medicamento	de	elección	es	el	fluconazol.	En	estos
pacientes	es	necesario	descartar	la	infección	del	SNC	mediante	estudio	del	LCR.	En	las	formas	leves
y	moderadas	el	tratamiento	se	hace	con	fluconazol.	Las	formas	graves	se	tratan	como	la	criptococosis
del	SNC	(tablas	183-6	y	183-7).[54]
El	mejor	tratamiento	de	la	criptococosis	meníngea	en	los	pacientes	infectados	por	el	VIH	es,	en	la
fase	 de	 inducción,	 la	 asociación	 de	 anfotericina	 B	 y	 5-fluorocitosina	 (tablas	 183-6	 y	 183-7).	 En
Colombia,	 en	donde	no	 se	 consigue	 la	 fluorocitosina,	 una	buena	 alternativa	 es	 la	 combinación	de
anfotericina	B	y	fluconazol.	Tampoco	disponemos	de	las	presentaciones	lipídicas	de	anfotericina	B,
que	han	demostrado	ser	efectivas	en	esta	enfermedad.	La	fase	de	consolidación	se	debe	continuar	con
fluconazol.	La	terapia	de	mantenimiento	también	se	debe	hacer	con	fluconazol	mientras	persista	 la
inmunusupresión	(tablas	183-6	y	183-7).[54]
La	 evidencia	 científica	 de	 la	 eficacia	 de	 los	 antimicóticos	 en	 estos	 pacientes	 se	 obtuvo	 antes	 del
advenimiento	 de	 los	 triazólicos.	 Por	 ello,	 aún	 se	 recomienda	 en	 la	 fase	 de	 inducción	 asociar
anfotericina	B	con	fluorocitosina,	o	un	curso	más	largo	de	anfotericina	B	sola	(tablas	183-6	y	183-7).
La	fase	de	consolidación	se	debe	hacer	con	fluconazol.[54]
Los	pacientes	con	alteraciones	permanentes	de	la	inmunidad	deben	tratarse	de	igual	forma	que	los
infectados	por	el	VIH.[54]
Tabla	183-6.	Tratamiento	de	la	criptococosis	pulmonar.
Forma	clínica Estado	inmunológico Tratamiento Duración	(meses)
Leve	a	moderada. Inmunosuprimido1	e	inmunocompetente. Fluconazol	400	mg/día	v.o. 6-12
Grave1 Inmunosuprimido	e	inmunocompetente. Igual	que	la	del	SNC. 122
1	A	estos	pacientes	se	les	debe	estudiar	el	LCR	para	determinar	si	existe	afectación	del	SNC.
2	Considerar	cirugía	ante	falta	de	mejoría	clínica	o	imaginológica.
Tomado	de	[54]
	
Tabla	183-7.	Tratamiento	de	la	criptococosis	del	sistema	nervioso	central	(SNC).
Meningoencefalitis Duración
VIH	positivo
Terapia	de	inducción
Anfotericina	B	(0,7-1,0	mg/kg/día)	i.v.	+	fluocitosina	(100	mg/kg/día)	v.o.
	
2	semanas.
Terapia	alternativa
Anfotericina	B	(0,7-1,0	mg/kg/día)	i.v.	+	fluconazol	(800	mg/día.
	
2	semanas.
Terapia	de	consolidación
Fluconazol	(400	mg/día)	v.o.
	
8	semanas.
Terapia	de	mantenimiento
Fluconazol	(200	mg/día)	v.o.
	
Mientras	persista	la	inmunosupresión.1,2
VIH	negativo
Terapia	de	inducción
Anfotericina	B	(0,7-1,0	mg/kg/día)	i.v.	+	fluocitosina	(100	mg/kg/día)	v.o.
	
4	semanas.
Terapia	alternativa
Anfotericina	B	(0,7-1,0	mg/kg/día)	i.v.
	
6	semanas.
Terapia	de	consolidación3
Fluconazol	(400-800	mg/día)	v.o.
	
8	semanas.
Criptococomas	cerebrales4 Duración
Terapia	de	inducción
Anfotericina	B	(0,7-1,0	mg/kg/día)	i.v.	+	fluocitosina	(100	mg/kg/día)	v.o.
	
Por	lo	menos	6	semanas.
Terapia	de	consolidación	y	mantenimiento
Fluconazol	(400-800	mg/día)	v.o.
	
6-18	meses.
1	A	los	pacientes	con	carga	viral	indetectable	y	recuento	de	células	CD4+	mayor	de	100/mL	durante	3	meses	seguidos	se	les	puede
suspender	la	terapia	de	mantenimiento.
2	En	los	pacientes	que	novenían	recibiendo	TARGA,	esta	se	pueden	iniciar	entre	2	y	10	semanas	después	de	instaurada	la	terapia
antimicótica.
3	Administrar	800	mg	diarios	si	se	utiliza	una	terapia	de	inducción	con	anfotericina	B	de	2	semanas.
4	Tratamiento	antimicótico	sin	importar	el	estado	inmunológico.	Los	corticosteroides	están	indicados	para	disminuir	el	efecto	de	masa	y	el
edema	perilesional.	Se	recomienda	la	resección	quirúrgica	de	lesiones	grandes	(más	de	3	cm),	accesibles	y	con	marcado	efecto	de	masa.
	
Tomado	de	[54]
Los	pacientes	con	criptococomas	cerebrales	requieren	tratamientos	más	prolongados	y	la	cirugía	es
una	 opción	 en	 casos	 de	 hipertensión	 intracraneana	 intratable.	 También	 lo	 es	 en	 la	 criptococosis
pulmonar	ante	la	falta	de	mejoría	con	el	tratamiento	o	para	fines	diagnósticos.[54]
Los	factores	de	mal	pronóstico	más	importantes	para	la	criptococosis	meníngea	son:	infección	por
VIH,	alteración	del	estado	de	conciencia	al	 ingreso,	número	bajo	de	leucocitos	en	el	LCR	y	títulos
altos	del	antígeno	capsular	en	el	LCR	(1:1.024	o	más).[49]
La	hipertensión	intracreaneana	constituye	una	de	las	complicaciones	más	graves	de	la	criptococosis
meníngea	y	se	atribuye	al	bloqueo	de	la	reabsorción	del	LCR	en	las	granulaciones	aracnoideas	debido
al	 proceso	 inflamatorio	 generado	 por	 C.	 neoformans.[55]	 Debe	 diagnosticarse	 tempranamente	 y	 su
tratamiento	debe	ser	intensivo.[54]	[56].	En	la	figura	183-2	se	presenta	un	algoritmo	para	el	tratamiento
de	esta	complicación.
*	Con	la	punción	lumbar	terapéutica	se	busca	disminuir	la	presión	de	apertura	en	un	50%.
En	casos	seleccionados	se	puede	utilizar	drenaje	lumbar	percutáneo	o	ventriculostomía	temporales.
Figura	183-2.	Algoritmo	para	el	tratamiento	de	la	hipertensión	intracraneana
asociada	a	la	criptococosis	meníngea.
Un	 número	 significativo	 de	 pacientes	 con	 criptococosis	 del	 SNC	 queda	 con	 secuelas;	 las	 más
importantes	son:	pérdida	visual	y	auditiva,	disminución	de	la	capacidad	mental,	parálisis	permanente
de	pares	craneanos,	epilepsia	e	hidrocefalia.[49]
El	 síndrome	 inflamatorio	 de	 reconstitución	 inmune	 (IRIS,	 por	 su	 sigla	 en	 inglés)	 ocurre,	 en	 la
mayoría	de	los	casos,	en	pacientes	con	recuentos	de	T	CD4+	muy	bajos	y	cargas	virales	muy	altas	que
inician	TARGA.	Su	incidencia	se	calcula	en	10%	a	25%.	Sucede	en	los	pacientes	con	criptococosis
meníngea	y	se	manifiesta	por	recrudescencia	de	las	manifestaciones	clínicas	de	la	enfermedad	varias
semanas	 después	 de	 iniciada	 la	 TARGA.	 También	 se	 puede	 expresar	 como	 una	 linfadenitis.	 La
diferenciación	con	la	recaída	de	la	criptococosis	se	hace	por	la	negatividad	del	cultivo	del	LCR	y	del
material	obtenido	de	un	ganglio	linfático	afectado.[57]
La	recomendación	actual	para	el	tratamiento	del	IRIS	es	la	de	continuar	la	terapia	antimicótica	sin
cambio.	Si	las	manifestaciones	clínicas	son	leves,	no	se	requiere	tratamiento	adicional	alguno,	ya	que
estas	 se	 resuelven	 espontáneamente.	 En	 los	 casos	 graves,	 en	 que	 exista	 inflamación	 del	 SNC	 con
hipertensión	 intracraneana	 están	 indicados	 los	 esteroides,	 preferiblemente	 dexametasona	 8	mg	 i.v.
cada	8	horas	durante	2	a	6	semanas.	La	suspensión	de	los	esteroides	se	hará	gradualmente.	También
son	útiles	las	punciones	lumbares	terapéuticas.[54]
Control	y	prevención
La	 criptococosis	 no	 es	 una	 enfermedad	 de	 notificación	 obligatoria,	 excepto	 en	 la	 provincia
canadiense	de	Columbia	Británica	debido	a	la	epidemia	de	criptococosis	gatti	en	la	isla	de	Vancouver.
Esto	 limita	 el	 control	 epidemiológico	 de	 la	 enfermedad.	 En	 la	 actualidad	 la	 mejor	 manera	 de
prevenir	la	criptococosis	consiste	en	la	administración	de	TARGA	a	los	pacientes	infectados	por	el
VIH.	 Por	 otra	 parte,	 se	 debe	 intentar	 un	 diagnóstico	 temprano	 para	 disminuir	 el	 impacto	 de	 la
enfermedad.	Existe	evidencia	de	la	utilidad	de	medir	el	antígeno	capsular	de	C.	neoformans	en	el	suero
de	pacientes	VIH	positivos	muy	inmunosuprimidos	(CD4+	menos	de	100	células/µL)	antes	de	que
presenten	manifestaciones	neurológicas,	debido	a	la	alta	prevalencia	de	la	criptococosis	en	este	grupo
de	 pacientes.[58]	 En	 los	 últimos	 años	 se	 ha	 planteado	 también	 la	 inmunoterapia	 mediante	 la
inmunización	pasiva	con	anticuerpos	monoclonales,	la	inmunización	con	GXM	conjugado	con	una
proteína	o	la	administración	de	citocinas.[19]	[20]
BIBLIOGRAFÍA
1.	Casadevall	A,	Perfect	JR.	Cryptococcus	neoformans.	ASM	Press;	1998;	147(1):	59-60.
2.	Mitchell	TG,	Perfect	JR.	Cryptococcosis	in	the	era	of 	AIDS-100	years	after	the	discovery	of 	Cryptococcus	neoformans.	Clin	Microbiol
Rev.	1995;	8(4):	515-48.
3.	Bovers	M,	Hagen	F,	Boekhout	T.	Diversity	of 	the	Cryptococcus	neoformans-Cryptococcus	gattii	species	complex.	Rev	Iberoam	Micol.
2008;	25(1):	S4-12.
4.	Idnurm	A,	Bahn	YS,	Nielsen	K,	Lin	X,	Fraser	JA,	Heitman	J.	Deciphering	the	model	patogenic	fungus	Cryptococcus	neoformans.
Nature	Rev	Microbiol.	2005;	3(10):	753-64.
5.	Salkin	IF,	Casadevall	A.	Cryptococcus	neoformans	var.	grubii:	separate	varietal	status	for	Cryptococcus	neoformans	serotype	A	isolates.	J	Clin
Microbiol.	1999;	37(3):	838-40.
6.	Kwon-Chung	KJ,	Boekhout	T,	Fell	JW,	Diaz	M.	Proposal	to	conserve	the	name	Cryptococcus	gattii	against	C.	hondurianus	and	 C.
bacillisporus	(Basidiomycota,	Hymenomycetes,	Tremellomycetidae).	Taxon.	2002;	51(4):	804-6.
7.	Velagapudi	R,	Hsueh	YP,	Geunes-Boyer	S,	Wright	JR,	Heitman	J.	Spores	as	 infectious	propagules	of 	Cryptococcus	 neoformans.
Infect	Immun.	2009;	77(10):	4345-55.
8.	Meyer	W,	Castañeda	A,	Jackson	S,	Huynh	M,	Castañeda	E.	IberoAmerican	Cryptococcal	Study	Group.	Molecular	typing	of
IberoAmerican	Cryptococcus	neoformans	isolates.	Emerg	Infect	Dis.	2003;	9(2):	189-95.
9.	 Litvintseva	 AP,	 Thakur	 R,	 Vilgalys	 R,	 Mitchell	 TG.	 Multilocus	 sequence	 typing	 reveals	 three	 genetic	 subpopulations	 of
Cryptococcus	neoformans	var.	grubii	(serotype	A),	including	a	unique	population	in	Botswana.	Genetics.	2006;	172(4):	2223-38.
10.	Meyer	W,	Aanensen	DM,	Boekhout	T,	Cogliati	M,	Diaz	MR,	Esposto	MC,	et	al.	Consensus	multi-locus	 sequence	 typing
scheme	for	Cryptococcus	neoformans	and	Cryptococcus	gattii.	Med	Mycol.	2009;	47(6):	561-70.
11.	 Loftus	BJ,	 Fung	E,	Roncaglia	P,	Rowley	D,	Amedeo	P,	Bruno	D,	 et	 al.	The	 genome	 of 	 the	 basidiomycetous	 yeast	 and
human	pathogen	Cryptococcus	neoformans.	Science.	2005;	307(5713):	1321-4.
12.	Rosario	I,	Acosta	B,	Colom	MF.	Palomas	y	otras	aves	como	reservorios	de	Cryptococcus	spp.	Rev	 Iberoam	Micol.	 2008;	25(1):
S13-8.
13.	Sorrell	TC,	Ellis	DH.	Ecology	of 	Cryptococcus	neoformans.	Rev	Iberoam	Micol.	1997;	14(2):	42-3.
14.	Lazéra	MS,	 Salmito	Cavalcanti	MA,	Londero	AT,	Trilles	L,	Nishikawa	MM,	 et	 al.	 Possible	 primary	 ecological	 niche	 of
Cryptococcus	neoformans.	Med	Mycol.	2000;	38(5):	379-83.
15.	Callejas	A,	Ordóñez	N,	Rodríguez	MC,	Castañeda	E.	First	isolation	of 	Cryptococcus	neoformans	var.	gattii,	serotype	C,	from	the
environment	in	Colombia.	Med	Mycol	1998;	36(5):	341-4.
16.	Nosanchuk	JD,	Casadevall	A.	The	contribution	of 	melanin	to	microbial	pathogenesis.	Cell	Microbiol	2003;	5(4):	203-23.
17.	Steenbergen	 JN,	 Shuman	HA,	Casadevall	A.	Cryptococcus	neoformans	 interactions	 with	 amoebae	 suggest	 an	 explanation	 for	 its
virulence	and	intracellular	pathogenic	strategy	in	macrophages.	Proc	Natl	Acad	Sci	USA.	2001;	98(26):	15245-50.
18.	Eisenman	HC,	Casadevall	A,	McClelland	EE.	New	 insights	on	 the	pathogenesis	of 	 invasive	Cryptococcus	 neoformans	 infection.
Curr	Infect	Dis	Reports.	2007;	9(6):	457-64.
19.	 Zaragoza	O,	Rodrigues	ML,	 De	 Jesus	M,	 Frases	 S,	 Dadachova	 E,	 Casadevall	 A.	The	 capsule	 of	 the	 fungal	 pathogen
Cryptococcus	neoformans.	Adv	Appl	Microbiol.	2009;	68:	133-216.
20.	Ma	H,	May	RC.	Virulence	in	Cryptococcus	especies.	Adv	Appl	Microbiol.	2009;	67:	132-90.
21.	Shi	M,	Li	SS,	Zheng	C,	Jones	GJ,	Kim	KS,	Zhou	H,	et	al.	Real-time	imaging	of 	trapping	and	urease-dependent	transmigration
of	Cryptococcus	neoformans	in	mouse	brain.	J	Clin	Invest.2010;	120(5):	1683-93.
22.	Charlier	C,	Nielsen	K,	Daou	S,	Brigitte	M,	Chretien	F,	Dromer	F.	Evidence	of 	a	 role	 for	monocytes	 in	dissemination	and
brain	invasion	by	Cryptococcus	neoformans.	Infect	Immun.	2009;	77(1):	120-7.
23.	Sorrell	TC.	Cryptococcus	neoformans	variety	gatti.	Med	Mycol.	2001;	39(2):	155-68.
24.	Springer	DJ,	Chaturvedi	V.	Projecting	global	occurrence	of 	Cryptococcus	gattii.	Emerging	Infect	Dis.	2010;	16(1):	14-20.
25.	Jarvis	JN,	Harrison	TH.	HIV-associated	cryptococcal	meningitis.	AIDS	2007;	21(16):	2119-29.
26.	 Jarvis	 JN,	Meintjes	G,	Williams	A,	 Brown	Y,	Crede	T,	Harrison	TS.	Adult	meningitis	 in	 a	 setting	 of 	 high	HIV	 and	 TB
prevalence:	findings	from	4961	suspected	cases.	BMC	Infect	Dis.	2010;	10:	67.
27.	Park	BJ,	Wannemuehler	KA,	Marston	BJ,	Govendor	N,	Pappas	PG,	Chiller	TM.	Estimation	of 	the	current	global	burden	of
cryptococcal	meningitis	among	persons	living	with	HIV/AIDS.	AIDS.	2009;	23(4):	525-30.
28.	Mirza	SA,	Phelan	M,	Rimland	D,	Graviss	E,	Hamill	R,	Brandt	ME,	et	al.	The	changing	epidemiology	of 	cryptococcosis:	an
update	from	population-based	active	surveillance	in	2	large	metropolitan	areas,	1992-2000.	Clin	Infect	Dis.	2003;	36(6):	789-94.
29.	Mwaba	P,	Mwansa	 J,	Chintu	C,	Pobee	 J,	 Scarborough	M,	Portsmouth	S,	 et	 al.	 Clinical	 presentation,	 natural	 history,	 and
cumulative	death	rates	of 	230	adults	with	primary	cryptococcal	meningitis	in	Zambian	AIDS	patients	treated	under	local	conditions.
Postgrad	Med	J.	2001;	77(914):	769-73.
30.	 Lortholary	O,	 Poizat	 G,	 Zeller	 V,	Neuville	 S,	 Boibieux	 A,	 Alvarez	M,	 et	 al.	 Long-term	 outcome	 of 	 AIDS-associated
cryptococcosis	in	the	era	of 	combination	antiretroviral	therapy.	AIDS.	2006;	20(17):	2183-91.
31.	 Lizarazo	 J,	 Linares	 M,	 de	 Bedout	 C,	 Restrepo	 A,	 Agudelo	 CI,	 Castañeda	 E,	Grupo	 Colombiano	 de	 Estudio	 de	 la
Criptococosis.	Estudio	clínico	y	epidemiológico	de	la	criptococosis	en	Colombia:	resultados	de	nueve	años	de	la	encuesta	nacional,
1997-2005.	Biomédica.	2007;	27(1):	94-109.
32.	Escandón	P.	Resumen	ACIN	2010	Infectio.	2010.
33.	Severo	CB,	Xavier	MO,	Gazzoni	AF,	Severo	LC.	Cryptococcosis	in	children.	Paediatr	Respir	Rev.	2009;	10(4):	166-71.
34.	Galanis	E,	MacDougall	L.	Epidemiology	of 	Cryptococcus	gattii,	British	Columbia,	Canada	1999-2007.	Emerg	 Infect	Dis.	 2010;
16(2):	251-7.
35.	Kidd	SE,	Hagen	F,	Tscharke	RL,	Huynh	M,	Bartlett	KH,	Fyfe	M,	et	al.	A	 rare	genotype	of	Cryptococcus	gattii	 caused	 the
cryptococcosis	outbreak	on	Vancouver	Island	(British	Columbia,	Canada).	Proc	Natl	Acad	Sci	USA.	2004;	101(49):	17258-63.
36.	Kidd	SE,	Chow	Y,	Mak	S,	Bach	PJ,	Chen	H,	Hingston	AO,	et	al.	Characterization	of 	environmental	sources	of 	the	human
and	animal	pathogen,	Cryptococcus	gattii,	in	British	Columbia,	Canada,	and	the	Pacific	Northwest	of 	the	United	States.	Appl	Environ
Microbiol.	2007;	73:	1433-43.
37.	Stephen	C,	Lester	SJ,	Black	W,	Fyfe	M,	Raverty	S.	Multispecies	outbreak	of 	cryptococcosis	on	Southern	Vancouver	 Island,
British	Columbia.	Can	Vet	J	2002;	43(10):	792-4.
38.	 Datta	 K,	 Bartlett	 KH,	 Baer	 R,	 Byrnes	 EJ,	 III,	 Galanis	 E,	 Heitman	 J,	 et	 al.	 Spread	 of 	 Cryptococcus	 gattii	 into	 Pacific
Northwest	region	of 	the	United	States.	Emerg	Infect	Dis.	2009;	15(8):	1185-91.
39.	Byrnes	EJ	III,	Li	W,	Lewit	Y,	Ma	H,	Voelz	K,	Ren	P,	et	al.	Emergence	and	pathogenicity	of 	highly	virulent	Cryptococcus	gattii
genotypes	in	the	Northwest	United	States.	PLoS	Pathog.	2010;	6(4):	e1000850.
40.	Malik	R,	Krockenberger	MB,	Cross	G,	Doneley	R,	Madill	DN,	Black	D,	et	al.	Avian	 cryptococcosis.	Med	Mycol.	 2003;
41(2):	115-24.
41.	Raso	TF,	Werther	K,	Miranda	ET,	Mendes-Giannini	MJ.	Cryptococcosis	outbreak	 in	psittacine	birds	 in	Brazil.	Med	Mycol.
2004;	42(4):	355-62.
42.	Krockenberger	MB,	Canfield	PJ,	Malik	R.	Cryptococcus	neoformans	 var.	gattii	 in	 the	koala	 (Phascolarctos	 cinereus):	 a
review	of 	43	cases	of 	cryptococcosis.	Med	Mycol.	2003;	41(3):	225-34.
43.	 Baró	 T,	 Torres-Rodríguez	 JM,	 De	 Mendoza	 MH,	 Morera	 Y,	 Alía	 C.	 First	 identification	 of 	 autochthonous	 Cryptococcus
neoformans	var.	gattii	isloated	from	goats	with	predominantly	severe	pulmonary	disease	in	Spain.	J	Clin	Microbiol.	1998;	36(2):	458-61.
44.	Alvarez	M,	Burn	T,	Luo	Y,	Pirofski	LA,	Casadevall	A.	 The	 outcome	 of 	Cryptococcus	 neoformans	 intracellular	 pathogenesis	 in
human	monocytes.	BMC	Microbiology.	2009;	9:	51.
45.	Voelz	K,	May	RC.	Cryptococcal	interactions	with	the	host	immune	system.	Eukaryot	Cell.	2010;9(6):	835-46.
46.	Wozniak	KL,	Ravi	 S,	Macias	 S,	Young	ML,	Olszewski	MA,	 Steele	C,	 et	 al.	 Insights	 into	 the	mechanisms	 of 	 protective
immunity	against	Cryptococcus	neoformans	infection	using	a	mouse	model	of 	pulmonary	cryptococcosis.	PLoS	one.	2009;	4(9):	e6854.
47.	Shirley	RM,	Baddley	JW.	Cryptococcal	lung	disease.	Curr	Opin	Pulm	Med.	2009;	15(3):	254-60.
48.	Bicanic	T,	Harrison	TS.	Cryptococcal	meningitis.	Br	Med	Bull.	2005;	72:	99-118.
49.	 Satishchandra	 P,	Mathew	T,	Gadre	G,	Nagarathna	 S,	 Chandramukhi	 A,	Mahadevan	A,	 et	 al.	 Cryptococcal	 meningitis:
Clinical,	diagnostic	and	therapeutic	overviews.	Neurol	India.	2007;	55(3):	226-32.
50.	Chang	WC,	Tzao	C,	Hsu	HH,	Lee	SC,	Huang	KL,	Tung	HJ,	et	al.	Pulmonary	cryptococcosis:	comparison	of 	clinical	and
radiographic	characteristics	in	immunocompetent	and	immunocompromised	patients.	Chest.	2006;	129(2):	333-40.
51.	 Charlier	 C,	Dromer	 F,	 Lévêque	C,	 Chartier	 L,	 Cordoliani	 YS,	 Fontanet	 A,	 et	 al.	Cryptococcal	 neuroradiological	 lesions
correlate	with	severity	during	cryptococcal	meningoencephalitis	in	HIV-positive	patients	in	the	HAART	era.	PLoS	ONE.	2008;	3(4):
e1950.
52.	Manual	Clinical	Microbiology.	Washington:	ASM
53.	Clinical	and	Laboratory	Standards	 Institute	 (CLSI).	Reference	method	 for	 broth	dilution	 antifungal	 susceptibility	 testing	of
yeasts;	approved	standard,	third	edition.	CLSI	document	M27-A3.	Wayne,	PA.	Clinical	laboratory	Standard	Institute,	2008.
54.	 Perfect	 JR,	Dismukes	WE,	Dromer	 F,	 Goldman	DL,	Graybill	 JR,	Hamill	 RJ,	 et	 al.	 Clinical	 Practice	 Guidelines	 for	 the
Management	of 	Cryptococcal	Disease:	 2010	Update	by	 the	 Infectious	Diseases	Society	of 	America.	Clin	 Infect	Dis.	 2010;	 50(3):
291-322.
55.	Loyse	A,	Wainwright	H,	Jarvis	JN,	Bicanic	T,	Rebe	K,	Meintjes	G,	et	al.	Histopathology	of 	the	arachnoid	granulations	and
brain	in	HIV-associated	cryptococcal	meningitis:	correlation	with	cerebrospinal	fluid	pressure.	AIDS.	2010;	24(3):	405-10.
56.	[Guidelines	in	cryptococcosis--2008].	Rev	Soc	Bras	Med	Trop.	2008;	41(5):	524-44.
57.	 Sungkanuparph	 S,	 Filler	 SG,	 Chetchotisakd	 P,	 Pappas	 PG,	 Nolen	 TL,	 Manosuthi	 W,	 et	 al.	 Cryptococcal	 immune
reconstitution	 inflammatory	 syndrome	 after	 antiretroviral	 therapy	 in	 AIDS	 patients	 with	 cryptococcal	 meningitis:	 A	 prospective
multicenter	study.	Clin	Infect	Dis.	2009;	49(6):	931-4.
58.	Jarvis	JN,	Lawn	SD,	Vogt	M,	Bangani	N,	Wood	R,	Harrison	TS.	Screening	for	cryptococcal	antigenemia	in	patients	accessing
an	antiretroviral	treatment	program	in	South	Africa.	Clin	Infect	Dis.	2009;	48(7):	856-62.