Anemia hemolítica inducida por fármacos

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CAPÍTULO 26
Anemia hemolítica inducida por fármacos
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________
• En el cuadro 26-1 se enumeran los fármacos implicados en la producción de una prueba de 
anti globulina directa positiva y la destrucción acelerada de eritrocitos.
• Se han definido tres mecanismos de lesiones inmunitarias de los eritrocitos relacionados con 
fármacos:
— Adsorción de haptenos/fármacos que involucra a anticuerpos dependientes del fármaco.
— Formación de complejos ternarios que involucran a anticuerpos dependientes del fár-
— Inducción de autoanticuerpos que reaccionan con los eritrocitos sin el fármaco inductor.
• La adsorción de proteínas no inmunitarias relacionadas con el fármaco también puede resul­
taren una prueba de anti globulina directa positiva sin lesiones de los eritrocitos.
MECANISMO DE ADSORCIÓN DEL HAPTENO 0 EL FÁRMACO__________________________________
• Se presenta con fármacos que se fijan firmemente en las proteínas de la membrana de los eri­
trocitos. El ejemploclásico es la penicilina.
• En pacientes que reciben dosis altas de penicilina, los eritrocitos presentan una cubierta sus­
tancial del fármaco. En una proporción reducida de pacientes se desarrolla un anticuerpo an­
tipenicilina (en general IgG) que se fija a la penicilina del eritrocito, de tal forma que la prue­
ba de anti globulina directa se vuelve positiva y puede sobrevenir anemia hemolítica.
• La anemia hemolítica causada por penicilina suele presentarse a los 7 a 10 días de tratamien­
to y desaparecer de días a 2 semanas después de interrumpidoel fármaco.
• Normalmente no se presentan otras manifestaciones de alergia a la penicilina.
• Los eritrocitos cubiertos de anticuerpo (“opsonizados”) son destruidos principalmente en el
• Los anticuerpos eluidos de los eritrocitos, o presentes en el suero, reaccionan sólo contra eri­
trocitos cubiertos de penicilina. Esta especificidad distingue a los anticuerpos dependientes 
del fármaco de los verdaderos autoanticuerpos.
• La anemia hemolítica similar a la observada con la penicilina también se ha atribuido a otros 
fármacos (cuadro 26-1).
MECANISMO DE COMPLEJO TERNARIO: COMPLEJO CÉLULA DIANA-ANTICUERPO-FÁRMACO
• El mecanismo de lesión de los eritrocitos no se ha definido claramente, pero parece depender 
de una interacción cooperativa de generación de un complejo temario que involucra al fár­
maco o al metabolito del fármaco, un sitio de membrana de fijación del fármaco en la célula 
diana y el anticuerpo, con la subsecuente activación del complemento (figura 26-1B).
• El anticuerpo se adhiere a un neoantígeno que consta del fármaco unido de manera laxa y el 
antígeno del eritrocito; la unión del fármaco y la célula diana es débil hasta que se estabiliza 
por la unión del anticuerpo con el fármaco y la membrana de la célula.
• Algunos de estos anticuerpos son específicos de los antígenos del grupo sanguíneo, como 
Rh, Kell o Kidd, y son no reactivos a los eritrocitos que carecen del aloantígeno, incluso en 
presencia del fármaco.
• La prueba de anti globulina directaescon frecuencia positivacon reactivos anticomplemento.
• La hemolisis intravascular puede ocurrir después de la activación del complemento, con he- 
moglobinemia y hemoglobinuria, y los eritrocitos cubiertos de C3b pueden ser destruidos 
por el bazoy el hígado.
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combinación). A. Mecanismo de adsorción de haptcno/fármaco. El fármaco (Y) se fija ávidamente a una proteína 
desconocida en la membrana del eritrocito in vivo. El anticuerpo antifármaco (con frecuencia IgO) se fij a al fár-
cn loscritrocitosP(cubiertosde fármaco) circulantes del paciente B. Mccani smo de complejo Krnario. El fármaco
anticuerpo antifármaco apropiado, el fármaco, la proteína de membrana del eritrocito y el anücuerpo forman un 
complejo trimolecular (temario) estable. En este mecanismo, la prueba de antiglobulina directa detecta solamen­
te componentes del complemento que se fijan al eritrocito (p. cj., fragmentos de C3) que están unidos de manera 
covalente y en gran número a los eritrocitos del paciente m vivo. El propio anticuerpo escapa a la detección.
proteínas de la membrana delerítrocUo (en general proteínas Rh) en ausencia del fármaco inductor y son indistin­
guibles de los autoanticuerpos de pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria. La prueba de antiglobulina
por fármacos. Ciertos fármacos provocan que las proteínas plasmáücas se adhieran de manera no específica a la
fijan de manera no específica. En contraste con los otros mecanismos de lesiones del eritrocito inducidas por fár­
macos, este mecanismo no acorta la sobrevida del eritrocito in vivo.
(Fuente: Williams Hematology, Saed, cap. 53, figura 53-1, p. 779.)
MECANISMOS DE IOS AUTOANTICUERPOS________________________________________________
• Muchos fármacos inducen la formación de autoanticuerpos a eritrocitos autólogos (u homó­
logos), sobre todo a-metildopa (cuadro 26-1). Se desconoce el mecanismo por el cual un 
fármaco puede inducir la formación de un autoanticuerpo.
• Las pruebas de anti globulina directas positivas se observan en 8 a 36% de quienes toman a- 
metildopa. La prueba positiva se desarrolla de 3 a 6 meses después de iniciada la terapia. En 
contraste, en menos de 1% de los que toman a-metildopa se presenta anemia hemolítica.
• Es poco común que los pacientes con leucemia linfocítica crónica tratados con análogos de 
purina (p. ej., fludarabina) lleguen a padecer de anemia hemolítica autoinmunitaria.
• Los anticuerpos del suero oeluidos de los eritrocitos reaccionan de forma óptima a 37°C con 
eritrocitos autólogos u homólogos en ausencia del fármaco.
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128 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
• Como en la anemia hemolítica autoinmunitaria, estos anticuerpos suelen reaccionar con el 
complejo Rh.
• La destrucción de los eritrocitos ocurre principalmente por secuestro esplénico de los eritro­
citos cubiertos de IgG.
ADSORCIÓN DE PROTEÍNA NO INMUNITARIA_____________________________________________
• Ocasionalmente, en lossujetosque reciben cefalosporinas las pruebas de anti globulina direc­
ta son positivas como consecuencia de la adsorción no específica de inmunoglobulinas, com­
plemento, albúmina, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas en las membranas del eritroci­
to (figura 26-1D).
• No se ha informado de anemia hemolítica.
• La importancia clínica es la posibilidad de que se compliquen las pruebas cruzadas de com­
patibilidad.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
• En todos los casos de anemia hemolítica o prueba de anti globulina directa positiva se necesi­
tan antecedentes detallados de la toma de fármacos.
• La gravedad de los síntomas depende de la tasa de hemolisis, y el cuadro clínico es muy va-
• Los pacientes con adsorción de hapteno/fármaco (p. ej., penicilina) y mecanismos autoinmu- 
nitarios (p. ej., c*-metildopa) por lo general muestran destrucción de leve a moderada de eri­
trocitos con inicio insidioso de los síntomas en días o semanas.
• Si el mecanismo del complejo ternario es operativo (p. ej., cefalosporinas o quinidina), po­
dría presentarse un inicio súbito de hemolisis grave con hemoglobinuria e insuficiencia renal
• La hemolisis puede ocurrir como consecuencia de apenas una dosis del fármaco si el paciente 
ha estado expuesto previamente.
RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________
• Los resultados son similares a los de la anemia hemolítica autoinmunitaria, con anemia, reti- 
culocitosisy MCV alto.
• En casos de hemolisis mediada por complejo ternario se puede observar leucopenia, trombo­
citopenia, hemoglobinemia o hemoglobinuria.
• Los resultados serológicos se incluyen bajo “Diagnóstico diferencial”, en seguida.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________• La hemolisis inmunitaria causada por fármacos se ha de distinguir de la anemia hemolítica 
autoinmunitaria (anticuerpos calientes o fríos), las anemias hemolíticas congénitas (p. ej., 
esferocitosis hereditaria) y de la hemolisis mediada por fármacos causada por trastornos del 
metabolismo de los eritrocitos (p. ej., deficiencia de G-6-PD).
• En la anemia hemolítica relacionada con fármacos, la prueba de antiglobulina directa es posi-
• En el mecanismo hapteno/fármaco, la diferencia clave respecto de la anemia hemolítica au­
toinmunitaria es que los anticuerpos séricos reaccionan sólo con las células cubiertas por el 
fármaco. Esta distinción serológica, más antecedentes de exposición específica al fármaco, 
debe ser decisiva.
• En el mecanismo de complejo ternario, la prueba de antiglobulina directa es positiva con 
suero anticomplemento, similar al de la anemia hemolítica autoinmunitaria fría. Sin embar­
go, los títulos de aglutinina fría y la prueba de Donath-Landsteiner son normales, y la prueba 
de anti globulina indirecta es positiva sólo en presenci a del fármaco. La prueba de anti globuli - 
na directa se vuelve negativa poco después de interrumpir el fármaco.
• En la anemia hemolítica causada por a-metildopa, la reacción de antiglobulina directa es fir­
memente positiva para IgG (rara vez para el complemento) y la reacción de anti globulina in­
directa es positiva con eritrocitos no modificados que con frecuencia muestran especificidad
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para Rh. No hay una prueba serológica específica para diferenciar este trastorno de la anemia 
hemolítica autoinmunitaria caliente con especificidad por el complejo Rh. El diagnóstico se 
apoya en la recuperación de la anemia y la desaparición de los anticuerpos una vez interrum­
pido el fármaco.
• Con un cuadro clínico de hemolisis inmunitaria inducida por fármacos, es razonable inte­
rrumpir cualquier fármaco mientras se efectúan los estudios serológicos y para vigilar el au­
mento de hematocrito, la disminución de la reticulocitosis y la desaparición de la prueba de 
antiglobulina positiva.
• La reexposición al fármaco sospechado puede confirmar el diagnóstico, pero esto se intenta 
sólo con razones convincentes.
TERAPIA, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO____________________________________________________
• La interrupción del fármaco causante es con frecuencia el único tratamiento necesario, y 
puede salvar la vida en caso de hemolisis grave mediada por el mecanismo del complejo ter-
• Transfusión únicamente para la anemia grave que amenaza la vida.
• Los glucocorticoides son por lo general innecesarios, y su eficacia es cuestionable.
• Si la penicilina en dosis altas es el tratamiento de elección para una infección que amenaza la 
vida, no es necesariocambiar la terapia como resultado de una prueba de antiglobulina direc­
ta positiva, a menos que se presente anemia hemolítica evidente.
• Una prueba de antiglobulina directa positiva única no es necesariamente la indicación para 
interrumpir la OL-metildopa, aunque es prudente considerar una terapia antihipertensiva al-
• La hemolisis asociada con a-metildopa cesa inmediatamente después de interrumpir el fár­
maco. La prueba positiva de antiglobulina directa disminuye gradualmente en semanas o
• En pacientes cuya prueba de antiglobulina indirecta sea plenamente positiva, se pueden pre­
sentar problemas con las pruebas cruzadas de compatibilidad.
• La hemolisis inmunitaria causada por fármacos suele ser leve, pero se han observado episo­
dios ocasionales de hemolisis grave con insuficiencia renal o muerte, a menudo como conse­
cuencia del mecanismo del complejo ternario.
* Para una descripción más detallada, ver Charles H. Packman: Hemo­lytic Anemia Resulting from Immune Injury, cap. 53, p. 777, en Wi­ttiams Hematology, 8a ed.
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