Hemofilias A y B

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PARTE X
TRASTORNOS DE LAS PROTEÍNAS 
DE COAGULACIÓN
CAPÍTULO 79 
Hemofilias A y B
ASPECTOS GENERALES_________________________________________________________
• LashemofiliasAy B son causadas por deficiencias hereditarias de los factores VIII y IX de la 
coagulación, respectivamente.
• Ambas se deben a la menor producción del factor deficiente, la producción de un factor con 
menor actividad funcional, o una combinación de estas dos anomalías.
• La forma activada del factor IX de la coagulad ón, el factor IXa, es una proteasa de serina que 
funci ona como activador del factor X.
• El factor VIII activado, o factor Villa, funciona como un cofactor, forma un complejo con el 
factor IXa sobre la superficie del trombocito y acelera de manera importante la velocidad de
activación del factor X por parte del factor IXa.
• En pacientes con hemofilia, la formación del coágulo se retarda debido a que la generación 
de trombina se encuentra demasiado disminuida. El coágulo que se forma es ineficaz para la 
hemostasia, loque lleva a hemorragia exce siva.
• Debido a que la deficiencia de factor VIII o IX provoca una incapacidad para activar el factor 
X, las características clínicas y la metodología de tratamiento de las hemofilias A y B son si­
milares.
• Ambas, hemofilias A y B, son trastornos recesivos ligados a X, que sólo afectan a hombres, 
con muy contadas excepciones (figura 79-1). Casi 30% de las mutaciones se originan de
• En el mundo, la hemofilia se encuentra en todos los grupos étnicos. Se estima que la hemofi- 
liaA se presentaen I de cada 10000 neonatos varonesy la hemofiliaB en I de cada 25 000a
30000.
HEMOFILIA A
Características clínicas
• En el cuadro 79-1 se muestra una clasificación clínica de la hemofilia A con base en las con­
centraciones de factor VIII.
• La hemostasia suele ser normal, con niveles que exceden 30%.
• La concentración de factor VIII se conserva constante a lo largo de la vida del paciente, y es 
similar en otros miembros afectados afines, pero pueden haber variaciones entre ellos.
• La hemartrosis contribuye a 75% de los episodios de hemorragia en pacientes con hemofi­
lia A grave.
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598 PARTE X Trastornos de las proteínas de coagulación
Hombre hemofilico 
XhY
XY
(Hombre normal)
XY
(Hombre normal)
Hombre normal 
XY
Mujer Xh 
portadora X
XXh XhY
(Mujer portadora) (Hombre hemofilico)
XX XY
(Mujer normal) (Hombre normal)
(Mujer portadora)
(Mujer portadora)
FIGURA 79-1. Patrón de herencia de la hemofilia A. X es normal; x" tiene un cromosoma X anormal con el gen 
(Fuente: Williams Heinatology,8acdtcap. 124, figura 124-1, p. 2010.)
Los sitios más frecuentes son las rodillas, seguidos por codos, tobillos, hombros, muñecas y 
caderas.
La forma aguda se caracteriza por dolor inicial leve, sin datos clínicos, seguido por dolor más 
intenso, edema y calor en la articulación, además de reducción del rango de movilidad.
Clasificación clínica de las hemofilias Ay B
1 a 5% de lo nor­
mal (0.01 a 
0.05 U/mi)
6 a 30% de lo ñor- 6 a 40% de lo ñor 
mal (0.06 a 0.30 mal (0.06 a 
U/ml) 0.40 U/mi)
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Hemofilias A y B CAPÍTULO 79 599
Es posible que el paciente presente fiebre leve. La fiebre significativa o sostenida sugiere in­
fección en la articulación.
Cuando la hemorragia se detiene, la sangre se reabsorbe y los síntomas remiten durante va-
La hemorragia repetida en las articulaciones lleva a hipertrofia sinovial e inflamación, con li­
mitación de la movilidad y tendencia a hemorragia más frecuente en esa articulación (articu­
lación de destino).
De manera eventual, la hemorragia repetida en las articulaciones provoca destrucción del 
cartílago articular, hiperplasia sinovial y deformidad de la articulación, con atrofia muscular 
y contracción del tejido blando (figura 79-2).
Los hematomas se pueden desarrollar después de la hemorragia en los músculos o tejidos 
subcutáneos (figura 79-3).
Los hematomas intramusculares son más frecuentes en muslos, glúteos, músculos de la pan- 
torrillay el antebrazo.
Los hematomas se pueden estabilizar y reabsorberse lentamente sin tratamiento, pero en los 
individuos con hemofilia moderada grave, con frecuencia crecen progresivamente y disecan 
los tejidos en todas direcciones. Esto puede causar compresión de órganos adyacentes, ner­
vios o vasos sanguíneos, loque algunas veces conlleva a secuelas permanentes. Los hemato­
mas pueden obstruir la vía aérea.
Los seudotumores son hematomas grandes, organizados y encapsulados que pueden expan­
dirse poco a poco y comprimir las estructuras circundantes.
Hemorragia del CNS, la causa más frecuente de mortalidad por sangrado, se presenta de ma­
nera espontánea o posterior a traumatismo. La presentación de los síntomas suele ser inme­
diata, pero puede demorar varios días.
FIGURA 79-2. Aitropatía hcmofílica. Se observan los cfcctos crónicos de la hemorragia repetida en la rodilla de 
un paciente hemofílico con afectación intensa. Obsérvense la hinchazón y la deformidad, con atrofia del tejido 
muscular. (Véase Atlas a color)
(Fuente: Williams Hematology, 8acd,cap. 124, figura l24-2,p. 2014.)
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600 PARTE X Trastornos de las proteínas de coagulación
FIGURA 79-3. Tomografía computanzada de un hematoma retroperitoneal en un paciente con hemofilia A grave. 
Las flechaŝ indican lacx tensión del hematoma.
• Casi todos los pacientes con hemofilia grave presentan episodios de hematuria, que puede 
causar cólico renal debido a coágulos en los uréteres, pero rara vez llega a ser una amenaza 
parala vida.
• La hemorragia posquirúrgica, a menudo demorada por varias horas o días, se relaciona con 
una deficiente cicatrización de la herida.
• La extracción de dientes permanentes en pacientes con hemofilia puede ser seguida por una 
hemorragia prolongada. Los hematomas faríngeos y sublinguales que representan una ame­
naza para la vida pueden surgir después de extracciones o de anestesia regional.
• Los anticuerpos inhibidores del factor VIII se pueden desarrollar en pacientes que reciben te­
rapia de remplazo (como se expone más adelante).
Datos de laboratorio
• La hemofilia A provoca prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT), 
que se corrige con la adición de un volumen igual de plasma normal. El tiempo de protrombi­
na es normal.
• Se requiere un ensayo específico relacionado con la actividad del factor VIII para el diagnós­
tico definitivo.
• Los ensayos inmunitari os junto con ensayos de coagulación permiten detectar moléculas dis­
funcionales de factor VIII.
Detección de portador y diagnóstico prenatal
• La concentración promedio de factor VIII en las mujeres portadoras es de 50%, pero en oca­
siones presentan concentraciones menores de 30% y pueden desarrollar hemorragia excesiva 
con traumatismo o cirugía.
• Los antecedentes familiares resultan importantes para la detección de portadoras (ver la figu­
ra 79-1).
• Se dispone de técnicas de genética molecular para identificar portadores.
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Hemofilias A y B CAPÍTULO 79 601
• El diagnóstico prenatal se puede realizar a partir de células fetales mediante amniocentesis o 
biopsia de vellosidadescoriónicas.
Diagnóstico diferencial
• Es necesario distinguir a la hemofilia A de la B y de otros trastornos congénitos de la coagu­
lación que prolongan el aPTT, como las deficiencias de factores XI y XII.
• La hemofilia A se debe diferenciar de la enfermedad de von Willebrand (sobre todo la varian­
te Normandía), un inhibidor adquirido del factor VIII, y las deficiencias combinadas de los 
factores VIII y V.
Tratamiento
General
• Deben evitarse el ácido acetilsalicílico, otros antiplaquetarios y las inyecciones intramuscu-
• Deben tratarse de inmediato losepisodios de hemorragia.
• Considerar profilaxis en pacientes gravemente afectados.
• El tratamiento en casa debe estar disponible para todos los pacientes.
• La planeación quirúrgica se debe realizar con todo cuidado.
• De preferencia, la hemofilia sedebe tratar en un centro de tratamiento de hemofilia desig­
nado.
Desmopresina (DDAVP)
• La vasopresina desamino-8-D-arginina (DDAVP) suele resultar útil en el tratamiento de la 
hemofilia A leve a moderada y de mujeres portadoras sintomáticas. La administración de 0.3 
Hg/kg, vía intravenosa, puede aumentar al doble o el triple las concentraciones de factor VIII 
en la mayoría de estos pacientes.
• El efecto máxi mo demora de 30 a 60 minutos.
• Las reacciones adversas son rubor, hiponatremi a esporádica (sobre todo en niños; se previene 
mediante restricción de agua) y angina en pacientes con enfermedad coronaria.
• Se desarrolla taquifilaxia con dosis repetidas.
• También se dispone de una presentación intranasal.
Remplazo con concentrados de factor
• Es posible tratar los episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A mediante rempla­
zo del factor VIII (cuadro 79-2).
• Los concentrados comerciales preparados a partir de plasma humano han recibido tratamien­
to para inactivar virus, incluidos HI V y virus de las hepatitis B y C. El tratamiento no inactiva 
los virus de la hepatitis A y el parvovirus, y se ha transmitido la infección con estos virus.
• Los concentrados de factor VIII recombinante son, al parecer, seguros y eficaces. Es posible 
que estén formulados con albúmina plasmática humana, y son más costosos.
• Al parecer, hay pocas diferencias en seguridad, eficacia o conveniencia entre los diversos 
concentrados disponibles.
Dosis de factor VIII (ver el cuadro 79-3)
• Para determinar la dosis de factor VIII se multiplica el peso del paciente en kilogramos por la 
mitad de la corrección porcentual necesaria del nivel del factor. Por ejemplo, en el caso de un 
paciente de 70kgcon un nivel porcentual de factor VIII menor de l,que requiere una correc­
ción de 100%, la dosis sería 70 (kg) X 100%/2 = 3 500 U. Se debe infundir el contenido 
completo de los viales con la mezcla del factor.
• La semivida del factor VIII es de 8 a 12 horas. Es posible mantener las concentraciones del 
factor entre 50y 100% con administración de la mitad de dosis de carga cada 8 a 12 horas.
• Es posible administrar los concentrados del factor VIII reconstituido mediante infusión intra­
venosa continua. Después de una dosis de carga inicial para elevar el factor VIII a la concen­
tración deseada, se administran 150 a 200 U por hora.
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PARTE X
• Los antifibrinolíticos representan un tratamiento adyuvante útil para la hemorragia de las 
mucosas, y en particular para las extracciones dentales, pero están contraindicados si los pa­
cientes presentan hematuria.
• Se puede administrar ácido e-aminocaproico (EACA) por vía oral, en una dosis de carga de 
4 a 5 g, seguida por 1 g/hora, o 4 g cada 4 a 6 horas durante 2 a 8 días, lo que depende de la 
gravedad de los episodios hemorrágicos.
• El ácido tranexámico se administra por vía oral, a una dosis de 0.5 a 1 g, cuatro veces al día, 
pero noestá disponible para su uso vía oral en Estados Unidos.
• El pegamento de fibrina, una mezcla de fibrinógeno y factor XIII que se aplica de manera 
local en el sitio con hemorragia y más adelante se coagula con trombina, puede ser útil como 
tratamiento adjunto para el sangrado por circuncisión, o en procedimientos ortopédicos, in­
cluida la extirpación de grandes seudotumores.
Tratamiento de tipos específicos de episodios hemorrágicos (cuadro 79-2)
• Las cortaduras superficiales y las abrasiones se manejan con presión local.
• La epistaxis puede requerir el remplazo de factor VIII a concentraciones de 50% de lo nor-
• La hematuria suele ser leve y no requiere tratamiento de remplazo, pero puede persistir y re­
querir de remplazo a concentraciones mayores de 50%, con remplazo continuo hasta que el 
sangrado cese. A los pacientes se les debe recomendar que beban grandes canti dades de líqui - 
dos, para evitar la obstrucción de las vías urinarias por coágulos.
• Antes de la endoscopia se debe remplazar el factor VIII a una concentración de por lo menos 
50%. Tal vez baste una infusión única, pero si el procedimiento se complica con hemorragia, 
el remplazo debe continuarse hasta que se detenga.
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Hem
ofilias A y B
CAPÍTULO 79
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604 PARTE X Trastornos de las proteínas de coagulación
• Para los hematomas en expansión de tejidos blandos, el tratamiento de remplazo se debe ini­
ciar de inmediato y se debe continuar hasta que el hematoma empiece a resolverse.
• Las hemartrosis deben tratarse de manera inmediata para minimizar los cambios degenerati­
vos, las deformidades y la pérdida muscular. En caso de hemorragia crónica en una articu­
lación "de destino”, tal vez lo indicado sea el remplazo a 100% durante 6 a 8 semanas.
• Los hematomas retrofaríngeosy retroperitoneales, además de cualquier hemorragia del siste­
ma nervioso central, requieren remplazo de factor VIII a concentraciones normales (100%), 
o cerca de éstos, durante 7 a 10 días.
• Los procedimientos quirúrgicos mayores requieren el reemplazo de factor VIII a concentra­
ciones normales antes de la cirugía y el mantenimiento de estos niveles durante 7 a 10 días, o 
hasta que la cicatrización se encuentre por buen camino.
• Durante la cirugía, se deben medir las concentraciones del factor VIII del paciente, y 1 o 2 
veces al día en el posoperatorio; la dosis de factor VIII se debe ajustar de acuerdo con los va­
lores obtenidos.
• El tratamiento en el hogar ha facilitado la atención inmediata de los hematomas y las hemar­
trosis, y ha mejorado de manera notable la morbilidad y la mortalidad de laenfermedad.
• Los pacientes con afectación grave que reciben tratamiento profiláctico con 50 unidades de 
factor VIII/kg de peso corporal, tres veces a la semana, presentan una notable disminución 
de la frecuencia de artropatíay otras complicaciones a largo plazo de la hemofilia.
• El trasplante de un hígado normal puede llevar a la cura de la hemofilia, pero esto se hareali- 
zadoen muy pocas ocasiones.
• Se está investigando de manera extensa el tratamiento con genes de la hemofilia.
Evolución y pronóstico
• A menos que se le trate de manera adecuada, los pacientes desarrollan complicaciones por 
hemorragia recurrente, como se expusoen la sección “Características clínicas” previa.
• La introducción del tratamiento de remplazo con concentrados de factor VIII en la década de 
I960 condujo a una disminución significativa en la morbilidad y mortalidad debidas a san­
grado en la hemofilia, pero se introdujeron complicaciones graves, como la infección con 
HIV, hepatopatías atribuibles a hepatitis virales B y C, y desarrollo de anticuerpos antifactor 
VIII.
• Desde 1985 se han tratado los concentrados de factor VIII para destruir el HIV y los virus de 
la hepatitis, con la eliminación virtual de la infección por estos agentes. Sin embargo, la in­
fección por HIV y la hepatopatía crónica debida a hepatitis B y C son aún prevalentes en los 
pacientes mayores con hemofilia.
Inhibidores del factor VIII en pacientes con hemofilia A
• Los inhibidores del factor VIII son anticuerpos, con más frecuencia IgG, por lo general de la 
subclase IgG4, que interfieren en la interacción del factor VIII con sus cofactores y activa-
• Los inhibidores del factor VIII reaccionan de manera lenta, y la inactivación del factor VIII 
requiere la incubación con el inhibidor durante 1 a 2 horas, a 37°C.
• El diagnóstico de laboratorio de un inhibidor del factor VIII requiere que una dilución apro­
piada del plasma del paciente, al momento de mezclarse con el plasma normal, neutralice 
sólo al factor VIII y no a algún otro factor que influya en aPTT (factores IX, X, XI, XII, pre- 
calicreína ocininógeno de alto peso molecular).
• A los pacientes con inhibidores del factor VIII se les clasifica como de respuesta “elevada” si 
sus concentraciones iniciales de inhibidor están por arriba de 10 unidades Bethesda (BU) o 
si su concentración de inhibidor se eleva por arriba de 10 BU después de recibirel remplazo 
de factor VIII. Los pacientes con respuesta “baja” presentan concentraciones de inhibidor de 
factor VIII por debajo de 10 BU, aun después de recibir remplazo de factor VIII.
• A los pacientes con respuesta elevada y con hemorragia importante e inhibidores iniciales 
por debajo de 10 BU se les puede tratar con dosis elevadas de concentrados de factor VIII hu­
mano o porcino, como un esfuerzo por neutralizar al inhibidor y llegar a proporcionar sufi-
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Hemofilias A y B CAPÍTULO 79 605
• Los pacientes con respuesta elevada y con concentraciones de inhibidor iniciales mayores de
10 BU no suelen responder a dosis alguna de factor VIII humano, ni de factor VIII porcino, en 
caso de que el inhibidor presente problemas de compatibilidad.
• A los pacientes con respuesta elevada se les debe tratar con factor Vila recombinante o con 
otro inhibidor del factor VIII para los episodios de hemorragia menor o para la hemorragia 
mayor, si la concentración del inhibidor es alta o si el remplazo del factor VIII es ineficaz 
(cuadro 79-4).
• A los pacientes con respuesta baja se les puede tratar con factor Vila recombinante o con 
algún otro agente inhibidor de la derivación del factor VIII para casos de hemorragia mayor o 
menor. Además, se les puede tratar con dosis altas de factor VIII humano o porcino (cuadro 
79-4).
• El factor Vila recombinante es el agente inhibidor preferido de la derivación del factor VIII. 
Se considera que el factor Vila activa al factor X sobre la superficie de las plaquetas activa­
das, y el factor Xa puede interactuar entonces con el factor Va y convertir la protrombina en 
trombina. Los efectos del factor Vila pueden estar localizados, porque las plaquetas activa­
das se encuentran sobre todo en los sitios de lesión. Tal vez las preparaciones de complejo de 
protrombina también resultan benéficas debido a efectos similares de los factores de coagula­
ción activados en estos productos.
• En algunos pacientes, la administración de dosis diarias de factor VIII puede disminuir las 
valoraciones del inhibidor a concentraciones indetectables, y estos esquemas de tolerancia 
inmunitaria ofrecen un abordaje prometedor para la erradicación de los inhibidores del factor 
VIII. Los episodios hemorrágicos que se presentan durante la inducción de la tolerancia se 
pueden tratar con agentes inhibidores de la derivación.
• Los detalles del tratamiento de los pacientes con inhibidores se presentan en el capítulo 124 
de Williams Hematology, 8a ed.
Inhibidores espontáneos del factor VIII
• En pacientes sin hemofilia pueden aparecer anticuerpos contra el factor VIII. Esto ocurre de 
manera idiopática en los adultos mayores, en mujeres embarazadas y en el posparto, además 
de pacientes con trastornos inmunitarios (como lupus eri te matoso sistémico y artritis reuma-
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606 PARTE X Trastornos de las proteínas de coagulación
• Entre las manifestaciones clínicas se incluyen equimosis espontánea y hemorragias intra­
musculares, que a menudo causan síndromes compartí mentales. La hemartrosis se presenta 
de manera esporádica.
• Los pacientes con inhibidores adquiridos presentan respuestas lentas.
• El tratamiento por transfusión para alcanzar la hemostasia es idéntico al usado en los hemofí- 
licos con inhibidores.
• En contraste con los hemofílicos, la mayoría de los pacientes con inhibidores espontáneos 
responden al tratamiento para erradicar al inhibidor.
• La prednisona, a 1 mg/kg, y la ciclofosfamida, vía oral, a dosis de 1 a 2 mg/kg al día, se han 
empleado por separado oen combinación, con altas tasas de respuesta.
• Se ha demostrado que la globulina inmunitaria intravenosa, a 1 g/kg al día, durante 2 días, 
disminuye las valoraciones del inhibí doren algunos de estos pacientes. Se han reportado éxi­
tos anecdóticos posteriores al tratamiento con rituximab.
HEMOFILIA B________________________________________________________
Características clínicas
• En el cuadro 79-1 se muestra una clasificación clínica de la hemofilia B con base en las con­
centraciones del factor IX.
• El aspecto clínico de los episodios hemorrágicos es idéntico al de la hemofilia A.
• Los inhibidores del factor IX se desarrollan de manera poco frecuente.
Características de laboratorio
• En la mayoría de loscasos, el aPTT es considerable.
• El ensayo específico de las concentraciones de factor IX es necesario para el diagnóstico. 
Detección de portadoras y diagnóstico prenatal
• Al igual que en la hemofilia A, se dispone de técnicas de genética molecular para la detección 
de portadoras y el diagnóstico prenatal.
Diagnóstico diferencial
• Debe hacerse la diferenciación entre las hemofilias B y la A, y las deficiencias hereditarias o 
adquiridas de otros factores de coagulación dependientes de la vitamina K, enfermedades 
hepáticas o sobredosis de warfarina.
Tratamiento
• El tratamiento general esel mismoqueel de la hemofilia A (ver lo ya expuesto).
• Remplazo con concentrados del factor IX (cuadro 79-5):
— Se trata a todos los concentrados disponibles del factor IX para inactivar virus.
— Los productos de pureza intermedia (“concentrados de complejo de protrombina”) con­
tienen protrombina; factores VII, IX y X, y proteínas C y S. También pueden contener 
pequeñas cantidades de factores activados VII, IX y X, que predisponen a trombosis, en 
especial si se administran grandes dosis o si el paciente presenta hepatopatía.
— Los concentrados de factor IX con elevada pureza sólo contienen trazas de otros factores 
del complejo de trombina. Estas son las preparaciones preferidas para usoclínico.
— La recuperación intravascular del factor IX a partir de los concentrados es de casi 50%, y 
es incluso menor con el producto recombinante.
— La dosis inicial se calcula suponiendo que 1 unidad de factor IX de alta pureza por kilo­
gramo de peso molecular aumenta la concentración plasmática del factor IX en 1 % (0.01 
U/ml). Por tanto, para reemplazar al factor IX a 100% se necesitan 100 U/kg de peso cor­
poral en bolo. La semivida del factor IX es de 18 a 24 horas. La dosis que se administra a 
continuación corresponde a la mitad de la dosis inicial y se administra cada 12 a 18 horas. 
Dosis mayores son necesarias con el factor IX recombinante.
— El factor IX también puede administrarse mediante infusión continua.
— Durante el tratamiento, se deben vigilar las concentraciones de factor IX, y las dosis se 
deben ajustar de manera apropiada.
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CAPÍTULO 79Hemofilias A y B 
Productos defactor IX disponibles en la actualidad*
Pureza intermedia (coi
ProfilnineSD 
Bebulin VH
AlphaNine Plasma
Recombinante
BeneFIX Células CHO Nanofiltración
• También puede administrarse tratamiento profiláctico para la hemofilia B. La dosis recomen­
dada es de 25 a40U/kg, 2 veces por semana.
• El tratamiento con genes para la hemofilia B se encuentra en investigación activa.
Evolución y pronóstico
• Los pacientes con hemofilia B son vulnerables a las mismas complicaciones por hemorragia 
recurrente que se presentan con la hemofilia A.
• La infección por HI V y la hepatopatía crónica son frecuentes en pacientes tratados antes de la 
introducción de la inactivación de los concentrados de factor IX.
Inhibidores del factor IX
• Los inhibidores del factor IX en concentraciones menores de 10 BU suelen superarse con 
grandes dosis de concentrados purificados de factor IX.
• Si la concentración del inhibidor del factor IX es mayor de 10 BU, se deben emplear produc­
tos de derivación del inhibidor (factor Vila recombinante o concentrados del complejo de 
protrombina).
• Los intentos por inducir tolerancia inmunitaria mediante la administración de infusiones dia­
rias de concentrados de factor IX han conducido a la aparición de reacciones adversas signifi­
cativas, incluidos anafilaxia y síndrome nefrótico. Los concentrados de factor Vila se deben 
emplear para el tratamiento de cualquier paciente que haya desarrollado anafilaxia.
* Parauna descripción más detallada, ver Harold R. Roberts, Nigel S. Key, Miguel A. Escobar: Hemophilia A and Hemophilia B, cap. 124, p. 2009, en Williams Hematology, 8a ed.
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