Hemoglobinuria paroxística nocturna

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CAPÍTULO 45
Hemoglobinuria paroxística 
nocturna (PNH)
DEFINICIÓN__________________________________________________________________
• TYastomo adquirido de células madre hematopoyéticas caracterizado por deficiencia de pro­
teínas ancladas en glucosilfosfatidilinositol (GPI-AP) en la superficie de las células hemato­
poyéticas. Son dos las proteínas reguladoras del complemento (CD55 y CD59) ancladas en 
GPI cuya deficiencia conduce a hemolisis intravascular mediada por complemento, que es la 
característica clínica distintiva de la enfermedad. La enfermedad también se complica con 
insuficiencia de la médula óseay trombofilia.
• Es la única anemia hemolítica causada por un defecto intrínseco adquirido del eritrocito.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA________________________________________________________
• Este trastorno es consecuencia de la mutación somática de PIGA, gen del cromosoma X que 
codifica a una glucosiltransferasa necesaria para la síntesis del ancla de GPI.
• Las mujeres y los hombres resultan igualmente afectados debido a que PIGA está sujeto a la 
inactivación de X en los tejidos somáticos femeninos.
• Se han encontrado más de 20 GPI-AP deficientes en las células hematopoyéticas de la PNH, 
pero sólo la deficiencia de las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59 ha mos­
trado de forma concluyente que contribuye a la patología de la enfermedad.
• Aparentemente surge como anomalía monoclonal u oligoclonal de las células madre. En al­
gunos pacientes se han identificado diversas poblaciones de células de sensibilidad diferente 
al complemento, y el análisis molecular muestra que el fenotipo sensible al complemento lo 
determina el genotipo mutante PIGA, lo que confirma que la enfermedad es oligoclonal en 
algunos casos.
• La naturaleza oligoclonal de la PNH sugiere que se aplica una presión de selección específica 
a la médula ósea que favorece el crecimiento exagerado de las células madre mutantes PIGA, 
presentes en la médula ósea cuando se aplica la presión selectiva. La asociación de PNH y 
anemia aplásica sugiere que la presión de selección puede ser regulada por vía inmunitaria. 
Se desconoce la base de la seleccióny la expansión clonal de las células mutantes PIGA.
• La magnitud a la cual se expanden los clones mutantes varía entre pacientes; en algunos, un 
clon mutante puede contribuir para >90% de la hematopoyesis, mientras en otros, < 10% de 
las células sanguíneas derivan del clon mutante. En términos generales, la gravedad de la en­
fermedad se relaciona directamente con el tamaño del clon mutante.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS______________________________________________________
• La hemoglobinuria evidente se presenta de forma irregular en la mayoría de los pacientes, 
precipitada por diversos eventos que incluyen infección, cirugía, traumati smo y estrés.
• La hemoglobinuria nocturna es relativamente poco común como síntoma de presentación.
• Los pacientes presentan anemia hemolítica intravascular crónica, que puede ser grave, de­
pendiendo del tamaño del clon mutante.
• Se observa una modesta esplenomegalia en algunos pacientes.
• La deficiencia de hierro es consecuencia frecuente de la pérdida de hierro en la orina como 
resultado de la hemolisis intravascular.
• En todos los pacientes con PNH se presenta insuficiencia de la médula ósea de diversos grados.
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Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) CAPÍTULO 45 287
• La PNH se asocia estrechamente con anemia aplásica, pero puede ser menos frecuente en re­
lación con síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo.
• La hemorragia puede ser secundaria a la trombocitopenia.
• La trombofiliaes una característica prominente y es factor importante en la mortalidad.
• La trombosis venosa que afecta a sitios poco usuales (p. ej., venas dérmicas, vasos esplácni- 
cos, incluido el síndrome de Budd-Chiari, venas cerebrales) es característica de la trombofi- 
liade la PNH.
• También se puede presentar trombosis arterial.
• La hipertensión pulmonar suele ser secundaria a trombosis de la microvasculatura pulmonar.
• El embarazo en pacientes con PNH podría relacionarse con aborto y tromboembolia venosa.
• Las manifestaciones renales incluyen:
— Hipostenuria.
— Función tubular anormal.
— Insuficiencia renal aguda y crónica.
• Manifestaciones neurológicas:
— Cefaleas.
— Trombosis venosa cerebral poco frecuente.
RESULTADOS DE LABORATORIO_________________________________________________________
• La anemia puede ser grave, con niveles de hemoglobina por abajo de 5 g/dl.
• Posible macrocitosis debido a reticulocitosis de leve a moderada.
• La hemolisis de la PNH mediada por complementoes un proceso intravascular, de modo que 
la concentración de deshidrogenasa sérica del ácido láctico (LDH) se eleva notablemente en 
pacientes con hemólisisclínicamente significativa.
• La anemia puede ser hipocrómica y microcítica debido a la deficiencia de hierro.
• Son características las cifras bajas de leucocitos como consecuencia de la insuficiencia de la 
médula ósea.
• La disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina leucocitaria se debe a que esta enzima 
es una GPI-AP.
• Las cifras bajas de plaquetas por insuficiencia de la médula ósea son frecuentes; son norma­
les en cerca de 20% de los pacientes.
• En general, el examen de la médula ósea exhibe hiperplasia eritroide, pero su celularidad no 
aumenta exageradamente. En algunos casos es intensa la hipocelularidad, y simula una ane-
• Los resultados en orina incluyen:
— Hemoglobina ocasional.
— Hemosiderinuria como característica constante, de ahí que la tinción con azul de Prusia 
del sedimento urinario sea positiva. Para valorar la hemosiderina se recurre a la primera 
orina de la mañana.
• El diagnóstico se efectúa mediante análisis de citometría de flujo de la expresión de CD59 
unida a GPI en las células de sangre periférica. Se deben analizar tanto eritrocitos como neu­
trófilos. El análisis de los eritrocitos proporciona información acerca de los diferentes fenoti­
pos, mientras que el de los neutrófilos es la mejor manera de cuantificar el tamaño del clon 
PNH.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________
• Pensaren PNH en pacientes con pancitopenia, sobre todo cuando se relaciona con evidencias 
de hemolisis intravascular (reticulocitosis y elevada concentración sérica de LDH).
• La PNH se debe incluir en el diagnóstico diferencial de pacientes con trombosis en sitios in­
usuales (p. ej., venas intraabdominales), en especial si existen evidencias concurrentes de he­
molisis intravascular.
• Pruebas de laboratorio que, de ser anómalas en caso de anemia o multicitopenia, pueden su­
gerir un diagnóstico:
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288 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
— Concentración sérica de LDH, cifras de reticulocitos, análisis de reservas de hierro, tin­
ción con azul de Prusia del sedimento de orina para hemosiderinuria.
• Prueba definitiva:
— El análisis de citometría de flujo para deficiencia de CD55 y CD59 en los eritrocitos, y de 
CD55, CD59 y otras GPI-AP en los granulocitos es sensible y específico.
TRATAMIENTO_______________________________________________________________________
• TYansfusi ón para la ane mi a.
• Terapia de hierro oral para la deficiencia de hierro.
• El eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al comple­
mento C5, uno de los componentes del complejo de ataque citolítico a la membrana, e inhibe 
su funcionamiento. Al bloquear la formación del complejo de ataque a la membrana, el eculi­
zumab inhibe la hemolisis intravascular de la PNH mediada por complemento, pero no inhi­
be la activación de C3en los eritrocitos de PNH. En consecuencia, el sistema fagocito mono- 
nuclear destruye las células opsonizadas de forma extravascular.
• Hormonas esteroides:
— Algunos pacientes responden de forma impresionante al tratamiento con andrógenos. 
Los andrógenos sintéticos como el danazol suelen preferirse a los de síntesis biológicaporque su perfil de toxicidad es más favorable.
— La prednisona permite tratar las exacerbaciones de la enfermedad, pero no se recomienda 
su uso prolongado debido a los efectos adversos.
• Anticoagulantes:
— La anticoagulación profiláctica es controvertida, pero en algunos estudios se sugiere que 
el riesgo de trombosis se relaciona con el tamaño del clon PNH. Para los pacientes con 
di mensiones clónales £50% (con base en el análisis citométrico de expresión de GPI-AP 
en los neutrófilos de sangre periférica) se puede considerar la anticoagulación profilácti­
ca con warfarina.
— Util para el manejo de las complicaciones trombóticas. La terapia trombolítica o el pro­
cedimiento de cortocircuito portosistémico transyugular (TIPS) podría ser conveniente 
en casos de síndrome de Budd-Chiari.
• La esplenectomía no es lo indicado.
• El trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas es curativo. Los pronósticos para 
pacientes con PNH son similares a los de pacientes con otros síndromes de insuficiencia de 
médula ósea.
EVOLUCIÓN__________________________________________________________________________
• Variable, pero antes de la terapia con eculizumab, la mayoría de los pacientes cuyo trasplante 
de células madre hematopoyéticas fue infructuoso, sucumbieron a las complicaciones. El 
eculizumab, por lo tanto, puede cambiar la historia natural de la enfermedad.
• Se puede presentar leucemia aguda, anemia aplásica o síndrome mielodisplásico en algunos 
pacientes.
Para una descripción más detallada, ver Charles J. Parker: Paroxys­
mal Nocturnal Hemoglobinuria, cap. 40, p. 521, en Williams Hemato-
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