Histoplasmosis

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Histoplasmosis
Angela	M.	Tobón
Beatriz	L.	Gómez
INTRODUCCIÓN
La	 histoplasmosis	 es	 una	 micosis	 endémica	 y	 sistémica	 de	 origen	 pulmonar	 primario,	 pero	 que
generalmente	 se	 disemina	 a	 otros	 órganos,	 especialmente	 a	 los	 del	 sistema	 reticuloendotelial.	 El
agente	causal	es	el	hongo	dimórfico	Histoplasma	capsulatum,	y	la	enfermedad	es	muy	frecuente	en	las
Américas	y	en	África.[1]	[2]
En	la	mayoría	de	los	casos	la	infección	pasa	inadvertida	o	se	manifiesta	por	síntomas	respiratorios
leves,	pero	puede	presentarse	en	forma	aguda,	subaguda	o	crónica,	de	acuerdo	con	el	hospedero	y	el
tamaño	del	inóculo	infectante.[1]	[2]	La	enfermedad	se	adquiere	por	la	inhalación	de	las	microconidias
del	agente	causal,	cuyo	hábitat	son	los	suelos	especialmente	aquellos	contaminados	con	excretas	de
aves	 y	 murciélagos.[1]	 En	 las	 áreas	 endémicas,	 la	 epidemia	 del	 síndrome	 de	 inmunodeficiencia
adquirida	(sida)	ha	tenido	un	impacto	importante	en	la	epidemiología	de	la	histoplasmosis.	El	Centro
para	 el	 Control	 y	 Prevención	 de	 Enfermedades	 (CDC)	 de	 Estados	 Unidos,	 ha	 incluido	 la
histoplasmosis	diseminada	como	una	de	 las	 infecciones	oportunistas	que	definen	el	 caso	de	 sida	y
esto	ocurre	hasta	en	un	29%	de	los	pacientes	infectados	por	el	virus	de	la	inmunodeficiencia	humana
(VIH).[3]	Con	 la	 terapia	 antirretroviral	 altamente	 efectiva	 (HAART,	por	 la	 sigla	 en	 inglés	de	highly
active	antiretroviral	 therapy),	 ha	disminuido	 significantemente	 su	presentación,	 pero	 en	 los	 individuos
que	desconocen	 su	 infección	por	VIH,	 y	 sin	 terapia	para	 esta,	 constituye	 todavía	 una	 enfermedad
frecuente	 y	 grave.	 Son	 frecuentes	 las	 epidemias	 y	 los	brotes	 limitados	de	histoplasmosis.[1]	 [4]	 Esta
enfermedad	afecta	 a	personas	de	 todas	 las	 edades	 y	 tanto	 a	hombres	 como	a	mujeres	 con	un	 leve
predominio	en	los	primeros.	En	la	población	inmunocompetente	la	enfermedad	es	más	frecuente	en
quienes	ejercen	ciertas	ocupaciones	(agricultores,	granjeros,	constructores,	espeleólogos).[2]	[5]
EPIDEMIOLOGÍA,	ECOLOGÍA	Y	TRANSMISIÓN
La	histoplasmosis	tiene	una	amplia	distribución	geográfica	y	se	la	ha	reportado	en	más	de	60	países
en	todos	los	continentes	con	una	alta	endemicidad	en	las	Américas	(desde	los	45o	norte	hasta	los	30o
sur)	 (figura	 189-1A)[2]	 y	 en	 África.	 Las	 zonas	 endémicas	 de	 mayor	 importancia	 en	 Norteamérica
corresponden	a	los	valles	de	los	ríos	Mississippi,	Missouri	y	Ohio.	En	estos	valles	más	del	70%	de	la
población	ha	 tenido	ya	una	primoinfección[2]	y	en	algunas	 regiones	se	han	reportado	epidemias	de
grandes	proporciones.	Como	ejemplos	pueden	mencionarse	tres	grandes	epidemias	en	Indianapolis,
Estados	Unidos,	en	1979,	1980	y	1988[6]	en	las	que,	aunque	no	se	pudieron	establecer	las	fuentes	de
contagio,	se	describieron	más	de	400	casos	de	enfermedad	pulmonar	aguda,	con	un	10%	de	muertes.
Se	 calculó	 que	 en	 la	 epidemia	 de	 1979,	 un	 10%	 de	 los	 residentes	 de	 esa	 ciudad	 adquirieron
histoplasmosis.[6]	 Una	 alta	 prevalencia	 de	 esta	 micosis	 se	 ha	 observado	 también	 en	 México,
Centroamérica	 (Panamá,	 Honduras,	 Guatemala	 y	 Nicaragua),	 en	 el	 Caribe	 (Jamaica,	 Puerto	 Rico,
Cuba	 y	 Martinica)	 y	 en	 Suramérica	 (Venezuela,	 Guayana	 Francesa,	 Colombia,	 Perú,	 Brasil	 y
Argentina).[7]	 En	 Colombia,	 aunque	 la	 histoplasmosis	 es	 una	 de	 las	 micosis	 más	 frecuentes,	 su
incidencia	e	impacto	real	en	la	salud	pública	no	son	muy	claros,	dado	que	no	es	una	enfermedad	de
notificación	 obligatoria.	 En	 1997,	 Ordóñez	 y	 colaboradores	 publicaron	 datos	 sobre	 12	 brotes	 de
histoplasmosis	ocurridos	en	seis	departamentos	colombianos	 (figura	189-1B).[4]En	nueve	de	 los	12
brotes,	se	identificaron	las	actividades	que	condujeron	a	la	infección	por	el	hongo,	a	saber:	visitas	a
cuevas,	 remoción	de	 tierra	de	un	 árbol	hueco	 y	de	 cal	 agrícola	 contaminada	 con	 excretas	de	 aves,
demolición	de	una	casa	vieja,	empleo	de	tierra	abonada	con	gallinaza	y	tala	de	cafetales.	Se	aisló	el
hongo	 en	 cinco	 de	 los	 ocho	 brotes	 en	 los	 que	 fue	 posible	 procesar	 muestras	 ambientales.[4]
Recientemente,	 el	Grupo	 Colombiano	 para	 el	 Estudio	 de	 la	Histoplasmosis,	 coordinado	 por	 el	Grupo	 de
Microbiología	del	Instituto	Nacional	de	Salud	(INS)	y	la	Corporación	para	Investigaciones	Biológicas	 (CIB),	ha
publicado	 los	 resultados	 de	 una	 encuesta	 nacional	 que	 analizó	 434	 encuestas	 de	 pacientes
diagnosticados	con	histoplasmosis	entre	los	años	1992	y	2008	provenientes	de	20	departamentos	del
país.[8]	En	este	estudio	se	informó	un	predominio	de	adultos	(96,1%),	de	hombres	(77%),	con	edad
promedio	de	38,4	años;	en	la	población	de	pacientes	adultos	el	70,5%	tenían	coinfección	con	el	VIH
y	7%,	otra	forma	de	inmunosupresión.[8]
Figura	189-1.	Incidencia	y	prevalencia	de	histoplasmosis	en	Norte,	Centro	y	Sur	América.	A.	Las	zonas	marcadas	con
sombra	 son	 de	 alta	 endemicidad	 (tomado	 de	 Rippon	 JW.	 1974,	 Medical	 Micology:	 the	 pathogenic	 fungi	 and	 the
pathogenic	Actinomycetes.	Filadelfia:	Saunders;	1974).	B.	Epidemias	(zonas	oscuras)	de	histoplasmosis	reportadas
en	la	zona	andina	colombiana.	Tomado	de:	referencia	4,	Ordóñez	et	al,	Biomédica;	17:	105-111;	1997.
La	enfermedad	puede	afectar	por	igual	hombres	y	mujeres	con	predominio	en	los	primeros	(cuatro
hombres	por	una	mujer).	Los	niños	y	los	ancianos	son	más	propensos	a	desarrollar	primoinfecciones
clínicamente	manifiestas	y	con	tendencia	a	la	diseminación.[2]	Existe	una	asociación	importante	con
enfermedades	malignas	del	sistema	reticuloendotelial	y	con	la	inmunosupresión,	especialmente	con	el
sida,	 lo	cual	 indica	que	 la	histoplasmosis	en	una	micosis	oportunista.	La	mortalidad	es	más	alta	en
individuos	inmunocomprometidos	y	se	han	reportado	en	estudios	recientes	tasas	de	mortalidad	hasta
del	40%	en	pacientes	con	sida.[9]
Prueba	cutánea
La	 aplicación	 de	 la	 prueba	 cutánea	 con	 histoplasmina	 a	 personas	 sanas	 residentes	 en	 un	 área
determinada,	permite	detectar	el	número	de	primoinfecciones.	El	uso	de	esta	prueba	ha	permitido
delimitar	 zonas	 endémicas;	 por	 ejemplo:	 la	 zona	 de	 Kansas,	 en	 Estados	 Unidos,	 es	 altamente
endémica;	allí	se	encontró	que	entre	80%	y	90%	de	la	población	mayor	de	20	años	era	positiva	para	la
prueba	de	histoplasmina.	También	se	encontraron	altos	porcentajes	de	positividad	en	otras	partes	de
Estados	Unidos:	el	sureste	de	Ohio,	Illinois,	Missouri,	Kentucky,	Tennessee	y	Arkansas.[10]	El	grupo
de	Wheat	y	colaboradores[11]	ha	descrito	 la	histoplasmosis	 en	 los	Estados	Unidos	como	 la	micosis
endémica	 más	 común	 y	 asegura	 que	 en	 ciertas	 áreas	 más	 del	 50%	 de	 la	 población	 tiene	 prueba
cutánea	positiva	indicadora	de	contacto	con	el	microorganismo.	Este	trabajo	también	reveló	que	la
histoplasmosis	puede	ocurrir	 como	una	enfermedad	benigna	y	que	como	 tal	 se	 la	puede	catalogar
como	una	infección	leve	y	común.	Sin	embargo,	es	importante	tener	en	cuenta	que	existen	regiones
donde	 la	 incidencia	 de	 histoplasmino-positivos	 es	 baja,	 pero	 en	 las	 cuales,	 bruscamente,	 puede
desencadenarse	una	epidemia	al	 remover	un	microfoco	anteriormente	oculto.	En	Colombia,	 según
datos	del	trabajo	publicado	por	Carmona	y	colaboradores	en	1971,[12]	el	promedio	de	reactividad	a	la
histoplasmina	fue	del	22%	en	cinco	regiones	 importantes.	En	esa	época	 los	autores	calcularon	que
aproximadamente	 había	 6.000.000	 de	 personas	 infectadas	 en	 Colombia	 (cálculo	 basado	 en	 su
momento	en	una	población	de	30.000.000	de	habitantes).[12]
La	prueba	cutánea	no	es	útil	para	 el	diagnóstico	de	 la	 enfermedad	porque	puede	dar	 reacciones
cruzadas,	especialmente	con	Blastomyces	dermatitidis,	y	 también	se	ha	observado	 interferencia	con	 las
pruebas	 que	 detectan	 anticuerpos.	 La	 prueba	 puede	 ser	 negativa	 en	 pacientes	 con	 infección
diseminada.	Los	reactivos	para	la	prueba	cutánea	ya	no	se	distribuyen	comercialmente.[13]
Ecología
Histoplasma	 capsulatum	 se	 aísla	 de	 la	 naturaleza	 en	 las	 zonastempladas	 (22ºC-29oC,	 con	 humedad
relativa	de	67%-87%),	cuyos	suelos	son	ácidos,	ricos	en	nitrógeno,	fosfatos	e	hidratos	de	carbono.	La
presencia	 de	 excretas	 de	 aves	 y	 murciélagos,	 que	 son	 ricas	 en	 nitrógeno,	 facilita	 grandemente	 la
reproducción	 de	 H.	 capsulatum.	 Las	 aves	 no	 se	 infectan	 con	 este	 hongo,	 a	 diferencia	 de	 los
murciélagos	 que	 sí	 pueden	 infectarse	 y	 excretar	 el	 organismo	 en	 las	 heces.[1]	 [2]	 En	 las	 zonas
endémicas	el	hongo	no	está	distribuido	regularmente	sino	que	aparece	en	focos	restringidos	donde
se	reúnen	las	condiciones	mencionadas.	Esto	sucede	en	bosques	y	parques	con	árboles	que	sirven	de
sitio	de	anidación,	cuevas	donde	habitan	murciélagos,	gallineros	abandonados,	silos,	riberas	de	ríos	y
otros.	El	suelo	puede	estar	contaminado	hasta	una	profundidad	de	20	cm	y	permanecer	así	hasta	por
10	años	aunque	las	aves	o	murciélagos	ya	no	habiten	en	el	área.[1]	[2]
Transmisión
El	mayor	riesgo	de	adquirir	la	infección	es	por	exposición	ambiental	al	hongo.	La	inhalación	de	las
microconidias	es	el	modo	usual	de	transmisión	en	los	humanos.	Las	microconidias	se	desprenden	al
crear	aerosoles	y	la	fuerza	de	estos,	así	como	la	concentración	del	inóculo	infectante,	determinan	la
aparición	de	casos	aislados,	de	brotes	o	aun	de	grandes	epidemias.	La	histoplasmosis	es	más	frecuente
en	personas	dedicadas	a	ciertas	ocupaciones	en	 las	que	son	mayores	 las	oportunidades	de	contacto
con	 el	 hongo:	 granjeros,	 agricultores,	 constructores,	 espeleólogos,	 exploradores.	 El	 período	 de
incubación	es	de	una	a	tres	semanas,	pero	es	más	corto	en	casos	de	reinfección	(cuatro	a	siete	días
después	 de	 la	 exposición).	 La	 histoplasmosis	 no	 es	 contagiosa	 de	 persona	 a	 persona.[13]	 Pueden
ocurrir	accidentes	de	laboratorio	tanto	por	inhalación	de	propágulas	infectantes	a	partir	de	cultivos
miceliales	 como	 por	 la	 inoculación	 accidental	 de	 levaduras.	 También	 hay	 algunos	 informes	 en	 la
literatura	de	transmisión	mediante	donación	de	órganos.[13]
MICROBIOLOGÍA
Taxonomía
El	hongo	dimorfico	Histoplasma	capsulatum	pertenece	a	la	clase	Euascomycetes,	orden	Onygenales,	familia
Onygenaceae.	 Estudios	 filogenéticos	moleculares	 han	 indicado	 que	 las	 especies	 de	 los	Onygenales	 se
dividen	en	diferentes	clados	(descendientes	de	un	ancestro	común).	Recientemente	se	ha	propuesto	la
familia	Ajellomycetaceae	 como	 uno	 de	 estos	 clados	 e	 incluye	 Emmonsia	 crescens	 y	 Emmonsia	 parva,
Histoplasma	 capsulatum,	 Paracoccidioides	 brasiliensis,	 Blastomyces	 dermatitidis	 y	 Lacazia	 loboi.[14]
Históricamente	H.	capsulatum	fue	dividido	en	tres	variedades:	H.	capsulatum	var.	capsulatum,	patógeno
para	 humanos	 en	 América;	 var.	 duboisii,	 patógeno	 para	 humanos	 en	 África;	 y	 var.	 farciminosum,
patógeno	para	equinos.	Estudios	filogéneticos	recientes	han	definido	al	menos	ocho	clados	dentro	de
H.	capsulatum	así:	Norteamericano	clase	1,	Norteamericano	clase	2,	grupo	Latinoamericano	A,	grupo
Latinoamericano	B,	Australiano,	Países	bajos,	Euroasiático	y	Africano.[15]	Siete	de	estos	ocho	clados
agrupan	genética	y	geográficamente	poblaciones	distintas	conocidas	como	especies	filogenéticas.	La
única	excepción	es	el	clado	Euroasiático	que	se	originó	dentro	del	clado	grupo	A	Latinoamericano.
H.	capsulatum	var.	farciminosum	fue	incluido	dentro	del	clado	Euroasiático.	Se	ha	encontrado	también
que	diferencias	genéticas	pueden	asociarse	a	diferencias	en	las	manifestaciones	clínicas.	H.	capsulatum
de	algunas	regiones	específicas	de	Suramérica	frecuentemente	se	presenta	con	lesiones	cutáneas.[2]
H.	capsulatum	es	un	patógeno	eucariota	complejo;	se	calcula	que	el	tamaño	de	su	genoma	está	entre
28	y	39	Mbp;	en	el	momento	presente	se	encuentra	aún	en	proceso	de	anotación	en	el	Broad	Institute
y	 en	 la	 Universidad	 de	 Washington
(http://www.broadinstitute.org/annotation/genome/histoplasma_capsulatum	 and
http://genome.wustl.edu/genome.cgi?GENOME=Histoplasmacapsulatum).
La	secuenciación	y	anotación	del	genoma	de	H.	capsulatum	 abren	nuevas	perspectivas	que	pueden
ayudar	 a	 dilucidar	 sus	 mecanismos	 patogénicos	 y	 su	 interacción	 con	 el	 hospedero,	 y	 permitir	 la
identificación	de	nuevos	blancos	para	la	prevención	y	el	tratamiento	de	la	histoplasmosis.[16]	[17]
Agente	etiológico
Histoplasma	capsulatum	es	un	hongo	dimórfico,	que	presenta	una	fase	micelial	a	temperatura	ambiente
en	la	naturaleza	o	en	cultivos	in	vitro	por	debajo	de	35°C,	y	que	adopta	la	fase	levadura	en	los	tejidos
del	hospedero	o	cuando	se	lo	incuba	a	temperaturas	por	encima	de	35°C.	En	el	laboratorio	se	puede
observar	la	fase	micelial	con	dos	tipos	de	colonias:	café	(Brown	[B])	y	albino	[A]).	La	colonia	de	tipo
albino	crece	más	rápido	y	pierde	su	capacidad	de	producir	conidias	 luego	de	varias	 resiembras.	La
colonia	de	tipo	B	produce	pigmento	y	se	ha	descrito	que	es	más	virulenta.[2]	La	fase	micelial	produce
dos	clases	de	conidias:	macroconidias	con	pared	celular	gruesa,	cuyo	diámetro	aproximado	es	de	8
µm	a	15	µm,	y	que	se	presentan	con	tubérculos	o	proyecciones	superficiales,	y	microconidias,	que	son
las	partículas	infecciosas,	cuya	pared	celular	es	delgada	y	el	diámetro	pequeño,	de	2	µm	a	4	µm	(figura
189-2A).	La	levadura	es	de	forma	ovalada	y	presenta	gemación;	la	conexión	entre	las	células	madre	e
hija	es	muy	delgada	 (figura	189-2B).	La	 levadura	que	 se	encuentra	en	 la	histoplasmosis	 africana	es
más	gruesa	y	de	mayor	tamaño,	de	8	µm	a	15	µm.
Tomada	de:	Colección	de	Micología	de	la	CIB.
Figura	189-2.	A.	Fase	miceliar	de	H.	capsulatum,	cultivo	y	microscopía:	macroconidias	tuberculadas	y	microconidias.
Azul	 de	 lactofenol	 (aumento	 400x).	 B.	 Fase	 levaduriforme	 de	 H.	 capsulatum,	 cultivo	 y	 microscopía:	 levaduras
(aumento	100x).
PATOGÉNESIS	Y	RESPUESTA	INMUNE
La	entrada	de	las	estructuras	infectantes	de	H.	capsulatum	al	hospedero	ocurre	por	inhalación,	tanto
de	 las	 microconidias	 como	 de	 pequeños	 fragmentos	 de	 hifas	 que	 pueden	 ser	 transportados	 por
aerosoles	 y	 que,	 gracias	 a	 su	 tamaño,	 logran	 llegar	 hasta	 los	 álveolos	 pulmonares	 y	 los	 espacios
intersticiales.	Estas	conidias	se	adhieren	a	macrófagos	y	neutrófilos	mediante	la	familia	de	integrinas
CD11-CD18	para	ser	fagocitadas	posteriormente.[18]	La	transición	de	conidia	o	del	micelio	a	levadura
es	 el	 evento	 más	 crítico	 y	 determinante	 para	 el	 establecimiento	 de	 la	 infección	 y	 ocurre
principalmente	 dentro	 de	 las	 células.	 Esta	 transformación	 dura	 de	 horas	 a	 días.[2]	 El	 número	 de
conidias	inhaladas	juega	un	papel	muy	importante	en	el	desarrollo	y	la	gravedad	de	la	infección,	que
dependerán	 de	 la	 interacción	 dinámica	 entre	 la	 inmunidad	 innata,	 la	 inmunidad	 adaptativa	 y	 los
factores	de	virulencia	propios	del	hongo.[17]	Los	macrófagos	alveolares	y	los	neutrófilos	ejercen	una
función	defensora	inespecífica	al	fagocitar	y	destruir	algunas	levaduras,	si	bien	un	buen	número	de
ellas	 logra	multiplicarse	 en	 el	 interior	 de	 los	macrófagos.	 La	 reacción	 inflamatoria	 local	 facilita	 la
dispersión	 de	 los	 macrófagos	 alveolares	 ya	 cargados	 con	 microorganismos	 y	 estos	 pasan	 por	 vía
linfática	 hacia	 los	 ganglios	 hiliares	 y	 mediastinales	 y	 luego,	 por	 el	 conducto	 torácico,	 invaden	 el
torrente	sanguíneo	y	se	diseminan	a	 los	distintos	tejidos	y	órganos,	especialmente	a	 los	del	sistema
reticuloendotelial	(SRE)	(hígado,	bazo,	ganglios	linfáticos).	Ante	la	presencia	del	microorganismo	y	a
los	 varios	 días	 de	 la	 infección,	 se	 desarrolla	 la	 inmunidad	 específica,	 mediada	 por	 la	 respuesta
inflamatoria	 constituida	 inicialmente	 por	 leucocitos	 polimorfonucleares	 y	 luego	 por	 macrófagos,
linfocitos	 (principalmente	CD4)	 y	 sus	 linfocinas.	En	 la	 infección	 primaria,	 esta	 inmunidad	 celular
tarda	 dos	 semanas	 en	 desarrollarse.	 En	 este	 momento	 es	 cuando	 la	 condición	 del	 hospedero
determina	el	curso	de	la	infección:	si	las	defensas	son	adecuadas,	el	tejido	reacciona	con	formación	de
granulomas	y	controla	así	elproceso	infeccioso[19]	lo	que	ocurre	aproximadamente	en	el	95%	de	los
casos.	En	el	hospedero	incapaz	de	poner	en	marcha	todas	las	defensas,	la	infección	micótica	progresa
hacia	la	formación	de	lesiones	locales	en	el	pulmón	o	hacia	la	afectación	amplia	de	varios	órganos	y
sistemas,	especialmente	los	del	SRE.	Se	desarrolla	luego	la	inmunidad	humoral,	que	es	duradera	pero
no	muy	efectiva,	a	menos	que	se	considere	su	interacción	con	el	sistema	de	los	linfocitos	T	CD4	y
CD8,	el	que	por	medio	de	citocinas	como	IFN-γ	y	TNF-α,	activa	a	otras	células	responsables	de	la
respuesta	inmune.
Aunque	 la	 inmunidad	 celular	 suele	 controlar	 la	 infección	 primaria,	 los	 tejidos	 no	 quedan
completamente	libres	de	levaduras,	sino	que	algunas	pueden	permanecer	viables	por	muchos	años	en
un	 estado	 latente.	 Se	 desconoce	 el	 estado	 metabólico	 de	 H.	 capsulatum	 en	 los	 tejidos.[2]	 Estos
organismos	 “latentes”	 representan	 poco	 riesgo	 para	 el	 hospedero,	 pero	 pueden	 reactivarse	 si,	 por
cualquier	causa,	la	inmunidad	celular	se	deteriora,	por	ejemplo,	por	el	uso	de	inmunosupresores	para
tratar	 diversas	 condiciones	 clínicas	 o	 por	 la	 infección	 con	 el	 VIH.	 Lo	 anterior	 explica	 por	 qué
personas	 que	 vivieron	 en	 áreas	 endémicas,	 pero	 que	 han	 estado	 fuera	 de	 ellas	 por	 muchos	 años,
pueden	desarrollar	histoplasmosis	después	de	varios	años.[1]	 [2]	 Se	desconoce	 la	 cascada	de	 eventos
inmunológicos	 que	 permite	 la	 reactivación	 de	 la	 infección,	 pero	 reportes	 de	 pacientes	 que
desarrollaron	histoplasmosis	después	del	tratamiento	con	un	anticuerpo	monoclonal	contra	el	TNF-
α,	han	implicado	a	esta	citocina	en	la	reactivación	de	la	infección.[2]	En	los	modelos	animales	en	que
se	 ha	 estudiado	 este	 fenómeno,	 las	 células	 B	 también	 aparecen	 implicadas	 en	 la	 gravedad	 de	 la
reactivación	endógena	de	la	infección.
En	la	infección	usual,	es	pequeño	el	número	de	microorganismos	inhalados,	de	lo	que	resulta	una
cantidad	 igualmente	 pequeña	 de	 infiltrados	 en	 el	 pulmón	 y	 los	 ganglios	 linfáticos.	 Este	 tipo	 de
interacción	es	asintomática	y	quedan	como	recuerdo	unas	pocas	calcificaciones	en	el	pulmón	y	otros
sitios.	La	residencia	prolongada	en	áreas	endémicas	hace	que	se	produzcan	infecciones	repetidas	que,
a	 su	 vez,	 condicionan	 el	 desarrollo	 de	 lesiones	 residuales.	 Un	 individuo	 sano	 puede	 desarrollar
infección	 grave	 capaz	 de	 poner	 en	 peligro	 su	 vida	 si	 inhaló	 un	 número	 grande	 de	 conidias.	 La
inhalación	de	un	inóculo	masivo	hace	que	todos	 los	 individuos	expuestos	-inmunes	y	no	inmunes-
desarrollen	 enfermedad	 sintomática;	 la	 única	diferencia	 reside	 en	que	 el	 período	de	 incubación	 es
menor	y	los	síntomas	se	controlan	más	rápidamente	en	los	individuos	ya	inmunes	(que	habían	tenido
contacto	 previo	 con	 H.	 capsulatum).	 En	 contraste,	 un	 inóculo	 pequeño	 puede	 causar	 infección
pulmonar	grave	y	progresar	a	infección	diseminada	si	el	hospedero	es	incapaz	de	responder	con	su
inmunidad	celular	y,	por	consiguiente,	de	controlar	la	infección.[1]
La	capacidad	de	H.	capsulatum	de	crecer	con	distintas	morfologías	implica	que	el	microorganismo,
al	 adaptarse	 a	 diferentes	 condiciones	 de	 vida,	 expresa	 genes	 específicos	 para	 su	 transición	 cuyos
productos	 son	 críticos	 en	 la	 supervivencia	 y	 la	 capacidad	 de	 colonizar	 al	 hospedero.[20]	 El
dimorfismo	de	H.	capsulatum	está	regulado	térmicamente:	el	morfotipo	micelial	se	convierte	en	una
levadura	a	37°C,	lo	cual	ocurre	también	en	el	sitio	inicial	de	infección	en	los	pulmones.[21]	También
son	importantes	otras	condiciones	del	ambiente;	por	ejemplo,	se	sabe	que	la	cisteína	y	el	adenosín-
monofosfato	 cíclico	 (cAMP)	 son	 compuestos	 que	 influyen	 en	 la	morfogénesis	 de	H.	 capsulatum.[22]
Como	se	mencionó	anteriormente,	 la	 transición	moho-levadura	es	esencial	en	 la	patogénesis	de	H.
capsulatum	y	no	se	conocen	por	completo	los	mecanismos	y	la	regulación	de	este	proceso	porque	no
se	han	 identificado	con	precisión	 los	genes	que	 la	 controlan.[2]	 [22]	 [23]	Tanto	 las	 conidias	 como	 las
levaduras	pueden	entrar	al	macrófago	por	la	vía	tradicional	de	opsonofagocitosis,	después	de	unirse	a
inmunoglobulinas	 y/o	 componentes	 del	 complemento,	 o	 mediante	 la	 familia	 de	 moléculas	 de
adherencia	de	naturaleza	glicoproteica,	CD18	(LFA-1	(CD11a),	CR3	(CD11b)	y	p150,95	(CD11c).[24]
Se	desconoce	aún	si	la	conidia	o	la	levadura	se	adhieren	a	las	cadenas	α	o	β	de	estos	receptores,	o	si
lo	hacen	a	ambas.	La	adhesina	fúngica	responsable	de	la	unión	específica	es	una	proteína	de	choque
térmico	(HSP,	por	la	sigla	en	inglés	de	heat	shock	protein),	la	HSP	60,	y	aún	no	se	han	dilucidado	por
completo	los	mecanismos	del	proceso	de	internalización	subsiguiente.[25]	Para	prosperar	en	el	ámbito
hostil	 de	 un	 fagocito	 profesional,	H.	 capsulatum	 pone	 en	marcha	mecanismos	 que	modulan	 el	 pH
microambiental	 y	 que	 resisten	 los	 radicales	 tóxicos	 de	 oxígeno,	 los	metabolitos	 intermediarios	 de
nitrógeno	 y	 las	 enzimas	 degradadoras.	 Además,	 el	 hongo	 es	 capaz	 de	 activar	 mecanismos	 que	 le
permiten	 soportar	 condiciones	de	 inanición,	 incluyendo	 las	bajas	 concentraciones	 intracelulares	de
hierro	 y	 calcio	 y	 las	 alteraciones	 en	 la	 biosíntesis	 de	 precursores	 de	 ácidos	 nucleicos.[20]	 [26]	 H.
capsulatum,	en	su	forma	levadura,	secreta	una	proteína	que	liga	el	calcio	(CBP,	por	la	sigla	en	inglés	de
calcium	 binding	 protein),	 la	 cual	 es	 esencial	 en	 medios	 limitados	 en	 calcio	 como	 los	 que	 el
microorganismo	encuentra	 in	vivo,	y	que,	a	 la	 luz	de	estudios	experimentales	en	ratones,	son	vitales
para	 la	 expresión	 de	 su	 virulencia.[23]	 Además	 del	 calcio,	 el	 hierro	 es	 otro	 elemento	 vital	 para	 la
supervivencia	de	H.	capsulatum.	El	microorganismo	puede	adquirir	el	hierro	del	ambiente	intracelular
por	 medio	 de	 tres	 mecanismos	 bien	 definidos:	 1)	 la	 producción	 de	 una	 reductasa	 férrica,	 2)	 la
producción	 y	 liberación	 de	 sideróforos	 y	 3)	 modulando	 el	 pH	 para	 remover	 el	 hierro	 de	 la
transferrina.[2]	 El	 alfa-(1,3)-glucán,	 componente	 de	 la	 pared	 celular	 del	 hongo,	 también	 ha	 sido
implicado	en	su	virulencia.	Aislamientos	deficientes	en	este	compuesto	son	menos	virulentos	y	se	ha
demostrado	 también	 que	 dicha	 sustancia	 puede	 bloquear	 los	 receptores	 de	 dectina-1,	 lo	 que
disminuye	la	producción	de	importantes	citocinas	proinflamatorias.[27]
Pese	a	que	se	considera	a	los	macrófagos	como	las	células	principales	del	hospedero	en	la	defensa
contra	 H.	 capsulatum,	 este	 también	 puede	 entrar	 en	 los	 neutrófilos,	 interacción	 que	 podría	 ser
particularmente	 importante	 en	 las	 fases	 tempranas	 de	 la	 infección.	 Además,	 otros	 fagocitos	 no
profesionales,	 como	 las	 células	 epiteliales,	 se	 han	 comportado	 in	 vitro	 como	 hospederos	 de	 H.
capsulatum,	 actuando	 como	 posibles	 reservorios	 alternativos	 para	 las	 infecciones	 persistentes
(latentes).	Por	el	contario,	las	células	dendríticas	pueden	matar	a	H.	capsulatum[28]	y	la	presentación	de
antígenos	puede	estimular	células	T	CD8	de	manera	que	se	logre	el	control	efectivo	de	la	infección.
Estudios	 en	 modelos	 animales	 han	 demostrado	 claramente	 la	 importancia	 de	 las	 células	 T
(especialmente	 las	 CD4)	 y	 de	 los	 fagocitos	 en	 el	 desarrollo	 de	 inmunidad	 específica	 contra	H.
capsulatum.[29]	 especialmente	 con	 la	 producción	 de	 citocinas	 como	 IFN-γ	 y	TNF-α.	 El	 IFN-γ	 es	 el
principal	 activador	 de	macrófagos	 y	 células	 citotóxicas	 T	 y	NK.	 La	 terapia	 adyuvante	 con	 IFN-γ
mejora	 la	 defensa	 contra	 la	 histoplasmosis	 experimental[30]	 y	 en	 humanos	 con	 defectos	 en	 los
receptores	para	IFN-γ.[31]	La	producción	de	TNF-α	es	inducida	rápidamente	después	de	la	infección
primaria	y	experimentalmente	su	neutralización	se	correlaciona	con	el	aumento	de	la	infección	y	la
mortalidad	de	los	ratones.[32]	Estos	hallazgos	experimentales	se	correlacionan	con	hallazgos	clínicos,
segúnlos	 cuales	 los	 pacientes	 con	 deficiencia	 de	 TNF-α	 están	 en	 mayor	 riesgo	 de	 desarrollar
histoplasmosis	grave[31]	y	de	reactivación	de	la	histoplasmosis	latente.
La	 falta	 de	 herramientas	 moleculares	 que	 permitan	 analizar	 la	 expresión	 de	 genes	 propios	 del
hongo	responsables	de	su	virulencia	ha	 limitado	el	estudio	de	 la	patogénesis	de	H.	 capsulatum.	 Sin
embargo,	 avances	 tecnológicos	 recientes	 como	 el	 desarrollo	 de	 sistemas	 de	 transformación	 para
manipular	genes,	el	silenciamento	del	ARN	y	la	mutagenésis,	han	constituido	las	bases	para	examinar
los	genes	o	los	reguladores	de	genes	responsables	de	la	patogénesis	de	este	microorganismo.[33]
En	conclusión,	la	respuesta	inmune	contra	H.	capsulatum	es	multifactorial	e	 involucra	varios	tipos
de	 células	 y	 de	 moléculas.	 Algunos	 elementos	 de	 las	 respuestas	 inmunes	 innata	 y	 adaptativa	 que
participan	 durante	 el	 desarrollo	 de	 la	 infección	 por	 H.	 capsulatum	 son	 los	 macrófagos,	 los
polimorfonucleares	 neutrófilos,	 las	 células	 dendríticas,	 las	 células	 asesinas	 naturales	 (NK),	 los
linfocitos	 T	 CD4+	 y	 T	 CD8+,	 así	 como	 algunas	 citocinas	 -IFN-γ,	 TNF-α	 e	 IL-12-	 que	 son
determinantes	 en	 la	producción	de	una	 respuesta	 inmune	protectora	 frente	 a	 la	 infección	por	este
hongo.[34]	Las	principales	células	efectoras	estimuladas	durante	la	resistencia	del	hospedero	contra	H.
capsulatum	son	los	macrófagos.
MANIFESTACIONES	CLÍNICAS
El	moho	crece	 en	 la	 tierra	 e	 infecta	 al	 ser	humano	cuando	 se	perturba	 esta.	Las	microconidias	 se
dispersan	en	el	 aire	 y	 luego	 son	 inhaladas	 causando	neumonía.	La	gravedad	de	 la	 infección	 inicial
dependerá	en	gran	medida	de	la	cantidad	del	inóculo	y	del	estado	inmune	del	hospedero.	Durante	las
primeras	 semanas	 luego	 de	 la	 infección,	 antes	 del	 desarrollo	 de	 la	 inmunidad	 celular,	 el
microorganismo,	 luego	 de	 alcanzar	 el	 alvéolo,	 se	 disemina	 por	 vía	 hemática	 al	 tejido
reticuloendotelial.	Con	el	desarrollo	de	dicha	inmunidad,	las	infecciones	pulmonar	y	extrapulmonar
se	resuelven	espontáneamente	en	95%	de	 los	casos;	usualmente	solo	es	progresiva	en	 los	pacientes
incapaces	de	desarrollar	una	respuesta	inmune	adecuada	contra	el	hongo.
Las	manifestaciones	clínicas	dependen	del	órgano	afectado	y	de	la	alteración	estructural	o	inmune
que	pueda	estar	presente	en	el	momento	de	la	infección.[35]	Por	esta	razón,	hasta	el	día	de	hoy	sigue
siendo	útil	tener	en	mente	la	clasificación	clínica	de	la	entidad	hecha	por	Goodwing	y	colaboradores,
para	 un	 adecuado	 enfoque	 de	 las	 diferentes	manifestaciones	 clínicas,	 su	 diagnóstico	 y	 tratamiento
(tabla	189-1).[36]	[37]
Tabla	189-1.	Clasificación	de	la	histoplasmosis.
Hospedero	normal Hospedero	anormal
Exposición	a	una	dosis	leve	o	mediana	del	inóculo
Usualmente	asintomática	pero	ocasionalmente	sintomática.
Defecto	inmune
Histoplasmosis	diseminada	progresiva.
Exposición	a	una	dosis	alta	del	inóculo
Histoplasmosis	pulmonar	aguda	(epidémica).
Defecto	estructural	pulmonar
Histoplasmosis	pulmonar	crónica.
Modificado	de:	Goodwin	RA,	Loyd	JE,	Des	Prez	RM.	Histoplasmosis	in	normal	hosts.	Medicine.1981;	60:231-266	[36]	y	Goodwin	RA,	Shapiro
JL,	Thurman	GH,	Thurman	SS,	Des	Prez	RM.	Disseminated	histoplasmosis:	Clinical	and	pathologic	correlations.	Medicine.	1980;	59:1-33
[37].
Histoplasmosis	en	hospederos	normales
•	Exposición	leve	(usualmente	asintomática).
•	Exposición	fuerte	(histoplasmosis	pulmonar	aguda).
Histoplasmosis	en	hospedero	anormal
•	Infección	oportunista.
▪	Histoplasmosis	diseminada	(defecto	inmune).
▪	Histoplasmosis	pulmonar	crónica	(defecto	estructural).
•	Excesiva	respuesta	fibrótica	o	de	hipersensibilidad	o	complicaciones.
▪	Histoplasmoma.
▪	Fibrosis	mediastinal.
▪	Linfadenitis	mediastinal.
▪	Broncolitiasis.
Histoplasmosis	pulmonar	aguda	(HPA)
El	 resultado	 usual	 de	 la	 exposición	 de	 un	 hospedero	 inmunocompetente	 a	H.	 capsulatum	 es	 una
infección	asintomática,	pero	en	cerca	del	5%	de	los	casos,	el	 individuo	puede	presentarse,	 luego	de
un	período	de	incubación	de	siete	a	21	días,	con	síntomas	como	tos	seca,	fiebre,	escalofríos,	cefalea,
malestar,	disnea,	dolor	en	el	pecho	y	fatiga.	La	radiografia	de	tórax	típicamente	muestra	parches	de
neumonitis	con	áreas	de	infiltrado	intersticial	en	uno	o	más	lóbulos,	acompañados	por	linfadenopatía
hiliar	o	mediastinal,	cuya	presencia	debe	siempre	incluir	este	diagnóstico	en	pacientes	que	residen	en
países	endémicos.	Las	personas	que	se	exponen	a	un	gran	inóculo	del	hongo	pueden	presentar	una
enfermedad	grave	con	síndrome	de	dificultad	respiratoria	de	comienzo	agudo;	la	radiografía	de	tórax
muestra	un	infiltrado	reticulonodular	difuso	que	puede	coalecer	en	nódulos,	que	posteriormente	se
calcifican;	es	infrecuente	la	afectación	pleural	(figura	189-3).[2]
Tomada	de:	Colección	de	Micología	de	la	CIB.
	
Figura	189-3.	Infiltrado	reticulonodular	difuso	en	la	tomografía	de	tórax	de	un	paciente	con	HPA.
Usualmente	la	diseminación	no	es	progresiva	y	se	resuelve,	aun	sin	terapia,	cuando	se	desarrolla	la
inmunidad	 celular,	 pero	 puede	 manifestarse	 por	 hepatomegalia,	 esplenomegalia,	 linfadenopatía	 y
evidencia	 por	 el	 laboratorio	 de	 supresión	 de	 la	 médula	 ósea	 y	 elevación	 de	 enzimas	 hepáticas	 y
deshidrogenasa	 láctica.	Aunque	es	característica	 la	mejoría	 rápida	y	espontánea	en	10	días,	 algunas
veces	el	cuadro	clínico	se	prolonga	y	el	diagnóstico	de	neumonía	adquirida	en	la	comunidad	lleva	a	la
administración	de	antibióticos,	con	mejoría	atribuida	erróneamente	a	la	acción	benéfica	de	estos,	sin
sospechar	ni	diagnosticar	la	etiología	micótica.
Aproximadamente	en	6%	de	los	pacientes	la	 infección	aguda	autolimitada	puede	acompañarse	de
manifestaciones	 reumatológicas	 y	 dermatológicas;	 se	 cree	 que	 están	 asociadas	 con	 la	 respuesta	 de
hipersensibilidad	 a	 los	 antígenos	 del	 hongo.	 Las	 manifestaciones	 cutáneas	 más	 comunes	 son	 los
eritemas	nodoso	y	multiforme.	Las	mialgias	y	artralgias	son	síntomas	comunes	durante	la	infección
aguda,	pero	en	una	minoría	de	pacientes	se	puede	desarrollar	poliartritis	simétrica,	que	se	resuelve	en
varias	semanas	y	responde	a	los	antiinflamatorios	no	esteroides.[38]
Se	incluyen	en	el	diagnóstico	diferencial	la	neumonía	atípica	adquirida	en	la	comunidad,	influenza,
sarcoidosis	y	tuberculosis	(TB).
Las	personas	residentes	en	áreas	endémicas	para	histoplasmosis	pueden	presentar	reinfección	aguda
con	un	cuadro	clínico	más	leve,	de	solo	tres	días	de	incubación	y	con	resolución	clínica	más	rápida.
Radiológicamente	se	presenta	con	nódulos	pequeños	difusos,	sin	aumento	de	los	ganglios	linfáticos
hiliares,	lo	cual	dificulta	su	reconocimiento.[2]
Para	el	diagnóstico	de	histoplasmosis	aguda	se	requiere	una	historia	clínica	cuidadosa	que	permita
reconocer	la	posible	exposición	a	Histoplasma	en	las	actividades	diarias	o	durante	viajes.	Debe	siempre
preguntarse	 si	 otras	 personas	 expuestas	 presentan	 una	 sintomatología	 similar.	 El	 diagnóstico	 se
puede	establecer	 rápidamente	en	 los	casos	graves	mediante	 la	broncofibroscopia	 (BFC);	 el	 estudio
del	 lavado	 broncoalveolar	 (LBA)	 permite	 visualizar	 el	 hongo	 con	 tinciones	 especiales
aproximadamente	en	50%	de	los	pacientes.[39]	También	se	puede	detectar	el	antígeno	del	hongo	en	la
orina	en	75%	de	 los	 casos	y	 en	el	LBA.[40]	La	 serología	para	 la	medición	de	 anticuerpos	 contra	 el
hongo	 puede	 ser	 negativa	 durante	 el	 primer	 mes	 después	 de	 la	 exposición.	 Se	 deben	 hacer	 las
técnicas	 de	 inmunodifusión	 en	 gel	 de	 agar	 (ID)	 y	 fijación	 del	 complemento	 (FC);	 si	 resultan
negativas,	 la	repetición	un	mes	después	permitirá	confirmar	 la	seroconversión,	 lo	cual	no	sería	 tan
útil	en	casos	de	pacientes	afectados	gravemente.
En	casos	de	histoplasmosis	aguda	con	más	de	15	días	de	evolución	de	los	síntomas	la	antigenuria	es
positiva	solo	en	una	tercera	parte	de	los	pacientes	debido	a	la	carga	micótica	baja,	pero	las	pruebas
serológicas	son	positivas	en	casi	la	totalidad,con	títulos	de	1:32	o	más	en	la	FC	y	poca	necesidad	de
broncofibroscopia	 u	 otros	 procedimientos	 invasivos	 para	 establecer	 el	 diagnóstico,	 ya	 que	 el
aislamiento	 del	 hongo	 en	 cultivos	 de	muestras	 respiratorias	 no	 es	 frecuente	 en	 esta	 forma	 clínica
(9%-40%),	porcentaje	que	aumenta	solo	en	los	casos	de	infección	con	gran	carga	micótica.[13]
Histoplasmosis	pulmonar	crónica	(HPC)
La	 presencia	 de	 enfermedad	 pulmonar	 estructural,	 como	 el	 enfisema,	 altera	 el	 aclaramiento
mucociliar	del	Histoplasma,	permitiendo	una	afección	pulmonar	crónica	con	destrucción	de	tejido	y
formación	 de	 cavernas.	 Su	 curso	 es	 lento	 y	 progresivo	 y	 puede	 ser	 fatal	 si	 el	 paciente	 no	 recibe
tratamiento.	Se	desconoce	su	verdadera	incidencia,	pero	en	grandes	epidemias	se	ha	informado	en	el
8%	de	los	pacientes	infectados.[40]
La	 inflamación	 intersticial	 causada	 por	 la	 infección	 por	 el	 hongo	 usualmente	 se	 desarrolla
adyacente	a	la	bula	enfisematosa	y	afecta	además	los	linfáticos	peribronquiales	y	la	pared	de	los	vasos
sanguíneos,	lo	que	conduce	al	infarto	y	la	necrosis	tisular.	Radiológicamente	es	común	la	afectación
de	los	segmentos	apical	y	ápico-posterior	del	pulmón	(90%	de	los	casos),	con	infiltrados	en	parches	y
desarrollo	de	áreas	de	consolidación;	posteriormente	hay	engrosamiento	de	la	pared	de	la	bula	con
necrosis	 seguida	 de	 fibrosis	 y	 formación	 de	 grandes	 cavidades	 persistentes.	 Es	 común	 el
engrosamiento	pleural	 adyacente	 a	 la	 cavidad,	pero	no	 lo	 es	 el	 derrame	pleural.	En	 algunos	 casos
puede	ocurrir	diseminación	a	otros	órganos.[40]	Se	presenta	generalmente	en	hombres	mayores	de	50
años	con	enfermedad	pulmonar	obstructiva	crónica	(EPOC),	pero	una	revisión	reciente	informa	el
aumento	 de	 casos	 en	 mujeres	 posiblemente	 por	 incremento	 en	 el	 hábito	 de	 fumar.[41]	 Sus
manifestaciones	sistémicas	consisten	en	fatiga,	fiebre,	sudores	nocturnos,	anorexia	y	pérdida	de	peso;
se	 acompañan	 de	 empeoramiento	 de	 los	 síntomas	 respiratorios	 previos	 con	 disnea	 y	 tos	 con
producción	 de	 esputo	 y	 algunas	 veces	 hemoptisis.	 El	 paciente	 puede	 experimentar	 períodos	 casi
asintomáticos,	con	estabilidad	radiológica	y	otros	con	recurrencia	de	los	síntomas	y	empeoramiento
radiológico.	 Además,	 puede	 ocurrir	 transmisión	 broncógena	 de	 un	 segmento	 pulmonar	 a	 otro
durante	la	tos	o	la	aspiración.
En	 ausencia	 de	 tratamiento,	 el	 deterioro	 pulmonar	 conduce	 a	 la	 insuficiencia	 respiratoria,	 cor
pulmonale	 y	 muerte.	 Alrededor	 de	 70%	 de	 los	 pacientes	 tratados	 resuelven	 la	 infección,	 15%
manifiestan	una	enfermedad	permanente	y	15%	recurren.[41]
En	muchos	 aspectos	 la	HPC	se	 asemeja	 a	 la	 tuberculosis	 (TB)	de	 reactivación,	 con	 la	 cual	debe
hacerse	diagnóstico	diferencial,	ya	que	muchos	pacientes	con	esta	 forma	de	histoplasmosis	 reciben
tratamiento	 anti-TB	 sin	 comprobación	 bacteriológica,	 lo	 que	 permite	 mayor	 deterioro	 pulmonar
antes	del	diagnóstico	y	tratamiento	de	la	enfermedad	micótica.
Una	 vez	 que	 se	 sospeche	 la	 entidad,	 su	 diagnóstico	 se	 establece	 fácilmente	 por	 aislamiento	 del
hongo	a	partir	de	muestras	respiratorias	(65%-85%)	y	la	detección	de	anticuerpos	séricos	(93%).	Las
pruebas	para	antígeno	en	orina	y	suero	suelen	ser	negativas	debido	a	la	baja	cantidad	de	hongos.[42]
Histoplasmosis	diseminada	progresiva	(HDP)
Aunque	todas	 las	 infecciones	primarias	pueden	ser	diseminadas	si	se	tiene	en	cuenta	que	el	hongo
migra	 del	 pulmón	 a	 otros	 órganos	 ricos	 en	 células	 fagocíticas	 mononucleares,	 el	 término
histoplasmosis	 diseminada	 progresiva	 se	 refiere	 al	 crecimiento	 continuo	 del	 microorganismo	 en
múltiples	órganos	y	sistemas	diferentes	al	pulmón.	La	enfermedad	puede	resultar	de	la	reactivación
de	focos	latentes	de	infección	previa,	o	ser	consecuencia	de	la	diseminación	de	una	nueva	infección
especialmente	en	pacientes	con	alteración	del	sistema	inmune,	como	son	las	personas	en	los	extremos
de	 la	 vida	 (mayores	 de	 65	 años	 y	 menores	 de	 2	 años),	 los	 enfermos	 con	 terapia	 a	 base	 de
corticosteroides,	 antineoplásicos	 y	 antagonistas	 del	 TNF-α,	 los	 trasplantados	 de	 órgano	 sólido	 y
especialmente	 los	pacientes	 infectados	por	el	VIH	y	cuyos	recuentos	de	CD4	sean	 inferiores	a	150
células/µL.
Debido	a	que	la	histoplasmosis	no	es	una	enfermedad	de	notificación	obligatoria,	no	se	conoce	la
verdadera	 incidencia	 de	HDP,	 pero	 se	 considera	 que	 es	 de	 1/2.000	 casos	 de	 histoplasmosis;	 en	 la
mayoría	de	los	informes	de	brotes,	la	inmunosupresión	y	la	edad	mayor	de	54	años	constituyeron	los
factores	de	riesgo	más	frecuentes	para	este	tipo	de	presentación	de	la	enfermedad.	En	pacientes	con
sida	 la	 incidencia	 es	 cercana	 al	 25%,	 y	 aunque	 parece	 haber	 declinado	 con	 el	 uso	 de	 terapia
antirretroviral	 altamente	 efectiva	 (HAART),	 aún	 permanece	 como	 una	 infección	 oportunista
significativa	en	Centroamérica	(Panamá).[9]	[43]	[44]
Otra	causa	de	inmunosupresión	recientemente	asociada	a	casos	graves	de	HDP	es	el	uso	de	terapia
con	antagonistas	del	TNF-α.[45]
En	Colombia,	de	acuerdo	con	la	Encuesta	Nacional	sobre	Histoplasmosis	realizada	por	el	INS	y	la	CIB
entre	 los	 años	 1992-2008,[8]	 la	 histoplasmosis	 constituyó	 la	 enfermedad	 definitoria	 de	 sida	 en	 el
29,3%	en	este	grupo	de	pacientes.
El	curso	clínico	de	la	HDP	se	puede	clasificar	por	sus	manifestaciones	clínicas	y	patológicas,	en	las
siguientes	categorías:	1)	forma	aguda,	con	falla	multiorgánica,	coagulopatía	de	consumo,	infiltración
masiva	de	los	tejidos	por	el	hongo	y	muerte;	2)	forma	subaguda;	3)	en	el	otro	extremo,	una	forma
crónica	de	curso	lento	y	escasa	cantidad	de	levaduras	contenidas	en	granulomas	bien	constituidos.
HDP	aguda
Antes	 de	 las	 terapias	 inmunosupresoras	 agresivas	 y	 de	 la	 infección	 por	 VIH,	 esta	 forma	 de
histoplasmosis	se	veía	principalmente	en	niños,	debido	a	la	inmadurez	de	su	sistema	inmune	mediado
por	células.	El	inicio	es	usualmente	brusco	con	fiebre	y	malestar	seguidos	rápidamente	por	pérdida
de	 peso,	 tos	 y	 diarrea;	 hay	 hepatomegalia	 y	 esplenomegalia,	 linfadenopatías,	 crépitos,	 ictericia	 y
alteraciones	hematológicas:	anemia	en	90%	de	los	casos	y	trombocitopenia	y	leucopenia	en	80%.	En
una	minoría	de	pacientes	(10%)	se	desarrollan	úlceras	en	la	orofaringe;	las	lesiones	cutáneas	pueden
ser	frecuentes	en	especial	en	pacientes	en	Suramérica	donde	se	las	ha	informado	hasta	en	66%	de	los
casos	(figura	189-4).[46]	En	el	grupo	de	pacientes	con	HDP	y	sida	en	la	Encuesta	Nacional,	la	afectación
de	 la	 piel	 estuvo	 presente	 en	 39%	 de	 los	 casos.[8]	 Las	 lesiones	 cutáneas	 son	 generalmente
maculopapulares	 en	 diferentes	 estadios,	 pero	 también	 se	 observan	 úlceras	 y	 costras,	 petequias	 y
equimosis	y	hasta	áreas	extensas	de	celulitis	en	pacientes	en	estado	avanzado	de	inmunosupresión.
Tomada	de:	Colección	de	Micología	de	la	CIB.
Figura	189-4.	Lesiones	maculopapulares
en	un	paciente	con	HDP	y	coinfección	con	VIH.
La	radiografía	de	tórax	puede	ser	normal	en	30%	de	 los	casos;	en	 los	demás	se	pueden	observar
parches	de	neumonitis	con	infiltrado	intersticial	o	miliar	y	aumento	de	los	ganglios	mediastinales	e
hiliares.[37]	[47]
Sin	tratamiento,	mueren	todos	los	pacientes	con	esta	forma	de	histoplasmosis;	con	frecuencia	los
eventos	 terminales	 son:	 coagulación	 intravascular,	 hemorragia	 intestinal,	 sepsis	 y	 síndrome
hemofagocítico.	Con	tratamiento	la	tasa	de	supervivencia	puede	exceder	del	80%.
Por	el	 laboratorio	 es	 frecuente	 encontrar	 anemia,	 leucopenia,	 trombocitopenia	 y	 elevación	de	 las
enzimas	 hepáticas,	 pero	 es	 difícil	 su	 interpretación	 en	 pacientes	 con	 sida	 y	 con	 medicaciones
concomitantes.	La	elevación	de	la	deshidrogenasa	láctica	y	la	ferritina	puede	sugerir	el	diagnóstico	en
pacientes	con	infección	por	VIH.[48]	[49]
HDP	subaguda
Se	distingue	de	 la	 forma	aguda	por	 la	naturaleza	más	prolongada	de	 los	 síntomas	antes	de	que	el
paciente	busque	atención	médica.	Lossíntomas	más	comunes	son	fiebre	y	pérdida	de	peso,	algunas
veces	acompañados	por	hepatomegalia	y	esplenomegalia.	La	presencia	de	úlceras	en	la	orofaringe	es
más	 común	que	 en	 la	 forma	 aguda,	 y	 estas	 son	 profundas	 y	más	 probablemente	 confundidas	 con
malignidad.	Las	anormalidades	hematológicas	 son	menos	 frecuentes	y	más	 leves:	 anemia	en	40%	y
leucopenia	 y	 trombocitopenia	 en	 20%.	 Una	 de	 sus	 características	 más	 notables	 es	 la	 afectación
intestinal,	vascular,	neurológica	y	adrenal.	En	el	70%	de	los	casos	de	autopsia	se	han	encontrado	en	la
mucosa	intestinal	levaduras	de	H.	capsulatum,	con	úlceras	macroscópicas	en	el	40%	principalmente	en
el	 íleo	 terminal	 y	 el	 ciego.	 Pueden	 presentarse	 aneurisma	 de	 la	 aorta	 abdominal,	 endocarditis	 de
válvulas	protésicas	o	nativas	con	algún	grado	de	alteración	previa,	con	mayor	frecuencia	en	la	aórtica
y	la	mitral.
La	 manifestación	 más	 frecuente	 en	 el	 sistema	 nervioso	 central	 es	 la	 meningitis;	 en	 80%	 de	 los
pacientes	 que	 la	 presentan	 se	 hallan	 en	 el	 LCR	 pleocitosis	 de	 predominio	 linfocítico,
hipoglucorraquia	y	elevación	de	las	proteínas;	ocasionalmente	se	forman	histoplasmomas	cerebrales.
Los	 síntomas	 de	 afectación	 adrenal	 son	 infrecuentes,	 pero	 en	 las	 autopsias	 se	 las	 ha	 hallado
invadidas	por	el	hongo	hasta	en	el	80%	de	 los	casos	con	diseminación	a	órganos.	Las	glándulas	se
observan	aumentadas	de	tamaño	y	se	afectan	tanto	la	corteza	como	la	médula.	Solo	en	10%	de	los
pacientes	con	invasión	adrenal	se	halla	enfermedad	de	Addison.[2]
HDP	crónica
Los	 síntomas	 son	 generalmente	 leves	 y	 prolongados;	 los	 más	 frecuentes	 son	 malestar	 general	 y
cansancio,	acompañados	por	fiebre	en	menos	del	30%	de	los	casos.	El	hallazgo	más	frecuente	son	las
úlceras	profundas,	induradas,	bien	circunscritas	y	dolorosas	en	las	mucosas	y	los	labios.	El	centro	de
estas	lesiones	contiene	macrófagos	con	muchas	levaduras,	pero	su	número	es	menor	en	la	periferia	de
las	mismas.
En	 un	 tercio	 de	 los	 pacientes	 se	 presentan	 hepatomegalia	 y	 esplenomegalia	 y,	 al	 contrario	 de	 la
forma	 subaguda,	 es	 notable	 la	 ausencia	 de	 afectación	 hematológica	 y	 de	 otros	 órganos.	 La
enfermedad	puede	persistir	por	años,	con	períodos	de	mejoría	espontánea	o	de	empeoramiento	de
los	síntomas.	Sin	diagnóstico	y	tratamiento	la	enfermedad	progresa	a	la	muerte.[2]
Durante	su	diseminación	la	histoplasmosis	puede	afectar	cualquier	órgano	y	sistema,	pero	es	rara	la
enfermedad	sintomática	en	algunos	sitios,	como	tracto	genitourinario	(glomerulonefritis),	testículo	y
próstata	 (abscesos),	 sistema	 osteoarticular	 (tendinitis	 y	 artritis	 séptica)	 y	 ojo	 (coroiditis	 o	 uveítis
posterior	con	cicatrices	atróficas	periféricas).
Histoplasmosis	en	el	niño
El	paciente	pediátrico	presenta	 síntomas	similares	a	 los	del	adulto	en	 lo	que	a	 la	 forma	pulmonar
aguda	se	refiere,	la	cual	se	describe	en	ellos	con	mayor	frecuencia	que	en	los	adultos.	En	el	lactante	la
forma	 diseminada	 se	 acompaña	 de	 un	 cuadro	 febril	 prolongado,	 hepatomegalia,	 esplenomegalia,
alteraciones	hematológicas	(anemia,	leucopenia,	trombocitopenia)	y	pérdida	del	estado	general.	En	la
forma	 diseminada	 progresiva	 es	 frecuente	 encontrar	 meningitis,	 caracterizada	 por	 cefalea,
alteraciones	de	 la	conciencia,	confusión	y	afectación	de	pares	craneanos.	La	afectación	meníngea	se
confunde	regularmente	con	otras	enfermedades,	especialmente	con	la	tuberculosis	pero	también	con
otras	 meningitis	 crónicas.	 Ello	 lleva	 a	 un	 retraso	 en	 el	 establecimiento	 del	 diagnóstico	 de
histoplasmosis	y,	por	consiguiente,	también	en	el	inicio	del	tratamiento,	lo	que	permite	el	progreso
de	la	enfermedad	con	alta	mortalidad.	En	el	LCR	se	encuentra	pleocitosis	con	leucocitos	entre	50	y
500	 células/μL	 con	 predominio	 de	 mononucleares,	 hiperproteinorraquia	 y	 glucosa	 disminuida,
menor	 de	 40	 mg	 en	 un	 70%	 de	 los	 casos.	 La	 reactividad	 de	 la	 serología	 en	 el	 LCR	 tiene	 gran
importancia	en	el	diagnóstico.	No	se	ha	descrito	en	niños	la	forma	pulmonar	crónica.[50]	[51]
Complicaciones	de	la	histoplasmosis
Histoplasmoma
Consiste	 en	 el	 desarrollo	 de	 una	masa,	 generalmente	 en	 el	 pulmón,	 cuyo	 crecimiento	 lo	 causa	 el
estímulo	antigénico	permanente	de	 las	 levaduras.	Está	compuesto	por	capas	concéntricas	de	 tejido
inflamatorio	 en	 la	 periferia,	 con	 fibrosis	 y	 calcio	 en	 el	 interior,	 lo	 cual	 ayuda	 a	 diferenciarlo
radiológicamente	de	la	neoplasia.
Granuloma	mediastinal,	broncolitiasis	y	fibrosis
Puede	 presentarse	 un	 crecimiento	 masivo	 de	 los	 ganglios	 linfáticos	 causado	 por	 la	 inflamación
granulomatosa;	 se	 trata	 de	 ganglios	 caseosos	 que,	 dependiendo	 de	 su	 tamaño,	 pueden	 producir
síndromes	 compresivos	 de	 las	 vías	 aérea	 y	 digestiva.	 Si	 sufren	 calcificación	 pueden	 dar	 lugar	 a	 la
expectoración	de	partículas	de	calcio	y	algunas	veces	su	ruptura	produce	fístulas	entre	las	vías	aérea	y
digestiva.
Una	complicación	rara	pero	muy	grave	es	la	fibrosis	mediastinal;	se	desconoce	el	mecanismo	por	el
cual	 se	produce	esta	 respuesta	 inmune	exuberante,	 ya	que	en	este	 tejido	hay	pocas	 estructuras	del
hongo.	La	fibrosis	envuelve	todas	las	estructuras	del	mediastino,	incluyendo	la	vía	aérea	superior,	el
pericardio,	la	vena	cava	y	el	esófago.[52]
Histoplasmosis	africana
Las	manifestaciones	 clínicas	de	 la	 histoplasmosis	 africana	difieren	de	 aquellas	 de	 la	 histoplasmosis
clásica.	Los	sitios	comúnmente	afectados	son	la	piel	y	los	huesos.	Anteriormente	se	describía	que	la
afección	pulmonar	era	más	escasa	pero	este	concepto	ha	ido	cambiando;	también	se	han	informado
linfadenopatías	importantes	en	algunos	casos.[1]	Las	lesiones	cutáneas	se	observan	principalmente	en
la	cara	y	el	tronco	y	son	de	tipo	granulomatoso	o	supurativo.	La	osteomielitis	ocurre	hasta	en	30%
de	 los	 pacientes.	 La	 lesión	 ósea	 parece	 iniciarse	 con	 un	 granuloma	 que	 causa	 erosión	 del	 hueso
mismo	 y	 de	 las	 áreas	 adyacentes.	 Generalmente	 se	 produce	 un	 absceso	 que	 drena	 al	 exterior.	 La
infección	 se	 puede	 extender	 a	 las	 articulaciones	 causando	 artritis,	 o	 a	 los	 tejidos	 adyacentes	 con
producción	de	abscesos	subcutáneos	purulentos.	Cuando	la	enfermedad	está	más	diseminada	afecta
principalmente	el	hígado,	el	bazo	y	otros	órganos.	Hay	mucha	fiebre	y	en	ausencia	de	tratamiento	la
enfermedad	puede	ser	fatal	en	semanas	o	meses.[1]
En	cuanto	a	los	métodos	diagnósticos,	el	tamaño	y	la	abundancia	de	las	levaduras	en	los	exudados
de	las	lesiones	permiten	un	diagnóstico	rápido	por	las	simples	preparaciones	en	fresco.	Los	cultivos
miceliales	 son	 de	 crecimiento	 lento	 (hasta	 seis	 semanas).	 El	 cultivo	 a	 37oC	 revela	 las	 levaduras
características.[1]
DIAGNÓSTICO	DE	LABORATORIO
El	 diagnóstico	 de	 laboratorio	 se	 fundamenta	 en	 los	 estudios	 micológicos	 (examen	 directo,
histopatología	 y	 cultivos),	 en	 las	 pruebas	 inmunológicas	 y	 más	 recientemente	 en	 las	 pruebas
moleculares.	El	diagnóstico	micológico	se	hace	por	observación	del	germen	en	el	estudio	directo	y	se
confirma	 por	 su	 identificación	 en	 cultivo	 a	 partir	 de	 diferentes	 muestras:	 esputo,	 lavado
broncoalveolar,	médula	 ósea,	 sangre,	 biopsias,	 raspados	 o	 exudados	 de	 lesiones	 cutáneas	 o	 en	 las
mucosas,	 líquido	cefalorraquídeo	y	otros	 líquidos	corporales	 (de	acuerdo	con	 la	 forma	clínica	y	 la
accesibilidad	de	 las	 lesiones).	Los	anticuerpos	detectados	por	estudios	serológicos	se	evidencian	en
las	 formas	progresivas	 tres	o	 cuatro	 semanas	después	de	 la	 infección.	 Se	pueden	hallar	 resultados
falsos	negativos	en	pacientes	inmunosuprimidos.	La	detección	de	antígenos	circulantes	en	la	sangre	y
la	orina	es	muy	sensible	y	específica	por	lo	que	se	la	considera	de	gran	utilidad	para	un	diagnóstico
rápido	de	las	formas	diseminadas	en	pacientes	con	sida.[9]	[39]
Examen	directo	e	histopatología
Se	observan	blastoconidias	ovaladas	de	2	µm	-	3	µm,	intracelulares,	generalmente	con	una	solagema.
A	 veces	 se	 las	 observa	 extracelulares	 debido	 a	 efectos	 de	 la	 preparación	 o	 a	 la	 multiplicación
intracelular	excesiva	seguida	por	destrucción	de	los	fagocitos.	Las	levaduras	de	H.	capsulatum	son	muy
pequeñas	 para	 ser	 reconocidas	 en	 fresco	 o	 con	 KOH	 por	 lo	 que	 este	 examen	 no	 tiene	 valor
diagnóstico.	 Se	 necesitan	 coloraciones	 como	Giemsa	 y	Wright	 para	 los	 extendidos	 y	 tinciones	 de
histología	como	hematoxilina	eosina	 (HE),	ácido	peryódico	de	Schiff 	 (PAS)	y	plata	metenamina	o
Grocott-Gomori.	Con	HE	y	PAS	las	levaduras	tienen	la	particularidad	de	teñirse	en	medialuna	pues
su	pared	no	se	colorea	y	se	separa	de	la	membrana,	dando	el	aspecto	de	una	falsa	cápsula	(figura	189-
5A).	Con	 las	 coloraciones	 específicas	 para	 hongos,	 como	 la	 de	 plata	metenamina,	 las	 levaduras	 se
observan	de	color	marrón	oscuro	por	la	precipitación	de	los	iones	de	plata	(figura	189-5B).	Con	HE
se	puede	observar	la	respuesta	inflamatoria	del	hospedero;	tal	respuesta	es	mínima	en	los	individuos
inmunocomprometidos	 y	 el	 hongo	 se	 reproduce	 en	 forma	 abundante	 en	 el	 interior	 de	 los
macrófagos.	 En	 contraste,	 en	 los	 individuos	 inmunocompetentes,	 el	 hongo	 produce	 una	 reacción
granulomatosa,	con	predominio	de	células	epitelioides	en	cuyo	interior	se	encuentra	el	hongo.	En	el
centro	del	granuloma	se	puede	presentar	necrosis	con	caseificación.	La	observación	de	blastoconidias
intracelulares	con	las	características	mencionadas	es	muy	sugestiva	de	histoplasmosis;	también	lo	son
los	hallazgos	histopatológicos.	Es	importante	tener	en	cuenta	que,	por	su	morfología	y	tamaño,	las
levaduras	de	H.	capsulatum	se	pueden	confundir	con	otros	microorganismos	entre	los	que	se	incluyen
Candida	spp.,	Pneumocystis	jirovecii,	Cryptococcus	neoformans	y	Leishmania	spp.[13]
Tomada	de:	Colección	de	Micología	de	la	CIB.
Figura	189-5.	A.	Blastoconidias	intracelulares	de	H.	capsulatum,	tinción	de	Wright	(aumento	400x).
B.	Blastoconidias	de	H.	capsulatum,	tinción	de	plata	metenamina	(aumento	400x).
La	sensibilidad	del	examen	directo	y	las	coloraciones	es	inferior	al	50%	y	depende	en	gran	parte	de
la	experiencia	del	analista	(tabla	189-2).[1]	[2]	[13]	El	cultivo	es	el	método	más	específico	para	establecer
el	diagnóstico	definitivo.
Tabla	189-2.	Sensibilidad	de	las	pruebas	de	laboratorio	(%)	para	el	diagnóstico	de	la	histoplasmosis	de	acuerdo	con	la
forma	clínica.
Prueba	de	laboratorio
[Referencias]
Histoplasmosis
pulmonar	aguda
Histoplasmosis
pulmonar	crónica
Histoplasmosis
progresiva	diseminada
Coloraciones 10 17-40 43
Cultivo 15 50-85 50-85
Detección	de	anticuerpos
ID	+	FC
	
90
	
90-100
	
70-80*
Detección	de	antígenos
Orina	(Connolly	et	al	2007)
Suero	(Gómez	et	al	1998)
Orina	(Scheel	et	al	2009)
	
75-81
88
-
	
6-14
57
-
	
92
73
81
ID:	Inmunodifusión	y	FC:	Fijación	del	complemento.
•	En	pacientes	inmunocomprometidos	la	sensibilidad	es	del	58%-70%.
Cultivo
En	su	fase	miceliar,	H.	capsulatum	es	un	microorganismo	altamente	infeccioso	y	es	necesario	que	los
laboratorios	estén	equipados	con	cámaras	de	bioseguridad	nivel	II	y	que	tengan	condiciones	estrictas
de	bioseguridad	nivel	3	(BSL	3).[13]	Los	medios	de	cultivo	más	usados	para	aislar	el	hongo	son	el	agar
infusión	de	 cerebro	 corazón	 (BHI,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 brain	 heart	 infusion)	 suplementado	 con
sangre,	generalmente	de	carnero,	antibióticos	(para	inhibir	el	crecimiento	de	bacterias),	cicloheximida
(que	inhibe	el	crecimiento	de	hongos	saprofitos)	y	cloranfenicol	(Mycosel,	BBL).	H.	capsulatum	es	de
crecimiento	lento	y	se	recomienda	incubar	a	24ºC-25°C	por	tres	a	seis	semanas.	Para	los	cultivos	de
sangre	 y	 médula	 ósea	 se	 recomienda	 el	 método	 de	 lisis	 centrifugación	 (porque	 se	 destruyen	 los
eritrocitos	y	leucocitos	y	se	liberan	más	levaduras	intracelulares).	Entre	los	métodos	comerciales	más
recomendados	 y	 que	 están	 descritos	 con	 sensibilidad	 más	 alta	 se	 encuentran	 el	 Isolator	 Lysis-
Centrifugation	System	(Wampole	Laboratories,	Princeton	NJ)	y	el	Bactec	Mycolytic	Bottles	(BD	Diagnostic
Systems,	Franklin	Lakes,	NJ).[13]
Por	 ser	 un	 hongo	 dimórfico	 térmico,	H.	 capsulatum	 crece	 en	 forma	 de	 moho	 a	 25°C	 y	 como
levadura	a	37°C.	A	25°C	las	colonias	crecen	lentamente	(tres	a	seis	semanas),	son	de	color	blanco	a
beige	y	tienen	una	apariencia	granular,	pulverulenta	o	algodonosa.	La	identificación	se	hace	con	base
en	las	características	microscópicas;	se	observan	hifas	septadas	hialinas	y	 lo	más	importante	para	 la
identificación	que	es	la	esporulación:	producción	de	microconidias	y	macroconidias	tuberculadas	que
son	las	que	definen	el	género	y	la	especie	(ver	la	descripción	del	agente	etiológico	y	la	figura	189-2A).
Después	 de	 reconocer	 las	 características	 típicas	 de	H.	 capsulatum	 se	 puede	 también	 confirmar	 el
aislamiento	convirtiéndolo	a	 la	fase	de	 levadura.	Para	ello	se	debe	transferir	el	moho	a	BHI	agar	e
incubarlo	a	37°C	por	siete	a	10	días.	Aunque	es	difícil	conseguir	una	conversión	completa,	se	observa
el	 desarrollo	 de	 colonias	 blanquecinas	 suaves	 en	 cuyo	 examen	 microscópico	 se	 ven	 levaduras
gemantes	de	3	µm	a	5	µm	de	diámetro	(figura	189-2B).
La	sensibilidad	de	los	cultivos	varía	de	acuerdo	con	la	forma	clínica	de	la	histoplasmosis:	puede	ser
hasta	del	85%	en	los	casos	de	histoplasmosis	diseminada	(tabla	189-2).
Pruebas	inmunológicas
Detección	de	anticuerpos
Estas	 pruebas	 son	 de	 gran	 valor	 en	 el	 diagnóstico	 de	 la	 histoplasmosis,	 no	 solo	 por	 su	 relativa
rapidez	en	comparación	con	los	métodos	de	cultivo	e	identificación,	sino	también	porque	en	muchas
ocasiones	 son	 la	 primera	 y	 a	 veces	 la	 única	 evidencia	 de	 infección.	 Entre	 los	 diferentes	métodos
disponibles	en	la	práctica	diaria	se	encuentran	la	inmunodifusión	en	gel	de	agar	(ID)	y	la	fijación	del
complemento	 (FC).	 El	 antígeno	 principal	 usado	 en	 estas	 pruebas	 es	 la	 histoplasmina,	 que	 es	 un
filtrado	soluble	de	la	fase	miceliar	de	H.	capsulatum	en	cultivo	líquido.	La	histoplasmina	contiene	tres
componentes	antigénicos	importantes,	a	saber:	1)	el	antígeno	H,	que	es	una	β-glucosidasa	contra	la
cual	 se	 forman	 anticuerpos	 en	 la	 fase	 aguda	 de	 la	 histoplasmosis;	 2)	 el	 antígeno	 M,	 que	 es	 una
catalasa;	contra	él	se	forman	anticuerpos	durante	todas	las	fases	de	la	enfermedad;	3)	el	antígeno	C,
que	 es	 un	 polisacárido.[13]	Aunque	 se	 había	 descrito	 anteriormente	 que	 los	 antígenos	H	 y	M	 eran
específicos	para	la	detección	de	anticuerpos	contra	H.	capsulatum,	se	sabe	ahora	que	el	M	es	específico
solo	si	se	usa	en	su	forma	deglicosilada.[52]
La	 ID	 es	 un	 método	 cualitativo	 que	 permite	 identificar	 anticuerpos	 (en	 forma	 de	 bandas	 de
precipitado)	 contra	 los	 antígenos	 H	 y	 M	 de	H.	 capsulatum.	 La	 banda	 H	 se	 observa	 con	 mayor
frecuencia	en	la	fase	aguda	o	progresiva	de	la	enfermedad,	pero	solo	se	halla	hasta	en	un	20%	de	los
pacientes.	 La	 banda	M	 se	 puede	 detectar	 al	 inicio	 de	 una	 histoplasmosis	 aguda	 o	 crónica,	 en	 una
infección	pasada	o	en	pacientes	con	una	prueba	cutánea	reciente.	La	banda	M	puede	persistir	hasta
tres	 años	 después	 de	 la	 resolución	 de	 la	 enfermedad	 y	 la	 presentan	 aproximadamente	 75%	de	 los
pacientes	con	histoplasmosis	comprobada.	Solo	en	el	10%	de	los	pacientes	se	presentan	las	bandas	H
y	M	(tabla	189-2).[13]
Se	encuentran	disponibles	reactivos	comerciales	para	la	ID:	Gibson	Laboratories	(Lexington,	KY),
ImmunoMycologics	 [IMMY],	 Inc.	 (Norman,	 OK),	 y	 Meridian	 Bioscience	 (Cincinnati,	 OH);	 los
laboratorios	de	referencia	cuentan	con	reactivos	bien	estandarizados.[53]
La	 fijación	del	 complemento	es	un	método	cuantitativo	que	permite	detectar	 anticuerpos	contra
dos	antígenos:	la	histoplasmina	y	una	suspensión	de	levaduras	muertas	de	H.	capsulatum.	Tiene	valor
diagnóstico	a	títulos	de	1:32	o	más,	o	cuando	el	título	aumenta	al	menos	cuatro	veces	a	lo	largo	del
tiempo.	Los	títulos	1:8	y	1:16	se	consideran	positivos	débiles	y	se	observan	en	casi	unacuarta	parte	de
los	pacientes.	La	principal	aplicación	de	esta	técnica	reside	en	que	permite	evaluar	al	paciente	durante
el	 tratamiento.	 La	 FC	 es	 más	 sensible	 que	 la	 ID	 pero	 menos	 específica	 (se	 observan	 reacciones
cruzadas	 importantes	 con	 sueros	 de	 pacientes	 con	 paracoccidioidomicosis,	 blastomicosis	 y
coccidioidomicosis).	Se	pueden	medir	anticuerpos	en	muestras	de	suero	o	 líquido	cefalorraquídeo.
No	 existen	 juegos	 de	 reactivos	 comerciales	 pero	 la	 técnica	 está	 disponible	 en	 laboratorios	 de
referencia.[54]
La	detección	de	anticuerpos	es	particularmente	útil	en	pacientes	con	histoplasmosis	meníngea.	La
detección	de	 las	bandas	H	y	M	en	el	LCR	es	prueba	suficiente	para	hacer	el	diagnóstico	y	muchas
veces	es	la	única	prueba	positiva.[13]
Comercialmente	se	encuentra	disponible	un	juego	de	reactivos	para	aglutinación	de	partículas	de
látex	(LA-Histo	Antibody	system;	IMMY)	que	usa	como	antígeno	la	histoplasmina.	Esta	prueba	es
semicuantitativa,	 detecta	 anticuerpos	 de	 tipo	 IgM	 y	 se	 usa	 para	 el	 diagnóstico	 presuntivo	 de
histoplasmosis	aguda.	Es	menos	útil	en	las	formas	crónicas.[13]
Debido	a	dificultades	en	la	estandarización	e	interpretación	de	los	resultados,	se	han	utilizado	poco
las	 técnicas	 de	 ensayo	 inmunoenzimático	 (ELISA)	 directo	 e	 indirecto	 para	 la	 detección	 de
anticuerpos;	además	hay	que	tener	presentes	las	reacciones	cruzadas	en	sueros	de	pacientes	con	otras
enfermedades	micóticas.	Experimentalmente,	Guimaraes	 y	 colaboradores[52]	 probaron	uno	de	 tales
ensayos	utilizando	la	histoplasmina	deglicosilada	y	hallaron	buena	sensibilidad	(92%)	y	especificidad
(96%).
Detección	de	antígenos
En	 la	 histoplasmosis	 diseminada,	 en	 el	 diagnóstico	 temprano	 de	 la	 histoplasmosis	 aguda	 y	 en	 el
seguimiento	de	 la	 terapia	se	puede	detectar	el	antígeno	polisacárido	de	H.	 capsulatum	 (HPA,	por	 la
sigla	 en	 inglés	 de	Histoplasma	 polysaccharide	 antigen)	 en	 muestras	 de	 fluidos	 corporales	 como	 orina,
suero,	 lavado	 broncoalveolar	 y	 LCR,	 mediante	 el	 uso	 de	 anticuerpos	 policlonales	 y	 técnicas	 de
ELISA	y	radioinmunoensayo	(RIA).[55,56].	Dicho	test	se	encuentra	disponible	solo	en	un	laboratorio
de	los	Estados	Unidos	(MiraVista	Diagnostics	(Indianapolis,	Ind.;	www.miravistalabs.com)	y	desde	su
desarrollo	original	utilizando	la	técnica	de	RIA	se	han	descrito	ya	técnicas	de	ELISA	de	segunda	y
tercera	generaciones	que	mejoran	su	sensibilidad.[56,57]	En	pacientes	con	sida	y	formas	diseminadas	de
histoplasmosis,	la	sensibilidad	reportada	es	del	95%	en	orina	y	de	86%	en	suero	(tabla	189-2).[55]	En
cuanto	 a	 la	 especificidad,	 las	 cifras	 informadas	 han	 sido	 variables	 porque	hay	 reacciones	 cruzadas
importantes	 en	muestras	 de	 pacientes	 con	 otras	micosis,	 especialmente	 las	 endémicas.	 El	 nivel	 de
antígeno	 en	 la	 orina	 disminuye	 con	 el	 tratamiento	 y	 llega	 a	 ser	 indetectable	 en	 la	mayoría	 de	 los
pacientes.	Cuando	el	nivel	de	antígeno	no	disminuye	durante	el	tratamiento	se	puede	pensar	en	una
falla	terapéutica	y	si	hay	un	aumento	importante	se	sugiere	que	el	paciente	puede	estar	presentando
una	recaída.[1]	[2]	[13]	[55]
Recientemente	investigadores	del	CDC	han	venido	desarrollado	anticuerpos	policlonales	también
contra	 el	HPA	 y	 han	 validado	 una	 técnica	 de	ELISA	 en	 orina	 en	 una	 cohorte	 de	 pacientes	VIH
positivos	 con	 diagnóstico	 de	 histoplasmosis	 en	 Guatemala.[9]	 Se	 informó	 sensibilidad	 de	 81%	 y
especificidad	 de	 96%.	 Es	 la	 primera	 vez	 que	 se	 dispone	 de	 una	 prueba	 para	 detectar	 antígeno
circulante	de	H.	 capsulatum	 fuera	de	 los	Estados	Unidos.	Esta	prueba	 se	 encuentra	 actualmente	 en
proceso	de	validación	en	una	cohorte	de	pacientes	en	Colombia.
Se	han	desarrollado	además	otras	técnicas	que	utilizan	anticuerpos	monoclonales	para	la	detección
de	otros	antígenos	específicos	del	hongo,	con	buenas	sensibilidad	y	especificidad	y	que	también	han
probado	 ser	 útiles	 en	 el	 seguimiento	 de	 los	 pacientes	 durante	 la	 terapia.	 Estas	 pruebas	 no	 están
disponibles	comercialmente	y	no	se	emplean	en	laboratorios	de	rutina.[58]
Detección	de	ácidos	nucleicos
Aún	no	existen	pruebas	comerciales	para	detectar	los	ácidos	nucleicos	de	H.	capsulatum	en	muestras
clínicas.	Sin	embargo,	en	los	últimos	años	se	han	venido	desarrollando	varios	métodos	producto	de
la	 investigación	 de	 distintos	 grupos.	 Las	 técnicas	 moleculares	 más	 comunes	 empleadas	 en	 estos
trabajos	han	sido	 la	reacción	en	cadena	de	polimerasa	(PCR),	 la	PCR	anidada	y	 la	PCR	en	tiempo
real.[1]	[13]	Como	blanco	para	la	 identificación	al	nivel	molecular	se	han	usado	regiones	conservadas
del	ARN	 ribosomal	 (ARNr).	 Sin	 embargo,	 es	 importante	 tener	 en	 cuenta	que	 la	 amplificación	de
genes	conservados	puede	dar	como	resultado	la	de	otros	hongos	no	relacionados	que	estén	también
presentes	en	la	muestra	o	provengan	de	contaminación	durante	 la	extracción	del	ADN.	Cuando	se
amplifican	 estos	 genes	 conservados	 se	 recomienda	 verificar	 el	 resultado	 con	 secuenciación	 del
producto	amplificado.[13]	Estudios	recientes	están	usando	como	blanco	genes	específicos	del	hongo
eliminando	así	el	problema	de	 la	 inespecificidad.	A	 la	 fecha,	hay	un	poco	más	de	10	publicaciones
que	describen	el	uso	de	PCR	para	detectar	H.	capsulatum.	Bialek	y	colaboradores[59]	describieron	una
PCR	 anidada	 que	 usa	 como	 blanco	 un	 gen	 que	 codifica	 para	 una	 proteína	 de	 100	 kDa	 de	H.
capsulatum.	 Esta	 técnica	 ya	 ha	 sido	 validada	 por	 otros	 grupos	 en	 la	 Guayana	 Francesa.[60]	 y	 en
Colombia[61]	 Ambos	 grupos	 han	 reportado	 sensibilidad	 del	 100%	 y	 especificidad	 del	 95%.	Otros
estudios	han	amplificado	regiones	parciales	de	los	genes	que	codifican	para	los	antígenos	H	y	M[62]
Estas	últimas	técnicas	se	están	adaptando	del	formato	original	de	PCR	anidada	a	PCR	en	tiempo	real
con	resultados	promisorios.[63]
ESTRATEGIAS	TERAPÉUTICAS
Todos	 los	 estudios	 han	 establecido	 la	 efectividad	 de	 la	 anfotericina	 B	 como	 terapia	 inicial	 en	 las
formas	graves	de	histoplasmosis;	se	prefieren	las	formas	liposomales	por	su	menor	toxicidad	renal;
es	inusual	la	utilización	de	anfotericina	B	para	el	curso	completo	de	terapia,	pues	se	pasa	en	todos	los
pacientes	a	un	azólico	oral	cuando	presentan	mejoría	clínica.[64]
Entre	los	azoles,	rara	vez	se	usa	en	la	actualidad	el	ketoconazol	por	sus	efectos	adversos	en	el	60%
de	 los	 casos,	 por	 su	 baja	 efectividad	 en	 los	 pacientes	 con	 histoplasmosis	 y	 por	 la	 afectación	 del
sistema	 inmune.	 El	 itraconazol	 es	 el	 medicamento	 de	 primera	 elección	 en	 el	 tratamiento	 de	 las
diferentes	formas	clínicas	de	la	enfermedad,	luego	de	la	anfotericina	B	en	las	formas	graves,	y	como
terapia	inicial	en	las	formas	moderadas	y	leves.	Se	lo	usa	por	vía	parenteral	en	las	formas	graves	en
pacientes	con	contraindicación	para	recibir	anfotericina	B;	en	la	forma	oral	se	prefieren	la	solución	a
las	cápsulas	porque	se	obtienen	con	aquella	concentraciones	sanguíneas	30%	más	altas	que	con	estas.
En	 todos	 los	 casos	 se	 debe	 iniciar	 con	 una	 dosis	 de	 carga,	 200	mg	 cada	 8	 horas	 por	 3	 días,	 para
obtener	niveles	terapéuticos	en	cinco	a	siete	días.
Se	recomienda	controlar	el	nivel	sérico	de	itraconazol	luego	de	dos	semanas	de	haberlo	iniciado,	y
asegurarse	de	mantener	concentraciones	de	al	menos	1	µg/mL.
El	 fluconazol	y	el	voriconazol	han	sido	menos	efectivos	que	el	 itraconazol,	especialmente	en	 los
pacientes	con	sida,	y	se	desarrolla	resistencia	al	fluconazol	en	quienes	falla	el	tratamiento;	por	eso	no
se	los	debe	utilizar.[65]
El	 posaconazol	 demostró	 efectividad	 en	 un	 grupo	 de	 pacientes	 con	 enfermedad	 diseminada	 y
aguda	que	no	toleraron	o	en	quienes	falló	otra	terapia.[66]
Las	equinocandinas	no	tienen	actividad	 in	vitro	contra	Histoplasma	y	no	hay	experiencias	con	ellas
publicadas	en	humanos	(tabla	189-3).
Tabla	189-3.	Tratamiento	de	la	histoplasmosis.
Forma	clínica Medicamento Dosis Duración Evidencia Efectividad(%)Pulmonar	aguda
Grave.
Anfo	B	liposomal. 3-5	mg/kg/día. 1-2	semanas. AIII
80Anfo	B	deoxicolato. 0,7-1	mg/kg/día. 1-2	semanas. AIII
Moderada	o	leve. Itraconazol	(cápsulas). 200-400	mg/día. 12	semanas. BIII
Pulmonar	crónica Itraconazol. 200-400	mg/día. 12-24	meses. AII 85
Diseminada
No
SIDA
Anfo	B	liposomal. 3-5	mg/kg/día. Hasta	la
mejoría
(1-2	semanas)
12	meses.
AI 88Anfo	B	deoxicolato. 0,7-1	mg/kg/día.
Itraconazol	(sln). 400	mg/día.
Sí
SIDA
Fase	inicial:	casos	graves
Hasta	la
mejoría
(1-2	semanas).
AI 71-88
Anfo	B	liposomal	o 3-5	mg/kg/día.
Anfo	B	deoxicolato	o 0,7-1	mg/kg/día.
Itraconazol	i.v.
200	mg	2	veces/día
por	3	dosis	→	200
mg/día.
Fase	de	consolidación	(luego
de	IV)	y	casos	moderados	y
leves:
Itraconazol	solución
200	mg	3	veces/	día
por	3	días
→	200	mg
2	veces/día.
12	meses. AII 88
Fase	de	mantenimiento:
Itraconazol	cápsulas 200	mg/día.
Suspender	con
HAART	y	CD4
>150/µL	por
6	meses.
BIII
Previene	 el
15%
de	 las
recaídas.
Wheat	JL,	Freifeld	AG,	Kleiman	MB,	et	al.	Clinical	Practice	Guidelines	for	the	management	of	patients	with	histoplasmosis:	2007	Update	by	the
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Histoplasmosis	aguda
Se	debe	tratar	a	todos	los	pacientes	con	síntomas	graves	o	que	persistan	por	más	de	un	mes.
Casos	graves:	iniciar	con	anfotericina	B	deoxicolato	0,7	mg/kg/día,	i.v.	por	1-2	semanas	y	continuar
con	 itraconazol	 oral.	 Si	 existe	 contraindicación	 para	 el	 uso	 de	 anfotericina,	 se	 puede	 iniciar
itraconazol	 i.v.,	 200	mg	 cada	 12	horas	 hasta	 completar	 3	 dosis	 y	 continuar	 con	 200	mg/día,	 hasta
cuando	la	condición	clínica	del	paciente	permita	el	cambio	a	la	terapia	oral.
En	casos	moderados,	o	si	el	paciente	es	intolerante	a	la	anfotericina,	suministrar	itraconazol	oral,
dosis	de	carga,	y	continuar	con	200	mg	1	ó	2	veces	día	por	6-12	semanas.
Histoplasmosis	pulmonar	crónica
Se	recomienda	hacerles	tratamiento	a	todos	los	pacientes:	itraconazol	dosis	de	carga	oral	y	continuar
con	200	mg	1	ó	2	veces	al	día	por	un	mínimo	de	12	meses.	Algunos	expertos	prefieren	18-24	meses
debido	al	alto	riesgo	de	recaídas	(15%).	Debe	vigilarse	al	paciente	para	recaídas	al	menos	por	un	año
luego	de	suspender	el	tratamiento.[35]
Histoplasmosis	diseminada	progresiva
Todos	 los	 pacientes	 requieren	 tratamiento,	 que	 se	 debe	 iniciar	 con	 anfotericina	 B	 liposomal	 5
mg/kg/día;	 si	 no	 se	 dispone	 de	 esta	 formulación	 o	 existe	 bajo	 riesgo	 de	 nefrotoxicidad,	 se	 debe
suministrar	 anfotericina	 B	 deoxicolato	 a	 razón	 de	 0,7	 mg/kg/día	 hasta	 obtener	 mejoría	 clínica,
generalmente	en	dos	semanas,	seguida	por	itraconazol	en	solución	dosis	de	carga	y	continuar	con	200
mg	2	veces/día	al	menos	por	12	meses.
En	pacientes	con	sida,	luego	de	12	meses	con	itraconazol	400	mg/día,	se	continúa	con	la	terapia	de
mantenimiento	con	itraconazol	200	mg/día,	hasta	obtener	la	mejoría	inmunológica	demostrada	por
CD4	 por	 encima	 de	 200	 células/µL,	 como	 resultado	 de	 la	 HAART,	 la	 mejoría	 clínica	 y	 la
negativización	de	la	antigenuria	y	los	hemocultivos	para	Histoplasma.
En	este	grupo	de	pacientes,	 la	terapia	antirretroviral	se	debe	iniciar	prontamente	porque	el	éxito
del	tratamiento	antimicótico	depende	en	gran	medida	de	la	recuperación	inmunológica.	El	síndrome
de	 reconstitución	 inmunológica	 es	 raro	 en	 pacientes	 con	 histoplasmosis	 y	 cuando	 se	 presenta	 es
usualmente	leve.[67,68]
En	pacientes	 que	 reciben	medicación	 inmunosupresora,	 se	 la	 debe	 reducir	 durante	 los	 primeros
dos	 a	 tres	meses	 de	 la	 terapia	 antimicótica.	Generalmente	 se	 debe	descontinuar	 el	 antagonista	 del
factor	de	necrosis	tumoral	alfa	(TNF-α)	hasta	que	el	paciente	resuelva	sus	síntomas	o	presente	gran
mejoría.	Si	es	necesario	reanudar	dicha	terapia	por	empeoramiento	de	la	condición	inflamatoria,	se
debe	 continuar	 el	 tratamiento	 antimicótico	 de	 mantenimiento	 y	 hacerle	 una	 vigilancia	 clínica
estrecha.[42]
Tratamiento	de	la	histoplasmosis	del	SNC
La	 anfotericina	 B	 por	 4-6	 semanas,	 seguida	 por	 itraconazol	 al	 menos	 por	 un	 año.	 Aunque	 el
itraconazol	 no	 alcanza	 un	 nivel	 detectable	 en	 el	 LCR,	 ha	 mostrado	 ser	 más	 efectivo	 que	 el
fluconazol.[69]
Tratamiento	para	niños
Los	esquemas	son	 iguales	que	para	 los	adultos.	Se	puede	utilizar,	con	buena	 tolerancia	y	excelente
respuesta,	 anfotericina	B	deoxicolato	1	mg/kg/día,	por	un	mes,	 en	casos	clínicos	graves.	En	casos
moderados	se	usa	itraconazol	en	solución	5-10	mg/kg/día	divididos	en	dos	dosis,	sin	exceder	de	400
mg/día.[70]
Tratamiento	en	embarazadas
Se	 debe	 tener	 en	 cuenta	 la	 teratogenicidad	 de	 los	 azólicos	 y	 la	 transmisión	 transplacentaria	 de
Histoplasma	al	feto.	Se	les	administra	anfotericina	B	liposomal	o	deoxicolato.	Teóricamente	es	bajo	el
riesgo	de	teratogenicidad	de	los	azólicos	en	el	tercer	trimestre.
Se	 debe	 monitorizar	 al	 recién	 nacido	 para	 evidencias	 clínicas	 y	 de	 laboratorio	 sugestivas	 de
histoplasmosis;	 en	 caso	 de	 detectarlas	 debe	 recibir	 anfotericina	 B	 deoxicolato	 1	mg/kg/día	 por	 4
semanas.
PREVENCIÓN	Y	CONTROL
No	 es	 fácil	 la	 prevención	 de	 la	 histoplasmosis;	 sin	 embargo,	 las	 personas	 que	 entran	 a	 sitios
reconocidos	 como	 endémicos	 deben	 abstenerse	 de	 las	 actividades	 que	 impliquen	 formación	 de
aerosoles.	 Igualmente,	 deben	 tomar	 precauciones	 similares	 los	 excursionistas,	 guaqueros	 y
espeleólogos	 que	 visitan	 cuevas	 o	 grutas	 naturales,	 colonizadas	 por	 murciélagos.	 Deben	 también
protegerse	 los	 obreros	 que	 se	 encarguen	 de	 demoliciones	 (edificios	 viejos,	 silos)	 o	 que	 deban
derrumbar	árboles.	Como	en	estos	casos	es	casi	imposible	evitar	los	aerosoles,	se	aconseja	el	uso	de
máscaras	 protectoras.	 Los	 pacientes	 con	 infección	 por	 VIH	 que	 vivan	 en	 áreas	 endémicas	 para
histoplasmosis,	definidas	como	más	de	10	casos	por	100	pacientes/año,	o	las	visiten,	no	pueden	evitar
completamente	 la	 exposición,	 pero	 a	 aquellos	 con	CD4	por	 debajo	 de	 150	 células/µL	 se	 les	 debe
recomendar	que	eviten	las	actividades	de	riesgo	y	usen	máscaras.	En	este	grupo	de	pacientes	se	ha
demostrado	 que	 el	 uso	 de	 itraconazol	 200	 mg/día	 reduce	 la	 incidencia	 de	 infección	 (nivel	 de
evidencia	AI).	En	pacientes	con	otra	 forma	de	 inmunosupresión,	puede	ser	apropiado	administrar
itraconazol	200	mg/día	mientras	persista	su	alteración	inmune	(CIII).
No	 se	 ha	 demostrado	 la	 utilidad	 de	 la	 profilaxis	 en	 pacientes	 que	 estén	 recibiendo	 terapia
inmunosupresora	 por	malignidad,	 trasplante	 de	 órgano	 o	 enfermedad	 inflamatoria	 crónica,	 y	 que
presenten	hallazgos	radiográficos	y	evidencia	serológica	de	histoplasmosis	pasada.
Por	otro	lado,	la	histoplasmosis	es	la	infección	micótica	más	común	asociada	a	la	terapia	con	anti-
TNF-α,	 lo	 cual	 obliga	 a	 pensar	 en	 la	 profilaxis	 en	 casos	 específicos.	 La	 historia	 de	 histoplasmosis
activa	en	los	últimos	dos	años	puede	ser	 indicación	para	administrar	profilaxis	antes	de	iniciar	una
terapia	inmunosupresora;	y	en	los	pacientes	que	han	finalizado	recientemente	la	terapia	antimicótica
para	histoplasmosis,	se	debe	estudiar	la	antigenuria	antes	de	iniciar	la	terapia	inmunosupresora	y	cada
dos	a	tres	meses	en	el	curso	de	la	misma.	Si	el	nivel	de	antígeno	se	eleva	se	debe	iniciar	una	terapia
antimicótica	empírica	en	el	contexto	de	la	inmunosupresión.[35]
Actualmente	se	adelantan	estudios	para	desarrollar	una	vacuna	preventiva	contra	H.	capsulatum.	Se
han	 identificado	 algunos	 antígenos	 inmunodominantes	 (proteínas	 de	 choque	 térmico)	 y	 se	 ha
encontrado	que	anticuerpos	monoclonales	contra	estas	proteínas	de	la	superficie	celular	aumentan	la
eficacia	de	la	terapia	antimicótica.[17]
Todos	 los	 desarrollos	 recientes,	 incluyendo	 la	 disponibilidad	 de	 información	 genómica,	 los
métodos	 moleculares	 para	 manipulación	 genética,	 y	 el	 avance	 en	 el	 entendimiento	 de	 todos	 los
mecanismos	que	afectan	la	respuesta	inmune	y	la	capacidad	futura	para	desarrollarvacunas	tendrán
un	impacto	en	el	tratamiento	y	cuidado	de	los	pacientes	con	histoplasmosis.
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