Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos

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P A R T E V
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA 
PARA TRASTORNOS 
HEMATOLÓGICOS NEOPLÁSICOS
CAPÍTULO 39
Farmacología y toxicidad de los fármacos 
antineoplásicos
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER__________________________________
• Es esencial conocer la acción, farmacocinética, toxicidad clínica e interacciones de los fár­
macosparaadministrarcorrectamente y con seguridad la quimioterapia del cáncer.
• Emplear los esquemas establecidos y verificar doblemente las dosis.
• La elección de un programa de tratamiento farmacológico en particular depende de la enfer­
medady suhistología, asícomo del estadio del padecimientoy laevaluación de la tolerancia 
de cada pacienteen particular.
• Los programas de quimioterapia en dosis altas que se emplean en los trasplantes autólogos y 
alógenos de célula madre hematopoyética resultanen toxicidad adicional en órganos que no 
se vencon las dosis convencionales.
• La quimioterapia suele enfocarse en los procesos de replicadón del DNA.
• Recientemente, los fármacos introducidos se han enfocado a procesos celulares específicos,
entre otros, señalización del receptor, inhibición de oncoproteínas, angiogénesis y agrupa- 
mientoen membrana de antígenosde diferenciación.
QUIMIOTERAPIA COMBINADA__________________________________________________________
• En la quimioterapia combinada se emplean simultáneamente diversos fármacos con base en 
ciertosprincipiosempíricos:
— Cada fármacoseleccionado presenta actividad antitumoral demostrable contra la neopla­
sia para lacual se emplea.
— Cada fármacodebe tenerun mecanismo de acción diferente.
— Los fármacosno debentener un mecanismo común de resistencia.
— Nose debentraslapar las dosis de fármacoque limitan la toxicidad.
— Laelección de combinaciones específicas se debe basaren protocolos preclínicos y clíni- 
cosen función de las evidencias basadas en la actividad si nérgica.
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232 Principios de la terapia para trastornos hematológicos neoplásicos 
CINÉTICA CELULAR Y QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER________________________________________
PARTE V
• Los agentes específicos del ciclo celular, como los antimetabolitos, destruyen las células al 
atravesar la fase de síntesis de DNA (fase S) del ciclo celular.
— Disminuye la destrucción de células en reposo.
— La exposición prolongada al fármaco es útil para minimizar los efectos de la división ce­
lular asincrona.
— Los esquemas de dosis alta son los más útiles.
• Los agentes que no dependen del ciclo celular no necesitan que las células se expongan du­
rante una fase específica del ciclo celular.
— La dosis total del fármaco es más i mportante que la duraci ón de la exposición.
— La dosis adecuada depende de la fase del ciclo celular, toxicidad para la médula ósea y 
otros tejidos, comportamiento farmacocinético, interacción con otros fármacos y toleran­
cia del paciente.
RESISTENCIA AL FÁRMACO_______________________________________________________
• La base de la resistencia al fármaco es la presentación espontánea de mutantes de células 
cancerígenas resistentes y la selección de células resistentes al fármaco con la presión de la 
quimioterapia (selección clonal).
• También influyen los mecanismos del tipo de mutaciones adicionales en reparación de genes 
mal apareados y los genes que bloquean la apoptosis porque reducen la eficacia del trata­
miento.
• El empleo de múltiples fármacos que no comparten mecanismos de resistencia son más efec­
tivos que los agentes aislados.
• Agentes múltiples se han de usar de manera simultánea, ante la probabilidad de células de re­
sistencia doble o triple, lo que resulta de la probabilidad de mutaciones de resistencia de fár­
maco independientes que se presentan de manera si multánea en la mi sma célula.
FÁRMACOS EMPLEADOS PARA TRATAR LAS NEOPLASIAS MALIGNAS HEMATOLÓGICAS__________
Agentes activos en el ciclo celular 
Metotrexato
• El metotrexato se emplea para la terapia de mantenimiento de la leucemia linfocftica aguda, 
la quimioterapia de combinación de íinfomas y el tratamiento y profilaxis de leucemia me­
níngea.
• Inhibe la reductasa del dihidrofolato, que conlleva agotamiento de las coenzimas de folato 
celular e inhibición de la síntesis de DNA, así como álcese de la replicación celular.
• La resistencia adquirida es resultado del aumento de los niveles de reductasa de dihidrofola­
to a través de amplificación génica, poliglutamilación defectuosa y deterioro de la captura 
celular.
• Se absorbe bien por la vía oral en dosis de 5 a 10 mg, pero las dosis mayores de 25 mg deben 
ser intravenosas.
• Se excreta principalmente por los riñones, sin cambios.
• El deterioro renal resulta una contraindicación para la terapia con metotrexato.
• Las toxicidades que limitan las dosis son mielosupresión y efectos gastrointestinales (muco­
sitis, di arreay hemorragia).
• El metotrexato intratecal puede producir aracnoiditis aguda, demencia, déficit motor, convul­
siones y coma. La leucovorina no puede prevenir ni revertir la toxicidad del CNS.
• La leucovorina intravenosa revierte la toxicidad aguda del metotrexato, excepto por la toxici­
dad del CNS.
Citarabina (arabinósido de citosina, Ara-C)
• Se emplea sobre todo para tratar la leucemia mielógena aguda, en combinación con el fárma­
co antibiótico antraciclina.
• El trifosfato de Ara-C (Ara-CTP) se forma de manera intracelular, inhibe la polimerasa del 
DNA y ocasiónala terminación de la elongación de la hebra.
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Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos CAPÍTULO 39 233
• La resistencia adquirida es resultado de la pérdida de cinasa de desoxicitidina, enzima de ac­
tivación inicial de Ara-C, de la disminución de la captación del fármaco o de mayor desami- 
nación.
• La citarabinacarece de actividad por vía oral y debe administrarse por vía parenteral.
• Se alcanzan altas concentrad ones en el CSF (50% del nivel plasmático).
• La citarabina puede administrarse ̂ >or vía intratecal para la leucemia meníngea.
• En dosis usuales (100 a 150 mg/m2 por vía intravenosa cada 12h, durante 5 a 10 días), la mie- 
losupresiónes la toxicidad que limita la dosis.
• La terapia de citarabina intravenosa de 6 a 12 dosis altas, de 1 a 3 g/m2, cada 12 horas, es es­
pecialmente eñcazen terapia de consolidación de leucemia mielógena aguda.
• En dosis más altas (g/m2) se puede presentar toxicidad neurológica, hepática y gastrointesti­
nal. Los pacientes mayores de 50 años de edad suelen presentar toxicidad cerebelosa (ataxia, 
dificultad para hablar) que puede progresar a confusión, demencia y muerte; también puede 
presentarse conjuntivitis grave, pero se puede prevenir o disminuir mediante gotas oculares 
de glucocorticoide.
Gemcitabina
• Aunque se usa principalmente para tumores sólidos, este análogo 2'-2'-difluoro de la desoxi­
citidina, presenta actividad significativacontrael linfoma de Hodgkin.
• Su mecanismo de acción es similar al de la citarabina, en el sentido de que, como nucleótido, 
compite con la desoxicitidina trifosfato por incorporarse en la hebra de DNA en elongación, 
donde concluye la síntesis de DNA.
• La gemcitabina alcanza niveles más altos de nucleótidoen las células tumorales que los de la 
Ara-CTP, además de que la semivida intracelular es más prolongada. En esquemas estándar 
se emplean 1000 mg/m2 en infusión en un lapso de 30 minutos.
5-Azacitidina y decitabina (S-aza-2'-desoxicitidina)
• Análogos de la citidina que muestran actividad citotóxica y que pueden inducir diferencia­
ción en dosis bajas.
• Estos fármacos se emplean principalmente en pacientes con mielodisplasia.
• Sus acciones de diferenciación resultan de su incorporación en el DNA y la subsecuente inac­
tivación covalente de DNA metiltransferasa. La inhibición resultante de la metilación de 
bases de citosina en el DNA conlleva aumentos de la transcripción de genes que de otra ma­
nera serían silentes. Por ejemplo, los efectos de diferenciación de la 5-azacitidina son la base 
de la inducción de la síntesis dehemoglobina fetal en pacientes con anemia de células falci- 
formes y talase mi a.
• Las dosis usuales de 5-azacitidina son de 75 mg/m2 diarios durante 7 días, que se repiten cada 
28 días, mientras que la decitabina se administra en dosis de 20 mg diarios por vía intraveno­
sa durante 5 días, cada 4 semanas.
• En pacientes con mielodisplasia, la respuesta es evidente después de dos a cinco cursos de 
tratamiento.
• Sus principales toxicidades clínicas son mielosupresión reversible, náusea y vómito intensos, 
disfunción hepática, mi algias, fiebre y erupción cutánea.
Análogos de purina: 6-mercaptopurina (6-MP) y 6-tioguanina (6-TG)
• T&nto 6-MP como 6-TG se convierten en nucleótidos merced a la enzima hipoxantina guani­
na fosforribosiltransferasa (HPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase). La 
muerte celular se correlaciona con la incorporación de los nucleótidos 6-MP o 6-TG en el 
DNA.
• Ambos, 6-MP y 6-TG, se administran por vía oral.
• La mielosupresión es equivalente con 6-MP o 6-TG.
• El metabolismo de 6-MP se inhibe por el alopurinol; el metabolismo de 6-TG no se afecta.
• La actividad de la enzima que inactiva la tiopurina disminuye en 10% de las personas de as- 
cendencia europea; podría ser necesario ajustar la dosis.
• Efecto mielotóxico con neutropenia y trombocitopenia máximas más o menos a los 7 días; 
náusea y vómitos moderados; hepatotoxicidad leve, con frecuencia reversible.
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234 PARTE V Principios de la terapia para trastornos hematológicos neoplásicos
Fosfato de f ludaiabina
• La actividad de la fludarabina en la leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic 
leukemia) es notable. Es un poderoso inmunosupresor, como los otros análogos de la purina, 
y se usa con frecuencia para este propósito en el trasplante alógeno de células madre hemato- 
poyéticas no mieloablativas, así como en el tratamiento de enfermedades vasculares de la co­
lágena.
• Se administra por vía intravenosa y se elimina principalmente por excreción renal.
• La dosis oral recomendada es de 40 mg/m2 por día. En la CLL, ladosisrecomendadaesde 25 
mg/m2 diarios durante 5 días; se administran infusiones cada 2 h y se repite cada 4 semanas. 
Con estas dosis, la mielosupresión es moderada.
• A las dosis recomendadas, la mielosupresión moderada y la infección oportunista son las 
principales toxicidades. También puede presentarse neuropatía periférica sensitiva y motora.
• Existe la posibilidad de síndrome de lisis tumoral cuando se trata a pacientes con gran carga 
tumoral, de modo que los pacientes deben estar bien hidratados y se alcaliniza la orina antes 
de iniciar la terapia.
Cladribina (2-dorodesoxiadenosina)
• Análogo de la purina activo en tricoleucemia, linfomasde grado bajoy CLL. Un solo ciclo de 
cladribina, normalmente 0.09 mg/kg al día, durante 7 días, por infusión intravenosa continua, 
induce respuesta completa en 80% de los pacientes con tricoleucemia, y respuesta parcial en 
los restantes.
• Se administra por vía intravenosa y se elimina principalmente por excreción renal.
• La cladribina se elimina sobre todo (>50%) por excreción renal. En pacientes con insuficien- 
cia renal, lahemodiálisisde flujocontinuodepuraeficazmente el fármacoy evita la mielosu­
presión grave.
• La cladribina conserva su efectividad en cuando menos una fracción de casos de tricoleuce­
mia resistentes a la desoxicoformicina o fludarabina.
• Las principales toxicidades son mielosupresión, fiebre e infecciones oportunistas.
• Las dosis frecuentes pueden producir trombocitopenia.
Clofarabina (2-cloro-2'fluoro-arabinosiladenina)
• Este análogo presenta sustituciones de halógeno tanto en el anillo de purina como en el azú­
car de arabinosa, que resulta en captación y activación rápidas, a un trifosfato intracelular 
muy estable que interrumpe la síntesis de DNA, inhibe la ribonucleótido reductasa e induce 
apoptosis.
• Como agente único, el fármaco es bien tolerado por pacientes mayores con leucemia mielóge- 
na aguda (AML, acule myelogenous leukemia) en quienes produce tasas de remisión de 30%.
• La dosis común para adultos es de 52 mg/m ; se administra como infusión en 2 horas, por 5
• La ruta principal de depuración de la clofarabina es excreción renal; el ajuste de la dosis de­
pende de la depuración de la creatinina y se recomienda para pacientes con anomalías del 
funcionamiento renal.
• La toxicidad incluye mielosupresión; son poco frecuentes fiebre, hipotensión y edema pul­
monar, que sugiere fuga capilar por la liberación de citocina; transaminitis hepática; hipopo- 
tasemiae hipofosfatemia.
Nelarabina (6-metoxi-arabinosilguanina)
• Unico análogo del nucleósido guanina; presenta actividad relativamente específica como 
agente secundario para el linfoma linfoblástico de células T y leucemias de células T agudas.
• Su modo de acción es similar al de otros análogos de la purina, en el sentido de que llega a 
incorporarse al DNA e interrumpe la síntesis de éste.
• Su acción selectiva para células T se puede relacionar con la capacidad de éstas para activar 
los nucleósidos de purina y la nula susceptibilidad de este fármaco a la purina nucleósido 
fosforilasa, una reacción degradante.
• Normalmente, las infusiones intravenosas se administran en un lapso de 2 horas; las dosis 
son de 1 500 mg/m para adultos en los días I, 3 y 5, y para niños, una dosis menor de 650 
mg/m2 al día, durante 5 días.
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Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos CAPÍTULO 39 235
• Las principales toxicidades son mielosupresión y resultados anómalos en las pruebas de fun­
cionamiento hepático, pero el fármaco puede causar también un espectro de anomalías neu- 
rológicas que incluye convulsiones, delirio, somnolencia y síndrome de Guillain-Barré de 
paráli si s ascendente.
Pentostatina (2-desoxicoformicina)
• Análogo de la purina que inhibe la adenosina desaminasa y resulta en una acumulación de 
adenosina intracelular y de nucleótidos de desoxiadenosina, que probablemente sean la causa 
de lacitotoxicidad.
• Las dosis bisemanales de 4 mg/m son extremadamente eficaces para inducir respuestas 
completas confirmadas patológicamente en la tricoleucemia.
• Se observa intenso agotamiento de linfocitos T, además de frecuentes infecciones oportu-
• El fármaco se elimina completamente por los riñones.
Hidroxiurea
• La hidroxiurea inhibe la ribonucleótido reductasa, que convierte los ribonucleótidos difosfa­
tos en desoxirribonucleótidos.
• La hidroxiurea se emplea para tratar la policitemia vera, la trombocitemia esencial, la mielo- 
fibrosis primaria y la fase hiperleucocítica de la leucemia mielógena crónica (CML, chronic 
myelogenous leukemia), y para reducir rápidamente la elevación de las cifras de blastos en la 
fase aguda de CML o la AML hiperleucocítica.
• El fármaco ha llegado también a ser el agente estándar para prevenir las crisis dolorosas y 
disminuir la hospitalización en pacientes con enfermedad de células falciformes o con he­
moglobina (Hgb) SC.
• Su acción contra falciformes resulta de la inducción de Hgb F a través de la activación de un 
promotor específico para el gen de la globina-y. También puede ejercer actividad antifalcifor- 
me y disminuir la oclusión de vasos pequeños por la generación de óxido nítrico vasodilata­
dor o suprimiendo la producción de neutrófilos y la expresión de moléculas de adhesión, 
como L-selectina.
• La dosis de hidroxiurea se determina empíricamente; suele empezarse con 500 mg diarios y 
aumentar la titulación para lograr un equilibrio entre el control de la enfermedad y la toxici­
dad gastrointestinal en pacientes con enfermedades mieloproliferativas, así como para limi­
tar la neutropenia leve en pacientes con enfermedad de células falciformes.
• La resistencia es resultado de la mayor actividad de la ribonucleótido reductasa o del desarro­
llo de una enzima mutante que se une al fármacocon menos avidez.
• La absorción es adecuada cuando se administra por vía oral.
• Laexcreción renal es la principal fuente de eliminación.
• Las principales toxicidades son leucopenia e inducción de cambios megaloblásticos en las 
células sanguíneas de la médula ósea. Aproximadamente 30% de los individuos no tolera la 
hidroxiurea debido a los síntomas gastrointestinales o las úlceras cutáneas.
• La probabilidad de que evolucione a leucemia mielógena aguda puede aumentar cuando se 
emplea para tratar enfermedades mieloides clónales crónicas, aunque dicho fenómeno es 
controversial. No se ha informado de que la leucemogénesis se incremente en pacientes trata­
dos con hidroxiurea para enfermedades de células falciformes, a pesar de que se utiliza desde 
hace más de 20 años.
Alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina)
• Los alcaloides de la vinca se unen a los microtúbulose inhiben la formación de husos mitóticos.
• La resistencia se debe a la adquisición del fenotipo de resistencia a múltiples fármacos o al 
desarrollo de microtúbuloscon menor unión con el alcaloide de la vinca.
• La vincristina y la vinblastina se administran por vía intravenosa. La dosis única promedio de 
vincristina es de 1.4 mg/m2 y la de vinblastina, de 8 a 9 mg/m2. Las dosis secuenci ales de los 
fármacos suelen administrarse cada semana o cada 2 semanas durante un ciclo de terapia.
• Aproximadamente el 70% de la vincristina se metabolizaenel hígado, pero no se ha identifi­
cado el sitio de metabolismo de la vinblastina. La enfermedad hepática, no así la renal, re­
quiere que se reduzca la dosis. Si bien no hay guías específicas para disminuir la dosis, en ge­
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236 PARTE V Principios de la terapia para trastornos hematológicos neoplásicos
neral se recomienda reducirla al 50% para pacientes con concentraciones de bilirrubina de 
1.5 a 3 mg/dly 75% en caso de que sean superiores a 3 mg/dl.
• Muy útil en los linfomas de Hodgkin y en el no Hodgkin, así como en la leucemia linfocítica
• La toxicidad que limita la dosis de la vincristinaes la neurotoxicidad, que puede iniciar con pa­
restesias en los dedos o la parte inferior de las piernas, y la pérdida de reflejos tendinosos pro­
fundos. El estreñí mientoes frecuente. Se pueden presentar otros efectos neurológicos graves.
• El uso continuo puede derivaren debilidad grave de los músculos extensores de manos y pies.
• La supresión de la médula ósea noes un efecto secundario frecuente de la vincristina, pero la 
toxicidad primaria de la vinblastinaes la leucopenia.
• Tanto la vincristina como la vinblastina son vesicantes poderosos en caso de extravasación 
mientras se administra.
• Ni vincristina ni vinblastina pueden administrarse por vía intratecal.
Taxanos (paditaxel y docetaxel)
• Fármacos antimitósicos que se unen a los microtúbulos, aunque difieren de los alcaloides de 
la vinca en cuanto a mecanismosy perfiles de toxicidad.
• Actividad modesta en linfomas.
• Ambos fármacos se eliminan principalmente por metabolismo hepático CYP, si bien por 
isoenzimas diferentes (el paclitaxel sobre todo por CYP 2B6 y el docetaxel, por CYP 3A4), 
de modo que se depuran más rápidamente en pacientes tratados con fenitoína (Dilantin®) y 
otros fármacos inductores de CYP, comoel ketoconazol.
• Formulados en solventes con base de lípidosque pueden ocasionar reacciones de hipersensi- 
bilidad, de ahí que ambos se administren después de tratamiento con antihistamínicos y glu­
cocorticoides para disminuir el riesgo de reacción alérgica.
• Sus efectos tóxicos principales son leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
• Se puede presentar neuropatía periférica, arritmiascardiacas y retención de líquidos.
Camptotecinas (irinotecán, topotecán)
• Se dirigen a la topoisomerasa 1; evitan el resellado de la hebra de DNA rota.
• El irinotecán muestra actividad contra algunos linfomas.
• El irinotecán, 125 mg/nr, se administra vía intravenosa una vez a la semana durante 4 sema­
nas, con repeticiones a intervalos de 6 semanas.
• El irinotecán se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción hepática.
• El topotecán, 1.5 mg/m por día durante 5 días, puede ser útil en la leucemia oligoblástica, 
especialmente la leucemia mielomonocítica subaguda.
• La dosis de topotecán se debe reducir en caso de disfunción renal o hepática, incluso en pa­
cientes con síndrome de Gilbert.
• La toxicidad del topotecán es principalmente mielosupresión y mucositis.
Antibióticos derivados de antiacidina
• La acción de los antibióticos de antraciclina resulta en la formación de un complejo con el 
DNA y la enzima reparadora del DNA topoisomerasa II, que resulta en la rotura del DNA de 
doble hebra.
• Combinada con otros agentes, la doxorrubicina es uno de los pilares del tratamiento de la en­
fermedad de Hodgkin y del linfoma no de Hodgkin (p. ej., adriamicina/bleomicina/vinblasti- 
na/dacarbazina [ABVD] y ciclofosfamida/hidroxidaunorrubicina (doxorrubicina)/vincristi- 
na (Oncovin®)/prednisona [CHOP], respectivamente).
• Daunorrubicina e idarrubicina se combinan con Ara-C para el tratamiento de la leucemia 
mielógena aguda.
• La mitoxantrona se emplea para la leucemia mielógena aguda.
• Las antraciclinas suelen administrarse cada 3 a 4 semanas. Con esquemas en que se eviten 
concentraciones plasmáticas máximas se puede disminuir la toxicidad cardiaca.
• La idarrubicina es la única antraciclina con razonable biodisponibilidad por vía oral.
• La doxorrubicina y la daunorrubicina se metabolizan en el hígado. Con ambos fármacos es 
prudente iniciar la terapia de pacientes con niveles elevados de bilirrubina sérica con 50% de 
la dosis y ajustar en función de la tolerancia.
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Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos CAPÍTULO 39 237
• La mielosupresión es la principal toxicidad aguda de las antraciclinas. Se pueden presentar 
náusea y vómito.
• Las antraciclinas generan radicales libres de oxigeno intracelular que pueden ocasionar toxi­
cidad cardiaca.
• La doxorrubicina puede producir mucositis.
• Todos estos fármacos puede producir reacciones en tejidos irradiados con anterioridad.
• Todos pueden producir necrosis tisular si se extravasan.
• La toxicidad cardiaca crónica relacionada con la dosis es un efecto secundario importante 
tanto de la doxorrubicina como de la daunorrubicina.
• Los efectos cardiacos agudos son arritmias, trastornos de la conducción y síndrome de peri- 
carditis-miocarditis.
• Los efectos cardiacos crónicos son disminución de la fracción de eyección e insuficiencia 
cardi aca congestiva clínica con mortalidad elevada.
• Los niños que reciben antraciclinas pueden mostrar desarrollo cardiaco anormal e insuficien­
cia cardiaca congestiva tardía en la adolescencia.
• La resistencia a las antraciclinas se presenta con aumento de la actividad de la proteína MRP 
y del sistema de transporte de la glucoproteína P, asícomocon trastornos de la actividad de la 
topoisomerasa II.
Epipodofilotoxinas
• Son dos derivados semisintéticos de podofilotoxina, VP-16 (etopósido) y VM-26 (tenipósi- 
do) que inhiben la topoisomerasa II y presentan actividad clínica significativa en cánceres 
hematológicos.
• El etopósido se emplea en esquemas combinados para linfoma de Hodgkin, linfomas de célu­
las grandes, leucemias y varios tipos de tumores sólidos; además, es componente frecuente 
de losesquemas de quimioterapia de dosis altas.
• Se une al DNAe induce rompimientos de la doble hebra.
• La resistencia es resultado de la expresión del fenotipo de resistencia a múltiples fármacos o 
de menor unión del fármaco.
• Se puede administrar por vía oral o intravenosa.
• La actividad clínica depende del esquema. Las dosis convencionales únicas son ineficaces, se 
necesitan dosis diarias durante 3 a 5 días.
• Posible hipotensión si se administra rápidamente por vía intravenosa (>30 minutos).
• La principal toxicidad es la leucopenia; la trombocitopenia es menos frecuente.
• En protocolos de dosis altas, es frecuente la mucositis, y existe laposibiliddde lesión hepática.
• El etopósido puede inducirleucemias mielógenas secundarias agudas.
Bleomicina
• La bleomicina se emplea en programas de quimioterapia combinada para enfermedad de 
Hodgkin, linfomas agresivos o tumores de células germinales.
• La actividad antitumoral se debe a roturas en el DNA de doble hebra y en el de hebra única.
• La resistencia es resultado de la inactivación acelerada del fármaco, aumento de la capacidad 
de reparación del DNA o menor acumulación del fármaco.
• Se administra por vía intravenosa o intramuscular para efectos sistémicos, y puede ser instila­
da por vía intrapleural o intraperitoneal para el control de los derrames malignos.
• Se elimina mayormente por excreción renal. En caso de disfunción renal podría ser necesario 
reducir la dosis.
• Efectos escasos en la médula ósea.
• Una toxicidad importante es la fibrosis pulmonar, que se relaciona con la dosis y con frecuen­
cia es irreversible.
• Los cambios cutáneos, también una toxicidad importante, se relacionan con la dosis, e inclu­
yen eritema, hiperpigmentación, hiperqueratosis y ulceración.
L-Asparaginasa
• La L-asparaginasa se emplea en el tratamiento de las neoplasias linfoides.
• Las células linfoides neoplásicas necesitan L-asparagina exógena para crecer, nutriente esen­
cial destruido por la L-asparaginasa.
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238 PARTE V Principios de la terapia para trastornos hematológicos neoplásicos
• La L-asparaginasa se administra por vía intravenosa o intramuscular.
• Las reacciones de hipersensibilidad van de urticaria a anafilaxis. Las pruebas cutáneas con el 
fármaco suelen confirmar la hipersensibilidad. La administración intramuscular puede resul­
tar en un número menor de reacciones de hipersensibilidad. Se debe observar atentamente a 
los pacientes después de la aplicación de la dosis; tener adrenalina a la mano para revertir las 
reacciones agudas de hipersensibilidad.
• La hipoalbuminemia puede ser resultado de la inhibición de la síntesis de las proteínas hepáticas.
• La disminución de los niveles de antitrombina, proteína C y proteína S puede provocar trom­
bosis arterial o venosa. Las anomalías de la coagulación preexistentes, como los anticuerpos 
antifosfolípido o el factor V de Leiden, pueden predisponer a complicaciones tromboembó-
• La disminución de los niveles de fibrinógeno y de los factores II, VII, IX y X puede resultar 
en hemorragia.
• La inhibición de la producción de insulina puede provocar hiperglucemia.
• Las dosis altas de L-asparaginasa suelen causar disfunciones cerebrales manifestadas como 
confusión, estupor y coma, así como pancreatitis no hemorrágica.
• La L-asparaginasa puede usarse para prevenir la supresión de la médula ósea si se adminis­
tran dosis altas de metotrexato.
Agentes no activos en el (id o celular
Fármacos alquilantes
• Se emplean como agentes solos o combinados con otros fármacos para tratar las neoplasias 
hematológicas.
• Todos forman uniones covalentes con sitios ricos en electrones del DNA.
• La mielosupresión y la mucositis son las principales toxicidades agudas.
• La fibrosis pulmonar y las leucemias secundarias son las principales toxicidades tardías.
• No se conoce bien la base clínica de la resistencia a los fármacos alquilantes.
• Se eliminan rápidamente merced a la conjugación química con los grupos sulfhidrilo o por 
metabolismo oxidante.
• La ciclofosfamida y la ifosfamida producen un metabolito tóxico (acroleína) que al excretar­
se en la orina puede causar cistitis hemorrágica. La acroleína puede ser destoxificada me­
diante sodio 2-mercaptoetanol sulfonato (mesna) administrado simultáneamente.
• La mostaza nitrogenada es un potente vesicante.
• La toxicidad de la médula ósea es acumulativa y es una función de la dosis total.
• La incidencia de leucemias secundarias se relaciona con la dosis total administrada y con los 
fármacos empleados. La procarbazina es especialmente potente en la inducción de leucemia 
secundaria.
• La toxicidad que limita la dosis de dacarbazinaesnáuseay vómito.
• Las nitrosoureas producen mielosupresión retardada con nadir de cifras sanguíneas de 4 a 
6 semanas después de la dosis; también puede causar nefrotoxicidad.
• Todos los agentes alquilantes pueden producir fibrosis pulmonar. El busulfán y las nitroso­
ureas son la causa más probable.
Terapia con agentes alquilantes en dosis altas
• Los programas de quimioterapia en dosis altas emplean uno o varios agentes alquilantes de­
bido a la estrecha relación entre la dosis y la citotoxicidad de estos fármacos.
• Con las infusiones alógenas o autólogas de células madre hematopoyéticas, la dosis de agen­
tes alquilantes puede incrementarse de 2 a 18 veces, hasta que las toxicidades extramedulares 
la limiten.
Talidomida y lenalidomida
• La talidomida y la lenalidomida tienen valores establecidos en el tratamiento del mieloma 
refractario a la quimioterapia de primera línea, y combinadas con otros agentes biológicos 
(p. ej., inhibidores del proteasoma), actualmente se recurre a ellas como terapia de primera
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Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos CAPITULO 39 239
• Cuando se emplean en dosis de 25 mg/día durante 21 de 28 días, la lenalidomidaes muy efi­
caz en la normalización de los parámetros hematológjcos de la subpoblación de pacientes 
con mielodisplasi a que presentan deleción 5qen lacitogenética.
• La lenalidomida produce respuestas tumorales impresionantes en pacientes con CLL, que 
incluyen estallido del tumor y síndrome de lisis tumoral, complicación potencialmente fatal 
incluso en pacientes con enfermedad refractaria a los agentes convencionales.
• En la CLL, el fármaco en igualmente efectivo en pacientes con citogenética de pronóstico 
ominoso (deleción de cromosomas 11 y 17).
• Para evitar respuestas tumorales agudas, la lenalidomida se emplea en dosis bajas (inicial­
mente 2.5 a 5 mg/día y después, con incrementos graduales).
• El mecanismo de acción de la talidomida y de la lenalidomida, análogo reciente, implica ac­
ciones diferentes que incluyen notable efecto antiangjogénicocontra el tumor, inmunomodu- 
lación e inhibición de la secreción de citocina (p. ej., factor de necrosis tumoral).
• La dosis de talidomida es de 50a400mg. No hay evidencias de inducción de metabolismo en 
un régimen de dosiñcación diaria. Las principales vías de eliminación incluyen hidrólisis es­
pontánea de los ésteres de imida y metabolismo adicional mediado por CYP por el hígado. 
Menos de 1% del fármaco se excreta sin cambios en la orina.
• La lenalidomida se absorbe adecuadamente por vía oral, en dosis hasta de 400 mg. Aproxi­
madamente 70% del fármaco administrado se excreta sin cambios por la vía renal. Se reco­
mienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (10 mg/día para depu­
ración de creatinina de 30 a 50 ml/min) o grave (10 mg en días alternos para depuración de 
creatinina <30 ml/min).
• La lenalidomida causa mucho menos sedación, estreñí miento y neurotoxicidad que la talido­
mida, pero provoca mielosupresión intensa en 20% de los pacientes.
Agentes de maduración celular (diferenciación terminal),
ácido holo-írans-retinoico y trióxido de arsénico
• Los agentes químicos, como carotenos, retinoides, vitamina D y algunos fármacos citotóxi- 
cos pueden dar lugar a la maduración de las células granulocíticas neoplásicas humanas.
• El ácido holo-f/vms-retinoico (ATRA, aU-lrans-retinoic acid) puede inducir una respuesta 
completa en la leucemia promielocítica aguda (APL, acule promyelocytic leukemia) al pro­
vocar la maduración y la apoptosis de los promielocitos leucémicos.
• El ATRA se administra por vía oral.
• El ATRA sin un antibiótico antraciclina acompañante se asociacon recurrencia.
• El ATRA empleado con antibiótico antraciclina incrementa los índices de remisión y prolon­
ga las remisiones en la APL.
• Las toxicidades del ATRA incluyen piel seca, queilitis, disfunción hepática leve pero rever­
sible, hipersensibilidad ósea, hiperostosis en los rayos X y, ocasionalmente,seudotumor ce-
• Posible “síndrome de ácido retinoico”, con insuficiencia respiratoria, derrame pleural y peri- 
cárdico, así como edema periférico con frecuencia asociado con rápido aumento del número 
de células neutrofílicas sanguíneas inducidas a madurar a partir de promielocitos leucémicos.
• La terapia con glucocorticoides en dosis altas puede revertir el síndrome si las cifras de leu­
cocitos se elevan rápidamente. Por otro lado, la administración oportuna de quimioterapia ci- 
totóxica puede prevenir el síndrome.
• El trióxido de arsénico induce apoptosis de las células leucémicas en APL, probablemente 
como resultado de su capaci dad para promover la producción de radicales libres.
• Uti 1 para reinducir remi sión en APL refractan a.
Inhibidores de la histona desacetilasa
• Esta familia de enzimas elimina los grupos acetilo de los grupos amino de las Usinas de la 
cromatina, de modo que fomenta la compactadón de cromatina y DNA y evita la expresión 
génica.
• La adición más reciente de la lista de agentes de diferenciación aprobados para uso clínico 
contra neoplasias malignas hematológicas es el vorinostat, o SAHA (ácido hidroxámico su- 
beroilanilida).
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240 PARTE V Principios de la terapia para trastornos hematológicos neoplásicos
• El vorinostat da lugar a respuestas parci ales o completas en 30% de los pacientes con linfoma 
de células Tcutáneo (CTCL, cutaneous T cell lymphoma) refractario.
• Su toxicidad es mínima: fatiga de leve a moderada, diarrea, anemia y disminución leve 
en la cifra de plaquetas. En 6% de los pacientes se observa trombocitopenia de importancia 
clínica.
MOLÉCUIAS PEQUEÑAS CON DIANAS MOLECUIARES ESPECÍFICAS____________________________
Inhibidores de la c-ABL cinasa
• El primer fármaco enfocado en las moléculas para producir repercusiones importantes en el 
tratamiento del cáncer fue el mesilato de imatinib (Gleevec), inhibidor de la actividad de la 
ABL tirosina cinasa, pero sobre todo en el ABL mulante característico de la proteína de fu­
sión BCR-ABL en la CML.
• El fármaco ha tenido un éxito i mpresionante en la inducción de remisiones en la fase crónica 
de la CML, y en menor medida en la fase acelerada y la blástica de la enfermedad. Sin embar­
go, muchos pacientes acabaron siendo resistentes al imatinib.
• Como el imatinib, el nilotiniby el dasatinib también inhiben la BCR-ABL cinasa, así como la 
c-KIT cinasa y la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. El da­
satinib también inhibe a la familia de cinasasSrc, diana secundaria importante en la CML.
• Tanto el dasatinib como el nilotinib son más potentes que el imatinib. El nilotinib ha sido 
modiñcado para cubrir 32 de las 33 mutaciones puntuales de la porción ABL de BCR-ABL 
que pueden causar resistencia al imatinib. El dasatinib es único en el sentido de que es sus­
ceptible de unirse a BCR-ABL en las configuraciones abierta y cerrada, quizá uno de los me­
canismos que le permiten vencer la resistencia.
• Los inhibidores de la BCR-ABL cinasa se absorben adecuadamente por vía oral y son sujetos 
de depuración por metabolismo hepático de CYP3A4. La absorción del dasatinib depende 
del pH y puede afectarse por el empleo de inhibidores de la bomba de protones o por blo- 
queadores H2.
• La toxicidad de imatinib, dasatinib y nilotinib es escasa, e incluye manifestaciones gastroin­
testinales (diarrea, náusea y vómito) y retención de líquidos (edema y derrame pleural). El 
nilotinib es causa de una prolongación única del intervalo QT. Los tres fármacos pueden in­
ducir neutropenia, anemia y hepatotoxicidad.
Bortezomib
• El bortezomib inhibe la actividad de tipo quimotríptico de la subunidad 20S del proteasoma, 
por eso influye favorablemente en el equilibrio de la expresión intracelular de los reguladores 
de proliferación y en la sobrevida, de manera que provoca de forma rápida e irreversible la 
muerte de las células susceptibles.
• El fármaco es muy eficaz como agente único en el mieloma por múltiples mecanismos que 
incluyen acumulación inducida de IkB, un sustrato proteasomal y la consiguiente inhibición 
por IkB del factor-KB nuclear, importante en la sobrevida de la célula del mieloma.
• El bortezomib ha llegado a considerarse como componente clave de varios esquemas en que 
se combinacon otros agentes, como prednisona, melfalán, lenalidomida o talidomida.
• El esquema estándar de administración del bortezomib es por inyección intravenosa a la 
dosis máxima tolerada de 1.3 mg/m2, dos veces por semana, con periodos de descanso de 
10 días (días 1,4,8,11,22,25,29 y 32).
• Los efectos secundarios más frecuentes son trombocitopenia y neuropatía sensitiva dolorosa.
ANTICUERPOS M0N0CL0NALES TERAPÉUTICOS
Y OTROS AGENTES CON BASE INMUNITARIA______________________________________________
• Los anticuerpos monoclonales empleados solos pueden bloquear el acceso a importantes 
moléculas de la superficie celular que favorecen el crecimiento; inducir apoptosis tras su 
unión; fomentar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y, cuando se acoplan con 
porciones tóxicas, enfocarse en células para lograr el incremento de las concentraciones en la 
molécula adjunta.
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Farmacología y toxicidad de los fármacos antineoplásicos CAPÍTULO 39 241
Rituximab
• El rituximab fue el primer monoclonal en recibir aprobación de la US Food and Drug Admi­
nistration.
• Es un anticuerpo quimérico que contiene inmunoglobulina G1 humana y regiones k constan­
tes con regiones murinas variables que apuntan al antígeno CD20 de la célula B expresado en 
la superficie de células B normales y en más de 90% de las neoplasias de células B.
• Una vez que se une a CD20, el rituximab induce una muerte celular programada.
• Inicialmente se aprobó para emplearse como agente único en el linfoma no Hodgkin indolo­
ro, pero ahora es un componente de la quimioterapia de agentes múltiples para un amplio 
rango de linfomas y otras neoplasias de células B.
• El rituximab se administra como infusión intravenosa como agente único o en quimioterapia 
combinada en dosis de 375 mg/m2. Como agente único, se administra semanalmente por 4 
semanas con dosis de mantenimiento cada 3 a 6 meses.
• Pocas veces la infusión conlleva reacciones mucocutáneas graves (síndrome de Stevens- 
Johnson). El tratamiento previo con antihistamínicos, acetaminofén y glucocorticoides es ya 
la medida estándar para modular las reacciones de la infusión.
• Como consecuencia de la inmunosupresión, el rituximab puede reactivar la infección por he­
patitis B, de modoque se debe descartar dicha infección en los pacientes previo al inicio de la 
terapia. También podría conducir a leucoencefalopatía multifocal progresiva y fatal por el 
virus de Jakob-Creutzfeldt. La hipogammaglobulinemia y la neutropenia tardía suelen apare­
cer de 1 a 5 meses después de haberlo administrado.
• La resistencia al rituximab suele presentarse por hiporregulación de CD20, ADCC alterada, 
disminución de la activación del complemento, efectos limitados en la señalización e induc­
ción de apoptosis, o por niveles sanguíneos inadecuados.
Alemtuzumab
• El alemtuzumab (Campath®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige contra 
el antígeno CD52, presente en la superficie de los neutrófilos y los linfocitos normales, así 
como en la mayoría de los linfomas de células T y B.
• El fármaco puede inducir la muerte de las células tumorales a través de ADCC y citotoxici- 
dad dependiente del complemento. El anticuerpo es de gran utilidad en el tratamiento de lin­
fomas de bajo grado y en la CLL, sobre todoen pacientes con enfermedad refractaria a la flu- 
darabina.
• Los efectos secundarios más preocupantes son las reacciones inmediatas a la infusión y el 
agotamiento de neutrófilos y células T normales.
Denileucina diftitox
• En la denileucina diftitox (Ontak®, DAB389IL-2) se combina IL-2 con el fragmento con ac­
tividad catalítica de la toxina diftérica. El fragmento de toxinacruza al interior de la célula 
diana transportada con su compañero de fusión, el cual tiene gran afinidad con el receptor de 
IL-2 humana.
• Los tumores malignos de células B y Texpresan la forma de gran afinidad de IL-2R, que no 
se expresa en las células T normales en reposo, pero la activación de antígeno es regulada 
exageradamente. La expresión hística limitada del IL-2R de gran afinidad lo convierte en una 
diana selectiva para los tratamientos del cáncer.
• La denileucina diftitox causa reacciones de hipersensibilidad, un síndrome de fuga vascular y 
toxicidades constitucionales como fiebre, escalofríos y fatiga; la medicación previa con glu­
cocorticoides reduce significativamente la toxicidad.
Gemtuzumab ozogamicina
• El gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) es un anticuerpo murino humanizado que se une 
de forma covalente a una poderosa toxina química, lacaliqueamicina. El anticuerpo reconoce 
a CD33, antígeno expresado por más de 90% de las células de AML, pero no se expresa en las 
células madre hematopoyéticas normales de la médula ósea (aunque se expresa en las células 
progenitoras mieloides).
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242 PARTE V Principios de la terapia para trastornos hematológicos neoplásicos
• El conjugado del anticuerpo produce un índice de respuesta completa de 30% en la AML re­
currente, cuando se administra en dosis de 9 mg/m2 hasta por tres veces en intervalos de 2 se­
manas. La mayoría de los pacientes requiere de dos a tres dosis para lograr la remisión.
• El fármaco está actualmente aprobado para adultos mayores (>60 años) con leucemia mieló- 
gena aguda en su primera recurrencia.
• Las toxicidades principales incluyen mielosupresión en todos los pacientes tratados y lesión 
hepatocelular en 30 a 40% de los pacientes, manifestada como hiperbilirrubinemia y eleva­
ciones enzimáticas. Los pacientes suelen presentar un síndrome que recuerda a la enferme­
dad venooclusiva hepática cuando después se someten a terapia mieloablativa, o cuando al 
gemtuzumab ozogamicina, sigue quimioterapia en dosis altas.
Radioinmunoconjugados tositumomab e ibritumomab tiuxetán
• El emisor beta ’"itrio (90Y) ha surgido como alternativa atractiva al l3lI unido a anticuerpos 
monoclonales por su gran energía y ruta de medición prolongada, así como por su eficacia en 
tumores grandes. Además, su semivida es corta y se mantiene fuertemente unida al anticuer­
po, incluso después de laendocitosis, de modo que su perfil es más seguro para pacientes ex-
• Los anticuerpos murinos anti-CD20 con 1311 (tositumomab o Bexxar®) o 90Y (ibritumomab 
tiuxetán o Zevalin®) muestran tasas de respuesta impresionantes, de 65 a 80% en linfomas 
recurrentes.
• La administración de ibritumomab tiuxetán o de tositumomab implica dos etapas: primero, 
una dosis de prueba para determinar su biodistribución y permitirel cálculo de la dosis, y una 
segunda fase de dosificación terapéutica real. En cada etapa, primero se administra anticuer­
po no marcado para saturar los sitios de unión no tumorales. El empleo de estos agentes im­
plica coordinación cuidadosa entre el oncólogo y el especialista en medicina nuclear.
Para una descripción más detallada, ver Bruce A. Chabner, Jeffrey 
Barnes, James Cleary, Andrew Lane, Constantine Mitsiades y Paul Ri- 
chardson: Pharmacology and Toxicity of Antineoplastic Agents, cap. 
20, p. 283, en Williams Hematology, 8a ed.
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